Ґрелін

Матеріал з Вікіпедії — вільної енциклопедії.
Перейти до: навігація, пошук

Ґрелі́н (англ. ghrelin) — пептид, що складається з 28 амінокислот, гормон, що стимулює відчуття голоду, виробляється головним чином клітинами Р/D1 слизової оболонки фундальної частини шлунку і епсилон-клітинами підшлункової залози [1]. Рецептори ґреліна знаходяться у багатьох тканинах, включаючи гіпофіз, шлунок, кишечник, підшлункову залозу, вилочкову залозу, статеві залози, щитоподібну залозу, серце (Говард, 1996). Наявність рецепторів у настільки різноманітних тканинах і органах говорить про те, що ґрелін виконує цілий ряд біологічних функцій.

Рівень ґреліну в крові зростає перед прийомами їжі і знижується після них. Він вважається доповнюючим для гормону лептину, що виробляється жировою тканиною. При деяких процедурах з лікування ожиріння рівень ґреліну у пацієнтів знижують, при цьому відчуття ситості настає раніше, ніж за звичайних умов.[2]

Ґрелін — потенційний стимулятор секреції гормонів передньої долі гіпофізу [3].

Ґрелін впливає на гіпокамп і є важливим для когнітивної адаптації до змін навколишнього середовища і для процесу навчання.[4]

Історія і назва[ред.ред. код]

Відкриття ґреліну було зроблено в 1996 [5], воно належить Масаясу Коджима та його колегам, які доповіли про це у 1999. Назва походить від його ролі як пептиду, що впливає на вивільнення гормону росту, з посиланням на прото-індо-європейський корінь “гре”, що означає “рости” [6]. (Growth Hormone Release Inducing = GHRelIn, той що посилює виділення гормону росту). Як каже один з авторів дослідження, Елісон Рен, він став першим виявленим гормоном цієї групи.

Вченим було відомо, що ця речовина може стимулювати голод у щурів. А під час дослідження, результати якого опубліковано у Журналі клінічної ендокринології та метаболізму, вдалося довести, що такі процеси можуть відбуватися і з людьми. Добровольці, які отримували ін'єкції ґреліну, з'їдали майже на третину більше, ніж ті, хто їх не отримував.

Синтез[ред.ред. код]

Матрична РНК з гену GHRL кодує пептид з 117 амінокислот, що називається препроґрелін, який містить 4 екзони. Сигнальна пептидна молекула цього великого попередника розщеплюється, внаслідок чого отримується проґрелін. Проґрелін, в свою чергу, розщеплюється на дві частини, одна з яких — 28-амінокислотний пептид ґрелін, а друга — С-ґрелін (з якого, за припущенням, утворюється обестатин)[7].

Механізм дії[ред.ред. код]

Схема впливу ґреліну та інших гормонів на відчуття голоду

Ґрелін — перший з визначених гормонів, що впливають на відчуття голоду. Ґрелін також — єдиний відомий орексиген, чи гормон, що підвищує апетит. Він виробляється гловним чином у тонкому та товстому кишківнику, але також може виділятися легенями, панкреатичними острівцями, статетвими залозами, корою наднирників, плацентою, нирками і мозком (Ariyu, 2001). Велика кількість локацій, де може вироблятися ґрелін, вказує на те, що цей гормон поширений і має багато біологічних функцій. Ґрелін збільшує споживання їжі і збільшує жирову масу [8][9], діючи на рівні гіпоталамусу. Він активує клітини в дугоподібному ядрі [10][11], що містить орексигенний нейропептид Y у нейронах. Ці нейрони також чутливі до лептину та інсуліну.[12] Ґрелін також активує мезолімбічне холінергічно-дофамінергічне кільце, яке пов'язує гедонічні та підсилюючі аспекти природніх задоволень, таких як їжа, а також таких наркотичних речовин, що призводять до звикання, наприклад етанолу. [12][13][14] Існують також докази того, що ґрелін має периферичний ефект на зміну апетиту і відчуття ситості, впливаючи на механічну чутливість шлункових гілок блукаючого нерву, роблячи їх менш чутливими до розтягнення шлунку, що призводить до переїдання.

