Перейти до вмісту

Ангіотензин

Матеріал з Вікіпедії — вільної енциклопедії.

Ангіотензин — це пептидний гормон, який викликає вазоконстрикцію та підвищення артеріального тиску. Він є частиною ренін-ангіотензинової системи, яка регулює артеріальний тиск. Ангіотензин також стимулює вивільнення альдостерону з кори надниркових залоз, що сприяє затримці натрію нирками.

Олігопептид ангіотензин є гормоном і дипсогеном. Його попередник ангіотензиноген, сироватковий глобулін, виробляється в печінці. Ангіотензин був виділений наприкінці 1930-х років а згодом описаний і синтезований групами в Клівлендській клініці та лабораторіях Ciba. Спочатку його назвали «ангіотонін» або «гіпертензин», а пізніше перейменували на «ангіотензин» за згодою двох груп, які його відкрили незалежно одна від одної.[1][2]

Попередник та типи

[ред. | ред. код]

Ангіотензиноген

[ред. | ред. код]
Кристалічна структура розщепленого ангіотензиногену з реактивним центром

Ангіотензиноген — це α-2-глобулін, що синтезується в печінці[3] і є попередником ангіотензину. Він виконує багато інших ролей, не пов'язаних з ангіотензиновими пептидами[4], є членом родини білків серпінів, і має іншу назву: серпін А8,[5] хоча невідомо, чи інгібує він інші ферменти, як більшість серпінів. Крім того, його узагальнену кристалічну структуру можна оцінити, досліджуючи інші білки родини серпінів, але ангіотензиноген має видовжений N-кінець порівняно з іншими білками цієї родини.[6] Отримання кристалів для рентгеноструктурного аналізу є складним частково через мінливість глікозилювання, яке демонструє ангіотензиноген. Неглікозильований та повністю глікозильований стани ангіотензиногену також відрізняються молекулярною масою, перший має 53 кДа, а другий — 75 кДа, з безліччю частково глікозильованих станів, що знаходяться між цими двома значеннями.[4]

Ангіотензиноген також відомий як субстрат реніну. Ним він розщеплюється на N-кінці, в результаті чого утворюється ангіотензин I, який пізніше модифікується в ангіотензин II.[4][6] Цей пептид має довжину 485 амінокислот, і 10 N-кінцевих амінокислот розщеплюються, коли на нього діє ренін.[4] Перші 12 амінокислот є найважливішими для активності.

Амінокислотна послідовність: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-…

Рівень ангіотензиногену в плазмі підвищується під впливом плазменних рівнів кортикостероїдів, естрогену, гормонів щитоподібної залози та ангіотензину II. У мишей з повним дефіцитом ангіотензиногену спостерігалися такі ефекти, як низький рівень виживання новонароджених, затримка збільшення маси тіла, затримка росту та аномальний розвиток нирок.[4]

Ангіотензин I

[ред. | ред. код]
Амінокислотна послідовність: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu | Val-Ile-…
Ренін-ангіотензин-альдостеронова система

Ангіотензин I (CAS № 11128-99-7), офіційно відомий як проангіотензин, утворюється внаслідок дії реніну на ангіотензиноген. Ренін розщеплює пептидний зв'язок між залишками лейцину (Leu) та валіну (Val) на ангіотензиногені, створюючи декапептид (десять амінокислот) (des-Asp) ангіотензин I. Ренін виробляється в нирках у відповідь на симпатичну активність, зниження внутрішньониркового артеріального тиску (<90 мм рт. ст. систолічного артеріального тиску[7]) у юкстагломерулярних клітинах, дегідратацію або зниження доставки Na+ та Cl- до щільної плями.[8] Якщо концентрація NaCl у дистальних канальцях знижена[9], що виявляється щільною плямою, вивільнення реніну юкстагломерулярними клітинами збільшується. Цей механізм чутливості, ймовірно, має специфічну залежність від іонів хлориду, а не від іонів натрію. Дослідження з використанням ізольованих препаратів товстої висхідної ніжки петлі Генле з прикріпленим клубочком у перфузаті з низьким вмістом NaCl не змогли пригнітити секрецію реніну при додаванні різних солей натрію, але змогли пригніти секрецію реніну при додаванні солей хлориду.[10] Це, та аналогічні результати, отримані in vivo[11], призвели деяких дослідників до думки, що, можливо, «ініціюючим сигналом для щільної плями є зміна швидкості поглинання NaCl переважно через люмінальний Na,K,Cl котранспортер, фізіологічна активність якого визначається зміною концентрації Cl у просвіті».[12]

