Нонсенс-мутації

Нонсенс-мутація — точкова мутація в послідовності ДНК, яка призводить до появи стоп-кодону (нонсенс-кодону) в транскрибованій мРНК. Результатом є неповний і зазвичай нефункціональний продукт цієї мРНК. Міссенс мутація — це точкова мутація, коли нуклеотидна заміна призводить до трансляції іншої амінокислоти з мРНК. Деякі генетичні хвороби, наприклад таласемія і словесна диспраксія, є результатом нонсенс мутацій.

Простий приклад

    ДНК: 5' - ATГ AЦT ЦAЦ ЦГА ГЦГ ЦГА AГЦ TГA - 3'
         3' - TAЦ TГA ГTГ ГЦT ЦГЦ ГЦT TЦГ AЦT - 5'
   мРНК: 5' - AУГ AЦУ ЦAЦ ЦГA ГЦГ ЦГA AГЦ УГA - 3'
Білок:        Met Thr His Arg Ala Arg Ser Стоп

Припустимо, ми маємо нонсенс-мутацію в четвертому триплеті в послідовності ДНК (ЦГА), яка полягає в заміні цитозину на тимін. Результатом є триплет ТГА в послідовності ДНК. Оскільки ТГА транскрибуєтсья як УГА, результуючим будуть наступний мРНК транскрипт і білок:

    ДНК: 5' - ATГ AЦT ЦAЦ ТГA ГЦГ ЦГА AГЦ TГA - 3'
         3' - TAЦ TГA ГTГ АЦT ЦГЦ ГЦT TЦГ AЦT - 5'
   мРНК: 5' - AУГ AЦУ ЦAЦ УГA ГЦГ ЦГA AГЦ УГA - 3'
Білок:        Met Thr His Стоп

Решта кодонів після стоп-кодону не транслюються. Результатом є скорочений білковий продукт, який часто не здатний виконувати притаманну йому функцію.

Нонсенс-зумовлений розклад мРНК

Не зважаючи на очікувану тенденцію ранніх кодонів термінації зумовлювати трансляцію укорочених білків, насправді це не часто відбується in vivo. Багато організмів, наприкдад людина та дріжджі, використовують механізм під назвою нонсенс-зумовлений розклад мРНК, який призводить до деградації мРНК, які містять нонсенс-мутації перед тим як вони будуть транслюватись в нефункціональні білки.

Патології, асоційовані з нонсенс-мутаціями

Нонсенс-мутації можуть призвести до генетичних хвороб, пошкоджуючи гени, які кодують специфічні протеїни. Приклади хвороб, причиною яких можуть бути нонсенс-мутації включають:

• Кістозний фіброз (спричинюється мутаціями в гені регуляторного трансмембранного білка)
• Міодистрофія Дюшена (мутація в гені, який кодує білок дистрофін)
• Бета таласемія (β-глобін)
• Синдром Хурлера

Експериментальні ліки під назвою PTC124 можуть бути корисними в лікуванні вищенаведених хвороб (у випадках, коли причиною є нонсенс-мутація). PTC124 за розкладом мав проходити фінальну стадію випробувань в 2007 році.

Посилання (англ. мовою)

• Мутації
• Нонсенс-мутації (Медичний словник)

Література (англ. мовою)

• Gatfield D, Unterholzner L, Ciccarelli FD, Bork P, Izaurralde E., «Nonsense-mediated mRNA decay in Drosophila: at the intersection of the yeast and mammalian pathways». EMBO J. 2003 Aug 1;22(15):3960-70. PMID 12881430
• Welch EM, et al., «PTC124 targets genetic disorders caused by nonsense mutations», Nature 447, 87-91 (3 May 2007) (DOI: 10.1038/nature05756 PMID 17450125)