Відношення до обестатину[ред.ред. код]

Обестатин — гіпотетичний гормон, який, як було показано наприкінці 2005 року, знижує апетит. Обидва пептиди — ґрелін і обестатин — кодуються одним і тим самим геном, продукт синтезований на цій ділянці ДНК розпадається таким чином, що в результаті утворюються два пептидних гормони. [15]. Фізіологічне значення цього механізму невідоме, і, слід зазначити, що жодна конвертаза не має можливості розщепити рекомбінантний прекурсор, таким чином фізіологія утворення цього пептиду досі під питанням.[16]

Функції[ред.ред. код]

У травній системі[ред.ред. код]

Вважається, що ґрелін є гормоном, який стимулює поділ клітин кишечника і пригнічує їх апоптоз під час запалень та окисного стресу. [17][18] Він також пригнічує передзапальні механізми та запускає протизапальні механізми, таким чином створюючи можливість терапевтичного використання при різних запальних захворюваннях травної системи, включаючи коліти, ішемічні реперфузії і сепсис. [19][20] Також доведене підвищення здатності до регенраціії, що є важливим у випадку пошкоджень слизової оболонки шлунку. [21] Ґрелін також посилює рухливість травного тракту, аналогічно до мотиліну. Грелін також ймовірно спричинює появу злоякісних новоутворень у травному тракті та підшлунковій залозі. [22][23][24]

У розвитку легенів[ред.ред. код]

У зародків ґрелін виробляється на ранніх стадіях легенями і сприяє росту. [25]

У навчанні і пам'яті[ред.ред. код]

На моделях тварин видно, що ґрелін може надходити в гіпокамп з кровотоку, змінюючи з'єднання нейронів, і, таким чином, посилюючи сприйняття інформації і пам'ять. Передбачається, що навчання найкраще відбувається протягом дня, коли шлунок порожній, оскільки в цей час рівень ґреліну найбільш високий. Команда дослідників Йєльської Школи Медицини відмітила, що подібний ефект для людської нейрофізіології цілком ймовірний [26]. У гризунів, клітини Х/А також виробляють ґрелін. [27]

Пригнічення викликане стресом[ред.ред. код]

Гормон бере участь у захисті від симптомів депресії, викликаної стресом та тривогою. [28] Щоб перевірити, чи може ґрелін регулювати симптоми депресії викликаної хронічним стресом, дослідники піддавали мишей щоденним соціальним стресам, використовуючи стандартну лабораторну техніку, яка змушує звичайних мишей протистояти агресивним мишам-”забіякам”. Було вияснено, що після перенесеного стресу рівень ґреліну був суттєво підвищений, що тривало щонайменше чотири тижні після останньої поразки у подібній сутичці.[29]

Тривалість сну[ред.ред. код]

Коротка тривалість сну пов'язана з високими рівнями ґреліну і надлишковою вагою. Існує обернена залежність між кількістю годин сну і концентрацією ґреліну в плазмі крові; зі збільшенням годин сну, концентрація ґреліну падає, таким чином знижуючи апетит та допомагаючи уникнути можливої надлишкової ваги. [30]

Стимулювання апетиту[ред.ред. код]

Ґрелін пов'язаний з підвищенням апетиту і зі зміною харчової поведінки. Рівень циркулюючого ґреліну найвищий перед прийомом їжі (Cummings, 2004). Ін'єкції ґреліну і для людей, і для пацюків, збільшують обсяг прийнятої їжі пропорційно до дози. (Wren, 2000). Тому, чим більше ґреліну введено, тим більше їжі споживається. Щоправда, ґрелін не збільшує кількість їжі, спожитої за раз, а кількість прийомів їжі. (Faulconbridge, 2003). Ін'єкції ґреліну також збільшують мотивацію тварин до пошуку їжі, сприяють таким поведінковим реакціям як винюхування, пошук їжі та її накопичення. Ґрелін також готує тіло до споживання поживних речовин, стимулюючи шлунково-кишкову моторику та виділення кислоти у шлунку (Schwartz, 2000)

Регулювання маси тіла[ред.ред. код]

