Патогенез бічного аміотрофічного склерозу

Матеріал з Вікіпедії — вільної енциклопедії.
Перейти до навігації Перейти до пошуку
Докладніше: Бічний аміотрофічний склероз
Аміотрофічний бічний склероз
Класифікація та зовнішні ресурси
МКХ-10 G12.2
DiseasesDB 29148
MedlinePlus 000688
eMedicine neuro/14

Процеси та механізми розвитку бічного аміотрофічного склерозу залишаються не до кінця з'ясованими через відсутність знань про причину хвороби. З одного боку, не зважаючи на різні типи БАС, патогенез є подібним. З іншого боку не до кінця з'ясовані процеси, які переважають при тому чи іншому типі. Також не відомо, які процеси є первинними, а які вторинними (наприклад, надлишок глутамату може спричиняти збільшення кількості внутрішньоклітинного кальцію, а той в свой чергу сприятиме пероксидним реакціям, або навпаки, надлишок кальцію сприяє утворенню вільних радикалів, ті ушкоджують глію і це веде до надміру глутамату). Загалом до реакцій, які мають місце у патогенезі бічного аміотрофічного склерозу, відносять[1][2][3][4]:

Ексайтотоксичність[ред. | ред. код]

Ексайтотоксичність – це ушкодження нейронів, яке спричиняється надмірним впливом глутамату та інших збуджуючих амінокислот (аспартат, екзогенні ексайтотоксини).[3][5] У 40% хворих на спорадичний аміотрофічний склероз в спинномозковій рідині присутній підвищений рівень глутамату. При БАС наявне зменшення внутрішньоклітинного глутамату і зростання позаклітинного; найбільше зменшення внутрішньоклітинного глутамату наявне в моторній корі та нейронах переднього рогу спинного мозку.[3][6] Окрім глутамату, в клітинах наявне зменшення N-ацетиласпартатглутамату (NAAG), який може розщеплюватися до глутамату. Дослідження хворих на хворобу Гуам показало, що в саго наявні ексайтотоксини. Таким чином, ексайтотоксичність присутня у патогенезі бічного аміотрофічного склерозу.[5]

Надмір глутамату пов'язують з порушенням в системі утилізації цієї збуджуючої амінокислоти. Так, переоксидні реакції ведуть до ушкодження на посттрансляційній модифікації білка в астроцитах, які продукують EAAT2 (англ. exitatory amino acid transporter)[6][5]. EAAT2 — це білок, який покликаний швидко очиститипозаклітинну речовину від глутамату і, таким чином, зменшити патогенний вплив на нейрони. Оскільки цього не відбувається, то велика кількість глутамату взаємодіє з AMPA-рецепторами, NMDA-рецепторами та каїнатними рецепторами. Наявні дані про те, що мотонейрони гинуть, якщо в них відбувається мала експресія субодиниці Glu-R2 в AMPA-рецепторах, яка відповідає за вихід кальцію.[5][7] Надлишок кальцію входить через VGCC-канали та активує ензими, які в подальшому посилюють утворення вільних радикалів, ушкодження мітохондрій, порушення фосфорилювання білків, активацію апоптозу. Додатковий фактор, який підсилює ексайтотоксичність – це наявність антитіл до α-субодиниці VGCC-каналів.[3][8] Роль ексайтотоксичності неоднозначний, адже у 50-60% немає змін пов'язаних з метаболізмом збуджуючих амінокислот. Наприклад, у мишей з нокаутом гену GLT1, який кодує однойменний білок (та ж сама функція, що і у в EAAT2 в людей) гибелі мотонейронів не відбувається.[5] Також, в мотонейронах, які стійкі до ексайтотоксичного ушкодження відбувається підвищена експресія кальційзв'язуючих білків.[3][5] З іншого боку, ще неможливо сказати, що є первинним: ексайтотоксична дія чи пероксиді реакції і чи ексайтоксичність є наслідок чи передумовою смерті нейрона. Ще один цікавий факт — це дегенерація холінергічний нейронів(мотонейрони є такими), яка пов'язана з порушенням впливу кальцитонін-гензв'язаного білка (англ. calcitonin gene related peptide, CGRP); цей білок регулює синтез постсинаптичних ацетилхолінових рецепторів.[3]

