Toll-подібний рецептор

Матеріал з Вікіпедії — вільної енциклопедії.
Перейти до: навігація, пошук

Toll-подібні рецептори (англ. Toll-liked receptors рецепторів, TLR, від нім. Toll — чудовий) — клас клітинних рецепторів з одним трансмембраним доменом, які відіграють одну із ключових ролей у природженому імунітеті: вони розпізнають консервативні структури мікроорганізмів і активують проти них клітинну гілку імунітету.

Відомо 13 Toll-подібних рецепторів ссавців, що позначаються абревіатурами від TLR1 до TLR13. Вони зв'язують різні ліганди і представлені в організмі на різних типах клітин. У людини існує 10 Toll-подібних рецепторів (від TLR1 до TLR10), у миші — 12 (від TLR1 до TLR9, а також TLR11-13). Ген TLR11 у людини містить кілька зайвих стоп-кодонів, тому білок не синтезується. Передбачається, що цей ген у людини репресований для уникнення потенційної аутоімунної реакції на людський білок профілін, який має високий ступінь гомології з бактеріальним профіліном.

Вигнута лейцин-багата ділянка Toll-подібного рецептору, на прикладі рецептору TLR3.

Історія відкриття[ред.ред. код]

Усвідомлення важливої ролі природженого імунітету прийшло разом з ідентифікацією патерн-розпізнавальних рецепторів (ПРР, PRR, pattern recognition receptors), відомих у сучасній науковій літературі як Toll-подібні рецептори (TLR). Вони належать до групи сигнальних патерн-розпізнавальних рецепторів і розглядаються дослідниками як ключові рецептори природженого імунітету. TLRs забезпечують молекулярну ідентифікацію патогену із подальшим включенням важливих компонентів спадкового імунітету та відіграють вирішальну роль у ранньому захисті організму від чужорідних структур. Функціонуючи на зовнішній мембрані моноцитів, макрофагів, нейтрофілів, еозинофілів та тучних клітин, TLRs мають характерну властивість розпізнавати молекулярні структури мікроорганізмів, які отримали назву PAMP (pathogen-associated molecular patterns, патерни асоційовані з патогеном). В 1989 році Карл Дженвей сформулював «гіпотезу розпізнавання образів». Згідно теорії всі патогенні мікроорганізми, незважаючи на особливості будови, мають еволюційно консервативні молекулярні структури, асоційовані з патогеном і відсутні у багатоклітинних організмів. Ця гіпотеза підтвердилась після відкриття Toll-рецептора у плодової мухи дрозофіли (Drosofila melanogaster). У 1985 році досліджуючи різні мутації у плодової мушки знаменитий німецький біолог Крістіана Нюсляйн-Фольхард виявила личинок-мутантів з недорозвиненою вентральної частиною тіла. Її негайна репліка була «Das war ja toll!!» ("Ось це клас!). Цей викрик «тол» якраз і послужив назвою рецептору. Після детального вивчення цього рецептора було виявлено, що у мух мутації білка Toll призводили до зниження продукції протигрибкового фактору дорзоміцину і, як наслідок, підвищення схильності до грибкової інфекції. Це підтвердило важливість ПРР у функціонуванні природженого імунітету. В 1997 році в лабораторії К. Дженвея на моноцитах людини вперше виявили рецептор, гомологічний Toll-рецептору дрозофіли, тому він і отримав назву Toll-подібний рецептор. Методом позиційного клонування гену, відповідального за розпізнавання ліпополісахариду, була підтверджена роль TLR в імунному захисті організму. Надалі йому був присвоєний номер 4 (TLR4). Фактично до початку ХХІ ст. зібрана величезна база даних, яка підтверджує: реакція природженого імунітету на вплив патогенних мікроорганізмів — це специфічна реакція, що здійснюється через патерн-розпізнавальні рецептори в клітинах організму[1].