Регулювання маси тіла здійснюється через баланс енергії - відношення кількості отриманої з їжею енергії до кількості витраченої енергії протягом тривалого періоду часу. Дослідження показали, що рівень ґреліну має обернене співвідношення з масою тіла. Ці дані передбачають, що ґрелін функціонує як сигнал ожиріння, здійснюючи зв'язок між енергетичними запасами тіла і мозком (Schwartz, 2000). Коли особа втрачає вагу, рівень ґреліну в її організмі зростає, що призводить до збільшеного споживання їжі і набору ваги. І, навпаки, коли людина набирає вагу, рівень ґреліну у її крові падає, призводячи до зменшення споживання їжі і втрати ваги (Tung, 2005). З цього випливає, що ґрелін діє як регулятор ваги тіла, що постійно підтримує масу тіла і запаси енергії у рівновазі.

Клінічна важливість[ред.ред. код]

Рівень ґреліну у плазмі крові осіб з надмірною вагою тіла нижчий, ніж у худіших індивідів [2], що передбачає, що ґрелін не робить вкладу в здобування надлишкової ваги, крім випадків ожиріння, викликаного синдромом Прейдер-Віллі, за якого високі рівні ґреліну корелюють з підвищеним споживанням їжі.[31][32] Ті, хто страждає від такого порушення харчової поведінки як анорексія, мають високі рівні ґреліну в плазмі крові, в порівнянні з особами, що мають струнку конституцію чи нормальну масу тіла.[33] Дослідження показали, що внутрішньовенні ін'єкції ґреліну пацієнтам з анорексією збільшили їх рівень споживання їжі на 12-36% протягом періоду дослідження. [34]

Рівень ґреліну збільшується протягом доби від півночі до світанку у стрункіших людей, що дозволяє припускати, що існує певний збій у добових ритмах індивідів з підвищеною масою тіла.[35] Коротка тривалість сну може також призводити до надлишкової маси тіла, шляхом збільшення апетиту через гормональні зміни. [36] Недостатній час сну призводить до виділення ґреліну, що стимулює апетит і призводить до виділення меншої кількості лептину, який, поміж багатьох інших ефектів, пригнічує апетит.

Рівні ґреліну також вищі у пацієнтів, які мають викликану раком кахексію. [37]

Впливаючи на свій рецептор ґрелін збільшує концентрацію дофаміну в чорній субстанції - в ділянці мозку, де дофамінова дегенерація клітин призводить до хвороби Паркінсона. Тому ґрелін, ймовірно, можна використувати для сповільнення розвитку хвороби Паркінсона. [38]

Вакцина від ожиріння[ред.ред. код]

Вакцина проти ожиріння була розроблена для протидії гормону ґреліну. Вакцина використвує імунні антитіла, які розщеплюють ґрелін, направляючи власну імунну відповідь проти них. Це запобігає тому, щоб ґрелін досяг центральної нервової системи, таким чином призводячи до бажаного зниження маси тіла. Дослідження проводилися на пацюках [39] та свинях [40].

Посилання[ред.ред. код]

