Вибраний «Буллз» на драфті 2008 під 1 номером. Роуз розпочав свою кар'єру в НБА дуже впевнено, він став першим гравцем клубу після Майкла Джордана, котрий набирав 10 чи більше очок в дебютних 10 іграх. В листопаді і грудні Роуз одержував звання новачка місяця. Взяв участь у грі новачків НБА. Втретє Роуз одержав звання новачка місяця вже у другій половині сезону — у березні 2009. «Буллз» завершили сезон серією з 12 перемог при 4 поразках, що дозволило їм зайняти сьоме місце в конференції і потрапити в плей-оф. Роуза було визнано новачком року. Роуз дебютував у плей-оф у грі проти «Бостон Селтікс», і зробив це дуже вдало: він записав на свій рахунок дабл-дабл, набравши 36 очок, 11 результативних передач та 4 підбирання. Роуз повторив рекорд результативності гравця в дебютній грі у плейоф та став другим після Кріса Пола, хто дебютував, набравши не менше 35 очок і 10 результативних передач.
У сезоні 2009-10 вперше в кар'єрі був обраний учасником матчу всіх зірок НБА. Також його вперше в кар'єрі було названо гравцем тижня. 13 квітня 2010 встановив особистий рекорд результативності (39 очок).
30 жовтня 2010 повторив особистий рекорд результативності, набравши 39 із 101 очок команди у грі проти «Детройт Пістонс».
3 травня 2011 Роуза було визнано найціннішим гравцем року. Він став наймолодшим гравцем в історії НБА, котрий одержав це звання. Також Роуз став лише другим (після Майкла Джордана) у історії «Буллз», хто одержав цю нагороду.