Ангіотензин I, ймовірно, не має прямої біологічної активності та існує виключно як попередник ангіотензину II.

Амінокислотна послідовність: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe

Синтез

[ред. | ред. код]

Ангіотензин I перетворюється на ангіотензин II (AII) шляхом видалення двох C-кінцевих залишків ферментом ангіотензинперетворюючим ферментом (АПФ), головним чином через у легенях (але також присутній в ендотеліальних клітинах, епітеліальних клітинах нирок та мозку).

Розщеплення

[ред. | ред. код]

Ангіотензин II розщеплюється до ангіотензину III ангіотензиназами, розташованими в еритроцитах та судинному руслі більшості тканин. Період напіввиведення ангіотензину II в кровообігу становить близько 30 секунд[13], тоді як у тканинах він може сягати 15–30 хвилин. Також відомі інші продукти розщеплення АПФ, довжиною сім або дев'ять амінокислот; вони мають різну спорідненість до рецепторів ангіотензину, хоча їхня точна роль досі не з'ясована.

Фізіологічні ефекти

[ред. | ред. код]

Ангіотензин II проявляє ендокринну, аутокринну / паракринну та інтракринну функції.

АІІ сприяє вивільненню альдостерону з кори надниркових залоз, а також вивільненню аргінін-вазопресину із задньої долі гіпофіза.

АІІ безпосередньо діє на проксимальні канальці нирки, регулюючи реабсорбцію води та Na+, сприяючи реабсорбції при дуже низьких концентраціях, водночас все більше пригнічуючи реабсорбцію зі збільшенням концентрації.[14] У проксимальних канальцях він сприяє реабсорбції Na+ та екскреції H+ (що пов'язано з реабсорбцією бікарбонату) за допомогою обмінника Na<sup id="mw1A">+</sup>/H<sup id="mw1Q">+</sup>.[15]

Це викликає венозну та артеріальну вазоконстрикцію через рецептор на клітини гладких м'язів судин, пов'язаний з альфа-субодиницею Gq, (з подальшим IP3-залежним механізмом, що викликає підвищення внутрішньоклітинного Ca2+ для здійснення зв'язку збудження та скорочення гладких м'язів), таким чином підвищуючи артеріальний тиск.[15]

Фармакологічне значення

[ред. | ред. код]

АПФ є фармацевтичною мішенню для препаратів групи інгібіторів АПФ, які знижують швидкість перетворення ангіотензину I в ангіотензин II[15], та антагоністів рецепторів ангіотензину II, які блокують рецептори AT<sub id="mw7Q">1</sub> ангіотензину II.

Ангіотензин II призводить до підвищення інотропії, хронотропії, дії катехоламінів та чутливості до них, рівнів альдостерону, рівнів вазопресину, а до також ремоделювання серця та вазоконстрикції через рецептори AT1 на периферичних судинах (навпаки, рецептори AT2 погіршують ремоделювання серця). Ось чому інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину II допомагають запобігти ремоделюванню, яке виникає внаслідок дії ангіотензину II, і є корисними при застійній серцевій недостатності.[12]

Ангіотензин III

[ред. | ред. код]
Амінокислотна послідовність: Asp | Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe

Ангіотензин III, разом з ангіотензином II, вважається активним пептидом, що походить від ангіотензиногену.[16]