  1. Inui A, Asakawa A, Bowers CY, et al.' Ghrelin, appetite, and gastric motility: the emerging role of the stomach as an endocrine organ // FASEB J., 18 (2004) (3) С. 439–56. — DOI:10.1096/fj.03-0641rev. — PMID:15003990.
  2. а б Cummings DE, Weigle DS, Frayo RS, Breen PA, Ma MK, Dellinger EP, Purnell JQ Plasma ghrelin levels after diet-induced weight loss or gastric bypass surgery // N. Engl. J. Med., 346 (May 2002) (21) С. 1623–30. — DOI:10.1056/NEJMoa012908. — PMID:12023994.
  3. Kojima M, Hosoda H, Date Y, Nakazato M, Matsuo H, Kangawa K Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach // Nature, 402 (1999) (6762) С. 656–60. — DOI:10.1038/45230. — PMID:10604470.
  4. Atcha Z, Chen WS, Ong AB, Wong FK, Neo A, Browne ER, Witherington J, Pemberton DJ Cognitive enhancing effects of ghrelin receptor agonists // Psychopharmacology (Berl)., 206 (2009) (3) С. 415–27. — DOI:10.1007/s00213-009-1620-6. — PMID:19652956.
  5. Howard AD, Feighner SD, Cully DF, Arena JP, Liberator PA, Rosenblum CI, Hamelin M, et al.' A receptor in pituitary and hypothalamus that functions in growth hormone release // Science, 273 (1996) (5277) С. 974–7. — DOI:10.1126/science.273.5277.974. — PMID:8688086.
  6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15003990
  7. Seim I, Amorim L, Walpole C, Carter S, Chopin LK, Herington AC Ghrelin gene-related peptides: multifunctional endocrine / autocrine modulators in health and disease // Clin Exp Pharmacol Physiol., 37 (2010) (1) С. 125–31. — DOI:10.1111/j.1440-1681.2009.05241.x. — PMID:19566830.
  8. Lall S, Tung LY, Ohlsson C, Jansson JO, Dickson SL Growth hormone (GH)-independent stimulation of adiposity by GH secretagogues // Biochem Biophys Res Commun, 280 (2001) (1) С. 132–138. — DOI:10.1006/bbrc.2000.4065. — PMID:11162489.
  9. Tschöp M, Smiley DL, Heiman ML Ghrelin induces adiposity in rodents // Nature, 407 (2000) (6806) С. 908–913. — DOI:10.1038/35038090. — PMID:11057670.
  10. Hewson AK, Dickson SL Systemic administration of ghrelin induces Fos and Egr-1 proteins in the hypothalamic arcuate nucleus of fasted and fed rats // J Neuroendocrinol., 12 (2000) (11) С. 1047–1049. — DOI:10.1046/j.1365-2826.2000.00584.x. — PMID:11069119.
  11. Dickson SL, Leng G, Robinson ICAF Systemic administration of growth hormone-releasing peptide activates hypothalamic arcuate neurons // Neuroscience, 54 (1993) (2) С. 303–306. — DOI:10.1016/0306-4522(93)90197-N. — PMID:8492908.
  12. а б Hewson AK, Tung LY, Connell DW, Tookman L, Dickson SL The rat arcuate nucleus integrates peripheral signals provided by leptin, insulin, and a ghrelin mimetic // Diabetes., 51 (2002) (12) С. 3412–3419. — DOI:10.2337/diabetes.51.12.3412. — PMID:12453894.
  13. Jerlhag E, Egecioglu, E, Dickson SL, Andersson M, Svensson L, Engel JA Ghrelin Stimulates Locomotor Activity and Accumbal Dopamine-Overflow via Central Cholinergic Systems in Mice: Implications for its Involvement in Brain Reward // Addiction Biology, 11 (2004) (1) С. 45–54. — DOI:10.1111/j.1369-1600.2006.00002.x. — PMID:16759336.
  14. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Douhan A, Svensson L, Engel JA Ghrelin administration into tegmental areas stimulates locomotor activity and increases extracellular concentration of dopamine in the nucleus accumbens // Addiction Biology, 12 (2007) (1) С. 6–16. — DOI:10.1111/j.1369-1600.2006.00041.x. — PMID:17407492.
  15. Zhang JV, Ren PG, Avsian-Kretchmer O, Luo CW, Rauch R, Klein C, Hsueh AJ Obestatin, a peptide encoded by the ghrelin gene, opposes ghrelin's effects on food intake // Science, 310 (November 2005) (5750) С. 996–9. — DOI:10.1126/science.1117255. — PMID:16284174.