Пероксидне окислення[ред. | ред. код]

Виникнення великої кількості вільних радикалів з одного боку пояснюється мутацією у ряду випадків сімейного бічного аміотрофічного склерозу SOD1, а з іншого боку ексайтотоксичністю, надміром кальцію, що веде до активації синтази оксиду азоту, синтази ксантину та фосфоліпази A2. Слід зазначити, що вільні радикали виникають і в нормі, однак знешкоджуються антиоксидантною системою, яка порушена при хворобі. Вільні радикали ушкоджують білки, ліпіди та нуклеїнові кислоти, що веде до агрегацій білків, мутацій в генах (особливо пошкоджується ДНК мітохондрій, які кодують деякі складові дихальному ланцюгу в мітохондріях), порушення цілісності мембран клітин та органел. Найлегше окисненню підлягають SH-групи цистеїну. Ці групи входять до складу великої кількості активних центрів ферментів, забезпечують третинну структуру білка.[9][10] Альдегідні сполуки (наприклад, малоновий диальдегід), які виникають при порушеній антиоксидантній системі, сприяють утворенню міжмолекулярних «зшивок». Радикали здатні проникати в міжклітинний простір, а звідти в астроглію, де вони пошкоджують і її; це може проявлятися зниженням кількості EEAT2 і розвитком ексайтотоксичності. OH•-радикал активно взаємодіє з ДНК та РНК, що призводить до мутацій, порушення синтезу ферментів.[10] Подібну до нього дію має пероксинітрит, але основна його точка прикладання — тирозинові залишки білків, що унеможливлює їхнє фосфорилювання. Він також взаємодіє з вуглекислим газом з утворенням нітрокарбонат-аніону, що має велику роль у хворих з дихальними проблемами. Ще одне важливе явище, пов'язане з пероксинітритом — це взаємодія з залізом в мітохондріях та порушення в дихальному ланцюзі. Пероксинітрит сприяє агрегації білків в мітохондріях з подальшою їх деструкцією та виходом факторів, що активують апоптоз. Ушкодження мітохондрій розглядають як ланку, що єднає пероксидні реакції та ексайтотоксичність.[11]

Мітохондріальна дисфункція[ред. | ред. код]

Активація апоптозу[ред. | ред. код]

Апоптоз – це генетично контрольована загибель клітини[12]. При бічному аміотрофічному склерозі апоптоз має одну особливість: перед апоптозом відбувається реактивація (за своєю суттю канцерогенез) клітинного циклу. Реактивація клітинного циклу відбувається в умовах ексайтотоксичності, пероксидному окисленні, браку нейротрофічних факторів. Саме з останнім фактором пов'язують і «дефект» клітинного циклу: він зупиняється у G1/S- або G2-фазі, а опісля запускається апоптоз. Явище співіснування апоптозу та неправильного поділу клітини при бічному аміотрофічному (та й при іншних нейродегенеративних хворобах) має назву «мітотичної катастрофи»[13]. Серед причин виникнення апоптозу називаються дефекти «захисних» білків, таких як BCL2, NIAP (neuronal inhibitor apoptosis protein), SMNP (survival motor neuron protein), які інгібують активацію та швидкість запрогромованої загибелі[14]. Активації апоптозу сприяють і ексайтотоксичність, яка, опосердковано через кальцій, активує ферменти, що пошкоджують органели та мембрани, особливо мітохондрії, та пероксидного окислення. При пошкодженні мітохондрій з них виділяється апоптоз-індукуючий фактор (AIF), який викликає фрагментацію ДНК. При бічному аміотрофічному склерозі підвищується експресія таких рецепторів, як p75NGFR, збільшується експресія генів c-jun та c-fos, активується каспазний шлях. Активація c-jun та c-fos, а також продуктом їх активації – AP-1 комплексом – полягає в утворенні патологічних білків[14]. Морфологічні прояви апоптозу – це зморщення нейрона, фрагментація хроматину, збереження органел та плазматичної мембрани, наявність апоптичних тілець[13].