Ангіотензин III має 40 % пресорної активності ангіотензину II, але 100 % активності, що продукує альдостерон. Підвищує середній артеріальний тиск. Це пептид, який утворюється шляхом видалення амінокислоти з ангіотензину II глутаміл амінопептидазою А, яка розщеплює N-кінцевий залишок Asp.[17]

Активація рецептора AT2 ангіотензином III запускає натрійурез, тоді як активація AT2 через ангіотензин II цього не робить. Ця натрійуретична реакція через ангіотензин III виникає, коли рецептор AT1 блокується.[18]

Ангіотензин IV

[ред. | ред. код]
Амінокислотна послідовність: Arg | Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe

Ангіотензин IV — це гексапептид, який, подібно до ангіотензину III, має дещо меншу активність. Ангіотензин IV має широкий спектр дії в центральній нервовій системі.[19][20]

Точна ідентичність рецепторів AT4 не встановлена. Існують дані, що рецептором AT4 є інсулін-регульована амінопептидаза (IRAP).[21] Також є дані, що ангіотензин IV взаємодіє з системою HGF через рецептор c-Met.[22][23]

Були розроблені синтетичні низькомолекулярні аналоги ангіотензину IV, здатні проникати через гематоенцефалічний бар'єр.[23]

Ділянка AT4 може бути задіяна в процесах запам'ятовування та відтворення інформації, а також у регуляції кровотоку.[24] Ангіотензин IV та його аналоги також можуть сприяти виконанню завдань просторової пам'яті, таких як розпізнавання та уникнення об'єктів (умовне та пасивне уникнення).[25] Дослідження також показали, що звичайні біологічні ефекти ангіотензину IV на організм не зазнають впливу поширених антагоністів рецепторів AT2, таких як препарат від гіпертензії лозартан.[25]

Ефекти

[ред. | ред. код]
Див. також Ренін-ангіотензинова система#Ефекти

Ангіотензини II, III та IV мають низку ефектів по всьому організму:

Адипогенні

[ред. | ред. код]

Ангіотензини «модулюють збільшення жирової маси шляхом посилення ліпогенезу жирової тканини… та зниження ліполізу».[26]

Серцево-судинні

[ред. | ред. код]

Ангіотензини є потужними прямими вазоконстрикторами, що звужують артерії та підвищують артеріальний тиск. Цей ефект досягається шляхом активації GPCR AT1, який сигналізує через білок Gq про активацію фосфоліпази C, а отже, про збільшення внутрішньоклітинного кальцію.[27]

Ангіотензин II має протромботичний потенціал завдяки адгезії та агрегації тромбоцитів і стимуляції PAI-1 та PAI-2.[28][29]

Нейронні

[ред. | ред. код]

Ангіотензин II посилює відчуття спраги (дипсоген) через area postrema та субфорнікальний орган головного мозку,[30][31][32] зменшує реакцію барорецепторного рефлексу, збільшує тягу до вживання солі, збільшує секрецію АДГ із задньої долі гіпофіза та збільшує секрецію АКТГ із передньої долі гіпофіза.[30] Деякі дані свідчать про те, що він також діє на судинний орган кінцевої пластинки (OVLT).[33]

Адреналові

[ред. | ред. код]

Ангіотензин II діє на кору надниркових залоз, змушуючи її вивільняти альдостерон — гормон, який призводить до затримки натрію в нирках і втрати калію. Підвищений рівень ангіотензину II у плазмі крові відповідає за підвищений рівень альдостерону, присутній під час лютеїнової фази менструального циклу.