  16. Ozawa A, Cai Y, Lindberg I Production of Bioactive Peptides in an In Vitro System // Anal Biochem, 366 (April 2007) (2) С. 182–9. — DOI:10.1016/j.ab.2007.04.020. — PMID:17540328.
  17. Waseem T, Duxbury M, Ito H, Rocha F, Lautz D, Whang E, Ashley SW, Robinson MK Ghrelin ameliorates TNF-a induced anti-proliferative and pro-apoptotic effects and promotes intestinal epithelial restitution // Journal of the American College of Surgeons, 199 (September 2004) (3 Supplement) С. 16. — DOI:10.1016/j.jamcollsurg.2004.05.018.
  18. Waseem T, Duxbury M, Ito H, Ashley SW, Robinson MK Exogenous ghrelin modulates release of pro- and anti-inflammatory cytokines in LPS-stimulated macrophages through distinct signaling pathways // Surgery, 143 (March 2008) (3) С. 334–42. — DOI:10.1016/j.surg.2007.09.039. — PMID:18291254.
  19. Gonzalez-Rey E, Chorny A, Delgado M Therapeutic action of ghrelin in a mouse model of colitis // Gastroenterology, 130 (May 2006) (6) С. 1707–20. — DOI:10.1053/j.gastro.2006.01.041. — PMID:16697735.
  20. Wu R, Dong W, Ji Y, Zhou M, Marini CP, Ravikumar TS, Wang P Orexigenic Hormone Ghrelin Attenuates Local and Remote Organ Injury after Intestinal Ischemia-Reperfusion // PLoS ONE, 3 (2008) (4) С. e2026. — DOI:10.1371/journal.pone.0002026. — PMID:18431503.
  21. Işeri SO, Sener G, Yüksel M, Contuk G, Cetinel S, Gedik N, Yegen BC Ghrelin against alendronate-induced gastric damage in rats // J. Endocrinol., 187 (December 2005) (3) С. 399–406. — DOI:10.1677/joe.1.06432. — PMID:16423819.
  22. Waseem T Commentary: Ghrelin's role in gastrointestinal tract cancer // Surg Oncol, 19 (March 2009) (1) С. e1. — DOI:10.1016/j.suronc.2009.02.014. — PMID:19324542.
  23. Waseem T, Javaid-Ur-Rehman, Ahmad F, Azam M, Qureshi MA Role of ghrelin axis in colorectal cancer: a novel association // Peptides, 29 (August 2008) (8) С. 1369–76. — DOI:10.1016/j.peptides.2008.03.020. — PMID:18471933.
  24. Duxbury MS, Waseem T, Ito H, Robinson MK, Zinner MJ, Ashley SW, Whang EE Ghrelin promotes pancreatic adenocarcinoma cellular proliferation and invasiveness // Biochem. Biophys. Res. Commun., 309 (September 2003) (2) С. 464–8. — DOI:10.1016/j.bbrc.2003.08.024. — PMID:12951072.
  25. Santos M, Bastos P, Gonzaga S, Roriz JM, Baptista MJ, Nogueira-Silva C, Melo-Rocha G, Henriques-Coelho T, Roncon-Albuquerque R Jr, Leite-Moreira AF, De Krijger RR, Tibboel D, Rottier R, Correia-Pinto J Ghrelin expression in human and rat fetal lungs and the effect of ghrelin administration in nitrofen-induced congenital diaphragmatic hernia // Pediatr Res, 59 (2006) (4 Pt 1) С. 531–7. — DOI:10.1203/01.pdr.0000202748.66359.a9. — PMID:16549524.
  26. Diano S, Farr SA, Benoit SC, McNay EC, da Silva I, Horvath B, Gaskin FS, Nonaka N, Jaeger LB, Banks WA, Morley JE, Pinto S, Sherwin RS, Xu L, Yamada KA, Sleeman MW, Tschöp MH, Horvath TL Ghrelin controls hippocampal spine synapse density and memory performance // Nat. Neurosci., 9 (March 2006) (3) С. 381–8. — DOI:10.1038/nn1656. — PMID:16491079.
  27. Stengel A, Taché Y Ghrelin – a pleiotropic hormone secreted from endocrine x/a-like cells of the stomach // Front Neurosci, 6 (2012) С. 24. — DOI:10.3389/fnins.2012.00024. — PMID:22355282.
  28. Lutter M, Sakata I, Osborne-Lawrence S, et al.' The orexigenic hormone ghrelin defends against depressive symptoms of chronic stress // Nat. Neurosci., 11 (June 2008) (7) С. 752–3. — DOI:10.1038/nn.2139. — PMID:18552842.