Агрегація білків[ред. | ред. код]

Докладніше: Протеїнопатія

Через пошкодження (через лію вільних радикалів, наприклад) структури виникає агрегація білків, яка патоморфологічно проявляється різними внутрішньоклітинними включеннями.[15] Цю агрегацію намагаються пояснити полімерезаційно-конформаційною теорією. Вона зводиться до того, що спочатку відбуваються конформаційні зміни в будові білка, а потім відбувається агрегація.[16] В нормі надмірній агрегації протидіють протеолітичні системи та білки-шаперони; і перше, і друге при бічному аміотрофічному склерозі функціонує насправно. Так, дослідження на мишах показало, що мутантна СОД 1 здатна інгібувати убіквітин-протеасомний комплекс. Мутанта СОД 1 також утворює нерозчинні агрегати в аксонах. Активація мікроглії також негативно впливає на цей комплекс, наприклад через посередництво інтерферону відбувається заміщення β-субодиниці протеасоми на β1-субодиницю, що значно зменшує можливість протеасоми в розщеплюванні білків. Існують дані про генетичну природу цих процесів. Так мутації генів, які кодують шаперони веде до розвитку нейродегенеративних хвороб.[17] Явним доказом того, що при бічному аміотрофічному склерозі є порушення в убіквітин-протеасомному комплексі, є імунореактивність до убіквітину різних включень, які знаходять при хворобі.

Порушення аксонного транспорту[ред. | ред. код]

Аксонний транспорт забезпечує зв'язок нейрона з клітиною-мішенню. При бічному аміотрофічному склерозі він порушений. Порушення може локалізуватися в одному з складових, які забезпечуюють аксонний транспорт. Насамперед, для того, аби відбувався аксонний транспорт необхідний нормальний аксон. Цитоскелет аксону особливо залежить від нейрофіламентів, які забезпечують стабільність його структури та повільний аксонний транспорт.[17][18] Нейрофіламент є триплетним білком, який складається з легкої (NF-L), середньої (NF-M) та тяжкої (NF-H) субодиниць.[17][19] Ці білки дуже добре фосфорилюються; рівень їхнього фосфорилювання також впливає на потребу їх деградації. У випадку хвороби їх фософрилювання порушене, вони надміру фосфорильовані.[20][21] При цьому порушене і їх дефосфорилювання, що приводить до їх накопичення.[20] Так, при Західно-Тихоокеанській формі, надлишок алюмінію у воді спричиняє порушення фосфорилювання нейрофіламентів, що веде до утворення високофосфорильованої NF-H.[22][20] Особливо важливим є порушення фосфорилювання NF-H, яке вважають ключовим фактором агрегації нейрофіламентів. Є дані про генетичні точкові мутації, які випливають на структуру нейрофіламентів.[22][21] Досліди на мишах, які були генетично модифіковані і в них відбувалася надмірна експресія генів, що кодують нейрофіламенти, продемонстрували розвиток процесу подібного бічний аміотрофічний склероз.[17][18]

Окрім стабільного цитоскелету та повільного аксонного транспорту при бічному аміотрофічному склерозі уражається кінезин, який в основному забезпечує швидкий антеградний транспорт, та динеїн-динактиновий комплекс, який в основному забезпечує швидкий ретроградний транспорт. Мутація динактину веде до порушення ретроградного транспорту, який забезпечує надходження до тіла нейрона нейротрофінів. Відомо, що мутація кінезину наявна при таких хворобах, як хвороба Шарко-Марі-Тута. На дослідах з мишами доведено існування взаємодії (агрегації) кінезину та мутантної СОД 1 за участі гістонової деацитилази 6.[23]

Нейротрофіни[ред. | ред. код]