Ниркові

[ред. | ред. код]

Ангіотензин II має прямий вплив на проксимальні канальці, збільшуючи реабсорбцію натрію. Залежно від умов, він має складний та змінний вплив на клубочкову фільтрацію та нирковий кровотік. Підвищення системного артеріального тиску підтримує перфузійний тиск; однак звуження аферентних та еферентних клубочкових артеріол обмежує кровотік. Однак вплив на опір еферентних артеріол значно більший, частково через їх менший базальний діаметр; це, як правило, збільшує гідростатичний тиск у клубочкових капілярах та підтримує швидкість клубочкової фільтрації. Ряд інших механізмів може впливати на нирковий кровотік та ШКФ. Високі концентрації ангіотензину II можуть звужувати клубочковий мезангій, зменшуючи площу клубочкової фільтрації. Ангіотензин II є сенсибілізатором до тубулогломерулярного зворотного зв'язку, запобігаючи надмірному підвищенню ШКФ. Ангіотензин II викликає локальне вивільнення простагландинів, які, у свою чергу, протидіють нирковій вазоконстрикції. Сумарний вплив цих конкуруючих механізмів на клубочкову фільтрацію змінюється залежно від фізіологічного та фармакологічного середовища.

Прямі ниркові ефекти ангіотензину II (без урахування вивільнення альдостерону)
Ціль Дія Механізм[34]
ниркова артерія та



приносні артеріоли 		вазоконстрикція (слабша) VDCC → приплив Ca2 +
еферентна артеріола вазоконстрикція (сильніша) (ймовірно) активують рецептор ангіотензину 1 → Активація <sub id="mwAa8">Gq</sub> → ↑ активність PLC → ↑ <sub id="mwAbI">IP3</sub> та DAG → активація рецептора <sub id="mwAbU">IP3</sub> у SR → ↑внутрішньоклітинний Ca2 +
мезангіальні клітини скорочення → ↓зона фільтрації
  • активація <sub id="mwAcA">Gq</sub> → ↑ активність PLC → ↑ <sub id="mwAcM">IP3</sub> та DAG → активація рецептора <sub id="mwAcY">IP3</sub> у SR → ↑внутрішньоклітинний Ca2 +
  • VDCC → приплив Ca2 +
проксимальний каналець підвищена реабсорбція Na +
  • регулювання сил Старлінга в перитубулярних капілярах для сприяння посиленню реабсорбції
    • скорочення еферентних та аферентних артеріол → зниження гідростатичного тиску в перитубулярних капілярах
    • скорочення еферентної артеріоли → збільшення фракції фільтрації → підвищення колоїдно-осмотичного тиску в перитубулярних капілярах
  • підвищена активність натрій-водневих антипортерів
тубулогломерулярний зворотний зв'язок підвищена чутливість збільшення чутливості аферентних артеріол до сигналів від щільної жовтої плями
кровотік у мозку зменшення

Див. також

[ред. | ред. код]