  29. Lutter M, Sakata I, Osborne-Lawrence S, Rovinsky SA, Anderson JG, Jung S, Birnbaum S, Yanagisawa M, Elmquist JK, Nestler EJ, Zigman JM The orexigenic hormone ghrelin defends against depressive symptoms of chronic stress // Nat. Neurosci., 11 (July 2008) (7) С. 752–3. — DOI:10.1038/nn.2139. — PMID:18552842.
  30. Taheri S, Lin L, Austin D, Young T, Mignot E Short Sleep Duration Is Associated with Reduced Leptin, Elevated Ghrelin, and Increased Body Mass Index // PLoS Med., 1 (December 2004) (3) С. e62. — DOI:10.1371/journal.pmed.0010062. — PMID:15602591.
  31. Goldstone AP, Thomas EL, Brynes AE, Castroman G, Edwards R, Ghatei MA, Frost G, Holland AJ, Grossman AB, Korbonits M, Bloom SR, Bell JD Elevated fasting plasma ghrelin in prader-willi syndrome adults is not solely explained by their reduced visceral adiposity and insulin resistance // J. Clin. Endocrinol. Metab., 89 (April 2004) (4) С. 1718–26. — DOI:10.1210/jc.2003-031118. — PMID:15070936.
  32. DelParigi A, Tschöp M, Heiman ML, Salbe AD, Vozarova B, Sell SM, Bunt JC, Tataranni PA High circulating ghrelin: a potential cause for hyperphagia and obesity in prader-willi syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab., 87 (December 2002) (12) С. 5461–4. — DOI:10.1210/jc.2002-020871. — PMID:12466337.
  33. Germain N, Galusca B, Le Roux CW, Bossu C, Ghatei MA, Lang F, Bloom SR, Estour B Constitutional thinness and lean anorexia nervosa display opposite concentrations of peptide YY, glucagon-like peptide 1, ghrelin, and leptin // Am. J. Clin. Nutr., 85 (April 2007) (4) С. 967–71. — PMID:17413094.
  34. Hotta M, Ohwada R, Akamizu T, Shibasaki T, Takano K, Kangawa K Ghrelin increases hunger and food intake in patients with restricting-type anorexia nervosa: a pilot study // Endocr. J., 56 (2009) (9) С. 1119–28. — DOI:10.1507/endocrj.K09E-168. — PMID:19755753.
  35. Yildiz BO, Suchard MA, Wong ML, McCann SM, Licinio J Alterations in the dynamics of circulating ghrelin, adiponectin, and leptin in human obesity // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 101 (July 2004) (28) С. 10434–9. — DOI:10.1073/pnas.0403465101. — PMID:15231997.
  36. Cappuccio FP, Taggart FM, Kandala NB, Currie A, Peile E, Stranges S, Miller MA Meta-analysis of short sleep duration and obesity in children and adults // Sleep, 31 (May 2008) (5) С. 619–26. — PMID:18517032.
  37. Garcia JM, Garcia-Touza M, Hijazi RA, Taffet G, Epner D, Mann D, Smith RG, Cunningham GR, Marcelli M Active ghrelin levels and active to total ghrelin ratio in cancer-induced cachexia // J. Clin. Endocrinol. Metab., 90 (May 2005) (5) С. 2920–6. — DOI:10.1210/jc.2004-1788. — PMID:15713718.
  38. Andrews ZB, Erion D, Beiler R, Liu ZW, Abizaid A, Zigman J, Elsworth JD, Savitt JM, DiMarchi R, Tschoep M, Roth RH, Gao XB, Horvath TL Ghrelin promotes and protects nigrostriatal dopamine function via an UCP2-dependent mitochondrial mechanism // J. Neurosci., 29 (November 2009) (45) С. 14057–65. — DOI:10.1523/JNEUROSCI.3890-09.2009. — PMID:19906954.
  39. Zorrilla EP, Iwasaki S, Moss JA, Chang J, Otsuji J, Inoue K, Meijler MM, Janda KD Vaccination against weight gain // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 103 (August 2006) (35) С. 13226–31. — DOI:10.1073/pnas.0605376103. — PMID:16891413.
  40. Vizcarra JA, Kirby JD, Kim SK, Galyean ML Active immunization against ghrelin decreases weight gain and alters plasma concentrations of growth hormone in growing pigs // Domest Anim Endocrinol., 33 (August 2007) (2) С. 176–89. — DOI:10.1016/j.domaniend.2006.05.005. — PMID:16793235.