RB (білок)

Білок RB

RB, білок ретинобластоми (pRb, RB1) — білок, продукт гена супресора пухлин Rb. Вперше виявлений під час вивчення спадкової форми раку сітківки у дітей — ретинобластоми, через що і отримав свою назву. Його функцією є стримання клітинного циклу, зокрема проходження через точку контролю G₁/S. Проте втрата обидвох робочих копій гена Rb не одразу призводить до надмірної проліферації і виникнення пухлин сітківки та інших тканин, оскільки існують допоміжні механізми зупинки клітинного циклу в тій же фазі.

Механізм дії Rb

Білок Rb виконує свою функцію шляхом зв'язування та інактивації групи транскрипційних факторів E2F. Ці білки в активному стані приєднуються до специфічних послідовностей у промоторних ділянках широкого спектру генів, продукти яких необхідні для проходження S-фази клітинного циклу, зокрема такі як G₁/S-цикліни, S-цикліни, ферменти та інші білки необхідні для реплікації ДНК і подвоєння хромосом. За браку мітогенних стимулів Rb пригнічує активність білків E2F і не пропускає клітину в S-фазу.

Коли клітина отримує сигнал, що спонукає її до поділу, в ній накопичуються G₁-циклін залежні кінази, які фосфорилюють Rb і переводять його в неактивну форму. В такому разі інгібування знімається із факторів транскрипції E2F, і вони можуть запускати S-фазу.

Rb у ракових клітинах

Ген Rb був виявлений під час вивчення рідкісного спадкового захворювання — ретинобластоми. Для деяких особин, що страждають цією хворобою, характерний візуально аномальний каріотип: у них бракує однієї специфічної смуги на 13-ій хромосомі. Делеція тієї ж ділянки спостерігається у деяких пацієнтів із неспадковою формою захворювання. Ці дані дозволили клонувати ген Rb. Було з'ясовано, що в людей уражених спадковою формою ретинобластоми цей ген делетований або в ньому відбулась мутація, що призвела до втрати функції, в одній із двох копій 13-ої хромосоми в кожній соматичній клітині. Такі клітини є більш схильними до злоякісного переродження, проте воно відбувається тільки в разі інактивації нормальної копії гена Rb. Це може статись шляхом втрати однієї хромосоми із подальшою дуплікацією хромосоми із мутантним або делетованим геном, мітотичної рекомбінації, конверсії генів, делеції або точкової мутації. Такі події трапляються із частотою, що дозволяє незалежне виникнення великої кількості пухлин в обидвох очах.

Неспадкова форма ретинобластоми трапляється дуже рідко, оскільки для її виникнення необхідна інактивація обидвох нормальних копій гена Rb. При цьому виникає тільки одна пухлина в одному оці. Функціонального Rb також бракує у кількох інших типах ракових захворювань, зокрема карциномах легень, молочної залози, сечового міхура. Ці злоякісні пухлини виникають внаслідок складнішої серії генетичних змін ніж ретинобластома і з'являються пізніше у житті людини. У багатьох інших типах злоякісних новоутворень сигнальний шлях Rb інактивується через зміни в роботі інших його компонентів.

Джерела

• Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P (2007). Molecular Biology of the Cell (вид. 5th). Garland Science. ISBN 978-0-8153-4105-5.