Примітки

[ред. | ред. код]
  1. ↑ See the first footnote:Hoobler, Sibley (April 1958). An Interpretive Review of the Conference Proceedings. Circulation. 17 (4): 825—832. doi:10.1161/01.CIR.17.4.825.
  2. ↑ Basso N, Terragno NA (December 2001). History about the discovery of the renin-angiotensin system. Hypertension. 38 (6): 1246—9. doi:10.1161/hy1201.101214. PMID 11751697.
  3. ↑ Angiotensin | Hormone Health Network. www.hormone.org. Процитовано 2 грудня 2019.
  4. ↑ а б в г д Lu H, Cassis LA, Kooi CW, Daugherty A (July 2016). Structure and functions of angiotensinogen. Hypertension Research. 39 (7): 492—500. doi:10.1038/hr.2016.17. PMC 4935807. PMID 26888118.
  5. ↑ AGT - Angiotensinogen precursor - Homo sapiens (Human) - AGT gene & protein. www.uniprot.org. Процитовано 2 грудня 2019.
  6. ↑ а б Streatfeild-James RM, Williamson D, Pike RN, Tewksbury D, Carrell RW, Coughlin PB (October 1998). Angiotensinogen cleavage by renin: importance of a structurally constrained N-terminus. FEBS Letters. 436 (2): 267—270. Bibcode:1998FEBSL.436..267S. doi:10.1016/S0014-5793(98)01145-4. PMID 9781693.
  7. ↑ Preston RA, Materson BJ, Reda DJ, Williams DW, Hamburger RJ, Cushman WC, Anderson RJ (October 1998). Age-race subgroup compared with renin profile as predictors of blood pressure response to antihypertensive therapy. Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. JAMA. 280 (13): 1168—72. doi:10.1001/jama.280.13.1168. PMID 9777817.
  8. ↑ Chapter 336: Disorders of the Adrenal Cortex. Harrison's principles of internal medicine. McGraw-Hill Medical. 2008. ISBN 978-0-07-146633-2.
  9. ↑ Skott O, Briggs JP (1987). Direct demonstration of macula densa-mediated renin secretion. Science. 237 (4822): 1618—1620. Bibcode:1987Sci...237.1618S. doi:10.1126/science.3306925. PMID 3306925.
  10. ↑ Kirchner KA, Kotchen TA, Galla JH, Luke RG (November 1978). Importance of chloride for acute inhibition of renin by sodium chloride. The American Journal of Physiology. 235 (5): F444—50. doi:10.1152/ajprenal.1978.235.5.F444. PMID 31796.
  11. ↑ Kim SM, Mizel D, Huang YG, Briggs JP, Schnermann J (May 2006). Adenosine as a mediator of macula densa-dependent inhibition of renin secretion. American Journal of Physiology. Renal Physiology. 290 (5): F1016—23. doi:10.1152/ajprenal.00367.2005. PMID 16303857.
  12. ↑ а б Function of the Juxtaglomerular Apparatus. Seldin and Giebisch's the Kidney (вид. Fifth). Academic Press. 2013. с. 757—801. doi:10.1016/B978-0-12-381462-3.00023-9. ISBN 978-0-12-381462-3.
  13. ↑ Angiotensin II. StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. 2023. PMID 29763087.
  14. ↑ Greger, Rainer; Windhorst, Uwe (1996). Comprehensive Human Physiology: From Cellular Mechanisms to Integration. Berlin, Heidelberg: Springer. с. 1518. ISBN 978-3-642-60946-6.
  15. ↑ а б в First Aid for the Basic Sciences. Organ Systems. McGraw-Hill. 2012. с. 625.
  16. ↑ Wright JW, Mizutani S, Harding JW (2012). Focus on Brain Angiotensin III and Aminopeptidase A in the Control of Hypertension. International Journal of Hypertension. 2012. doi:10.1155/2012/124758. PMC 3389720. PMID 22792446.
  17. ↑ Angiotensin III. PubChem. NIH. Процитовано 9 травня 2019.
  18. ↑ Padia SH, Howell NL, Siragy HM, Carey RM (March 2006). Renal angiotensin type 2 receptors mediate natriuresis via angiotensin III in the angiotensin II type 1 receptor-blocked rat. Hypertension. 47 (3): 537—544. doi:10.1161/01.HYP.0000196950.48596.21. PMID 16380540.
  19. ↑ Chai SY, Fernando R, Peck G, Ye SY, Mendelsohn FA, Jenkins TA, Albiston AL (November 2004). The angiotensin IV/AT4 receptor. Cellular and Molecular Life Sciences. 61 (21): 2728—2737. doi:10.1007/s00018-004-4246-1. PMC 11924499. PMID 15549174.