Функціонування[ред.ред. код]

В неактивному стані Toll-подібні рецептори представлені в мембрані мономерами. При активації вони димеризуються, що призводить до подальшої передачі сигналу в середину клітини. Більшість рецепторів утворюють гомодимери, в той час як, TLR2, залежно від ліганду, формує гетеродимер з TLR1 або TLR6. Активація Toll-подібних рецепторів відбувається при зв'язуванні з лігандом, яким можуть бути певні бактеріальні, вірусні чи грибкові структури. Функціонування деяких Toll-подібних рецепторів може залежати також від ко-рецепторів. Наприклад, для розпізнаваня бактеріального ліпополісахариди TLR4 рецептор потребує наявності MD-2, CD14 і ліпополісахарид-зв'язуючого білка.

Активований рецептор здатний зв'язувати декілька внутрішньоклітинних адапторних білків, які забезпечують подальшу передачу сигналу. Ці білки мають TIR-домен (від англ. Toll-interleukin-1 receptor) — сайт специфічного зв'язування з активованим Toll-подібним рецептором. Всього існує 5 адапторних білків з TIR-доменом: MyD88, TIRAP, TRIF, TRAM і SARM. Різні рецептори мають свій набір цих адапторних білків, необхідних для передачі сигналу. Всі 5 білків може зв'язувати лише рецептор TLR4. Далі адапторні білки зв'язуються з специфічними кіназами, які через каскад реакцій індукують транскрипцію певних генів. Загалом, Toll-подібні рецептори являються одними з найбільш сильних генних модуляторів.

Типи[ред.ред. код]

Рецептор Ліганд(и) Локалізація ліганда Адапторні білки Локалізація рецептора Тип клітин
TLR1 Чисельні триацил-ліпопептиди Бактерії MyD88/TIRAP Клітинна поверхня
TLR2 Чисельні гліколіпіди Бактерії MyD88/TIRAP Клітинна поверхня
Ліпопротеїни Бактерії
Ліпопептиди Бактерії
Ліпотейхоєва кислота Бактерії
Пептидоглікан Грампозитивні бактерії
HSP70 Клітини господаря
Зимозан Гриби
Інше
TLR3 Дволанцюгова РНК, полі I:C Віруси TRIF Внутрішньоклітинний
TLR4 Ліпополісахарид Грампозитивні бактерії MyD88/TIRAP/TRIF/TRAM Клітинна поверхня
  • Моноцити/макрофаги
  • Мієлоїдні дендритні клітини
  • Тучні клітини
  • Епітелій кишечника
Деякі білки теплового шоку Бактерії і клітини господаря
Фібриноген Клітини господаря
Гепарансульфатні фрагменти Клітини господаря
Гіалуронова кислота фрагменти Клітини господаря
Інше
TLR5 Флагелін Бактерії MyD88 Клітинна поверхня
TLR6 Чисельні діацилліпопептиди Мікоплазма MyD88/MAL Клітинна поверхня
TLR7 Імідазохінолін Невеликі синтетичні компоненти MyD88 Внутрішньоклітинний
  • Моноцити/макрофаги
  • Плазмацитоїдні дендритні клітини
  • B-лімфоцити
Локсорибін (аналог гуанозина)
Бропіримін
Одноланцюгова РНК
TLR8 Невеликі синтетичні компоненти; одноланцюгова РНК MyD88 Внутрішньоклітинний
TLR9 Неметиловані ділянки CpG ДНК Бактерії MyD88 Внутрішньоклітинний
  • Моноцити/макрофаги
  • Плазмацитоїдні дендритні клітини
  • B-лімфоцити
TLR10 Невідомо Невідомо MyD88 Клітинна поверхня
  • Моноцити/макрофаги
  • B-лімфоцити
TLR11 Профілін Уропатогенні бактерї MyD88 Клітинна поверхня
  • Моноцити/макрофаги
  • Клітини печінки
  • Нирки
  • Епітелій сечового міхура
TLR12 Невідомо Невідомо Невідомо
TLR13 Невідомо Невідомо Невідомо

Джерела[ред.ред. код]