В 1981 році була запропонована спільна для всіх нейродегенеративних хвороб теорія про те, що вони виникають через порушення, які зв'язані з нейротрофічними факторами. Нейротрофіни (нейротрофічні фактори) – речовини, які необхідні для правильного дозрівання та росту нервової системи, а також підтримці «виживаності» нейронів. Вони продукуються астроглією (яка теж уражена при хворобі) та органами-мішенями, які нейрон іннервує.[24] Існує декілька теорії про те, як саме виникає порушення при бічному аміотрофічному склерозі: зменшення продукції м'язових нейротрофінів, порушення аксонного транспорту і, як наслідок, фактори не можуть дійти до нейрона, втрата нейроном можливості реагувати на дію нейротрофіну. В дослідах на мишах було показано, що мутація гена crb33, який кодує рецептор до гліального росткового фактору (один з класів нейротрофінів) веде до зменшення кількості нейронів на 79%.[25] Слід зазначити, що у випадку соматомотонейронів (і на відміну від чутливих та вегетативних) загибель виникає лише при порушеннях зв'язаних з декількома нейротрофічними факторами.[25] Так, при порушеннях генів, які кодують судинний ендотеліальний фактор росту у мишей виникає стан, який подібний до бічного аміотрофічного фактору.[26] Згідно з даними аутопсії у хворих на бічний аміотрофічний склероз в передніх рогах є зменшена кількість війкового нейротрофічного фактору.[27]

Патологія нейроглії[ред. | ред. код]

Виноски[ред. | ред. код]

  1. ↑ Jeffrey D. Rothstein, MD, PhD. Current hypotheses for the underlying biology of amyotrophic lateral sclerosis // Annals of Neurology. — . — Т. 65, вип. 1. — С. 3-9. — DOI:10.1002/ana.21543. — PMID 19191304 .(англ.)
  2. ↑ Завалишин, 2009, с. 70.
  3. ↑ а б в г д е Завалишин, Бойко, 2011, с. 473-474.
  4. ↑ Mattson, 2010, с. 149-163.
  5. ↑ а б в г д е Завалишин, 2009, с. 71-72.
  6. ↑ а б Mattson, 2010, с. 150.
  7. ↑ Mattson, 2010, с. 151.
  8. ↑ Завалишин, 2009, с. 73.
  9. ↑ Завалишин, 2009, с. 75-76.
  10. ↑ а б Завалишин, 2009, с. 77-78.
  11. ↑ Завалишин, 2009, с. 79-80.
  12. ↑ Завалишин, 2009, с. 100.
  13. ↑ а б Завалишин, 2009, с. 101.
  14. ↑ а б Завалишин, 2009, с. 104-105.
  15. ↑ Завалишин, 2009, с. 83.
  16. ↑ Завалишин, 2009, с. 84.
  17. ↑ а б в г Завалишин, 2009, с. 86-87.
  18. ↑ а б Mitsumoto, Chad, 1998, с. 278.
  19. ↑ Mitsumoto, Chad, 1998, с. 276.
  20. ↑ а б в Eisen, 2006, с. 78.
  21. ↑ а б Mitsumoto, Chad, 1998, с. 277.
  22. ↑ а б Завалишин, 2009, с. 88.
  23. ↑ Завалишин, 2009, с. 91.
  24. ↑ Завалишин, 2009, с. 92.
  25. ↑ а б Завалишин, 2009, с. 93.
  26. ↑ Завалишин, 2009, с. 98.
  27. ↑ Завалишин, 2009, с. 97.

Джерела[ред. | ред. код]

Книги[ред. | ред. код]

  • И. А. Завалишин. Боковой амиотрофический склероз. — Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 272 с. — ISBN 978-5970412572. (рос.)
  • И. А. Завалишин, Н. Н. Спирина, А. Н. Бойко, С. С. Никитина. Хронические нейроинфекции. — Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 553 с. — ISBN 978-5-9704-1898-7. (рос.)
  • Andrew Eisen, Charles Krieger. Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Synthesis of Research and Clinical Practice. — New York : Cambridge University Press, 2006. — 324 с. — ISBN 978-0521034265. (англ.)
  • Mark P. Mattson. Pathogenesis of Neurodegenerative Disorders. — New Jersey : Humana Press, 2010. — 294 с. — ISBN 978-1617372155. (англ.)

 Журнали[ред. | ред. код]

  • Al-Chalabi, A.; Robertson, J. (November-December 2006). Molecular Basis of Amyotrophic Lateral Sclerosis. Biochimica et Biophysica Acta (BBA). 1726: 955—1164. (англ.)
Отримано з https://uk.wikipedia.org/w/index.php?title=Патогенез_бічного_аміотрофічного_склерозу&oldid=39737351