  20. ↑ Gard PR (December 2008). Cognitive-enhancing effects of angiotensin IV. BMC Neuroscience. 9 (Suppl 2). doi:10.1186/1471-2202-9-S2-S15. PMC 2604899. PMID 19090988.
  21. ↑ Albiston AL, McDowall SG, Matsacos D, Sim P, Clune E, Mustafa T, Lee J, Mendelsohn FA, Simpson RJ, Connolly LM, Chai SY (December 2001). Evidence that the angiotensin IV (AT(4)) receptor is the enzyme insulin-regulated aminopeptidase. The Journal of Biological Chemistry. 276 (52): 48623—6. doi:10.1074/jbc.C100512200. PMID 11707427.
  22. ↑ Wright JW, Harding JW (1 січня 2015). The Brain Hepatocyte Growth Factor/c-Met Receptor System: A New Target for the Treatment of Alzheimer's Disease. Journal of Alzheimer's Disease. 45 (4): 985—1000. doi:10.3233/JAD-142814. PMID 25649658.
  23. ↑ а б Wright JW, Kawas LH, Harding JW (February 2015). The development of small molecule angiotensin IV analogs to treat Alzheimer's and Parkinson's diseases. Progress in Neurobiology. 125: 26—46. doi:10.1016/j.pneurobio.2014.11.004. PMID 25455861.
  24. ↑ Wright JW, Krebs LT, Stobb JW, Harding JW (January 1995). The angiotensin IV system: functional implications. Frontiers in Neuroendocrinology. 16 (1): 23—52. doi:10.1006/frne.1995.1002. PMID 7768321.
  25. ↑ а б Ho JK, Nation DA (September 2018). Cognitive benefits of angiotensin IV and angiotensin-(1-7): A systematic review of experimental studies. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 92: 209—225. doi:10.1016/j.neubiorev.2018.05.005. PMC 8916541. PMID 29733881.
  26. ↑ Yvan-Charvet L, Quignard-Boulangé A (January 2011). Role of adipose tissue renin-angiotensin system in metabolic and inflammatory diseases associated with obesity. Kidney International. 79 (2): 162—8. doi:10.1038/ki.2010.391. PMID 20944545.
  27. ↑ Kanaide H, Ichiki T, Nishimura J, Hirano K (November 2003). Cellular mechanism of vasoconstriction induced by angiotensin II: it remains to be determined. Circulation Research. 93 (11): 1015—7. doi:10.1161/01.RES.0000105920.33926.60. PMID 14645130.
  28. ↑ Skurk T, Lee YM, Hauner H (May 2001). Angiotensin II and its metabolites stimulate PAI-1 protein release from human adipocytes in primary culture. Hypertension. 37 (5): 1336—40. doi:10.1161/01.HYP.37.5.1336. PMID 11358950.
  29. ↑ Gesualdo L, Ranieri E, Monno R, Rossiello MR, Colucci M, Semeraro N, Grandaliano G, Schena FP, Ursi M, Cerullo G (August 1999). Angiotensin IV stimulates plasminogen activator inhibitor-1 expression in proximal tubular epithelial cells. Kidney International. 56 (2): 461—70. doi:10.1046/j.1523-1755.1999.00578.x. PMID 10432384.
  30. ↑ а б Johnson AK, Gross PM (May 1993). Sensory circumventricular organs and brain homeostatic pathways. FASEB Journal. 7 (8): 678—86. doi:10.1096/fasebj.7.8.8500693. PMID 8500693.
  31. ↑ Shaver SW, Kadekaro M, Gross PM (December 1989). High metabolic activity in the dorsal vagal complex of Brattleboro rats. Brain Research. 505 (2): 316—20. doi:10.1016/0006-8993(89)91459-5. PMID 2598049.
  32. ↑ Gross PM, Wainman DS, Shaver SW, Wall KM, Ferguson AV (March 1990). Metabolic activation of efferent pathways from the rat area postrema. The American Journal of Physiology. 258 (3 Pt 2): R788-97. doi:10.1152/ajpregu.1990.258.3.R788. PMID 2316724.
  33. ↑ Ganong's review of medical physiology (вид. 26th). New York: McGraw-Hill Education. 2019. с. 304. ISBN 978-1-260-12240-4. OCLC 1076268769.
  34. ↑ Medical Physiology: a Cellular and Molecular Approach. St. Louis, Mo: Elsevier Saunders. 2005. с. 771. ISBN 978-1-4160-2328-9.
Отримано з https://uk.wikipedia.org/w/index.php?title=Ангіотензин&oldid=46583750