Глутаматцистеїнлігаза

Матеріал з Вікіпедії — вільної енциклопедії.
Перейти до навігації Перейти до пошуку

Глютаматцистеїнлігаза (γ-глутамілцистеїнсинтетаза) - фермент, класу лігаз, який каталізує синтез гаммаглутамілцистеїну із глутамату та цистеїну. Ця реакція є першою стадією біосинтезу глутатіону[1].

Будова[ред. | ред. код]

Ген[ред. | ред. код]

Глютамат-цистеїнова лігаза кодується геном GCLC, що розташований в короткому плечі 6 хромосоми (локус 6p12.1) та геном GCLM, розташованому в 1 хромосомі (локус 1p22.1).[2]

Білок[ред. | ред. код]

Глютаматцистеїнлігаза тварин - це гетеродимерний фермент, належить до класу лігаз та підкласу лігаз, що формують зв'язок карбон-нітроген (вуглець-азот). Складається з двох білкових субодиниць, кодованих незалежними генами, розташованими на окремих хромосомах.[3]

  • Каталітична субодиниця (GCLC, ~ 73 кДа) має місця зв'язування субстрату та кофактори і відповідає за каталіз.[4]
  • Субодиниця модифікатор (GCLM, ~ 31 кДа) не володіє ферментативною активністю, але збільшує каталітичну ефективність GCLC при утворенні комплексу.[5]

У більшості клітин і тканин експресія білка GCLM нижча, ніж GCLC, тому утворення комплексу є обмеженим. Таким чином, загальна сума клітинної активності GCL дорівнює активності комплексу + активності решти мономерних GCLC. Каталітична субодиниця є необхідною всієї ферментативної активності GCL, без неї каталіз не можливий. Тоді як модулююча субодиниця лише підвищує каталітичну ефективність ферменту, без неї каталіз можливий.[6] Миші, нокаутовані по гену GCLC, не здатні синтезувати глутатіон і гинуть до народження. Миші, нокаутовані по гену GCLM, виявляють лише помітне зниження рівня глутатіону та підвищену чутливість до токсичних речовин.[5]

Функція[ред. | ред. код]

Глутаматцистеїнлігаза каталізує першу стадію синтезу антиоксиданта глутатіону (GSH), з'єднуючи цистеїну та глутамат. Процес є залежний від АТФ. При цьому утворюється дипептид гаммаглутамілцистеїну (γ-GC). Зв'язок утворюється між аміногрупою цистеїну та кінцевою карбоновою кислотою бічного ланцюга глутамату (звідси назва гамма-глутаміл цистеїн). Цей пептидний зв'язок стійкий до розщеплення клітинними пептидазами і потребує спеціалізованого ферменту, гаммаглутамілтранспептидази (γGT) для розщеплення γ-GC та GSH на відповідні амінокислоти[7][8].

Ферментативна активність GCL, визначає рівень GSH. На ферментативну активність GCL впливають численні фактори, включаючи експресію білків субодиниці GCL, наявність субстратів (рівень цистеїну, є обмежуючим фактором вироблення γ-GC), рівень GSH, що пригнічує синтез за негативним зворотнім зв’язком.[9] Враховуючи що активність ферменту обмежується рівнем GSH, зміни активності GCL пропорційно змін у рівні клітинного GSH. Тому терапевтичні стратегії для зміни продукції GSH були зосереджені на цьому ферменті[2][10].

Література[ред. | ред. код]

Джерела[ред. | ред. код]

  1. ↑ Dalton TP, et al. (2004). "Genetically altered mice to evaluate glutathione homeostasis in health and disease". Free Radic Biol Med. 37 (10): 1511–26. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2004.06.040. PMID 15477003.
  2. ↑ а б Franklin CC, et al. (2009). "Structure, function, and post-translational regulation of the catalytic and modifier subunits of glutamate cysteine ligase". Mol Aspects Med. 30 (1–2): 86–98. doi:10.1016/j.mam.2008.08.009. PMC 2714364. PMID 18812186.
  3. ↑ Yang Y, Dieter MZ, Chen Y, Shertzer HG, Nebert DW, Dalton TP (December 2002). "Initial characterization of the glutamate-cysteine ligase modifier subunit Gclm(-/-) knockout mouse. Novel model system for a severely compromised oxidative stress response". The Journal of Biological Chemistry. 277 (51): 49446–52. doi:10.1074/jbc.M209372200. PMID 12384496.
  4. ↑ Giordano G, Afsharinejad Z, Guizzetti M, Vitalone A, Kavanagh TJ, Costa LG (March 2007). "Organophosphorus insecticides chlorpyrifos and diazinon and oxidative stress in neuronal cells in a genetic model of glutathione deficiency". Toxicology and Applied Pharmacology. 219 (2–3): 181–9. doi:10.1016/j.taap.2006.09.016. PMID 17084875.
  5. ↑ а б McConnachie LA, Mohar I, Hudson FN, Ware CB, Ladiges WC, Fernandez C, Chatterton-Kirchmeier S, White CC, Pierce RH, Kavanagh TJ (October 2007). "Glutamate cysteine ligase modifier subunit deficiency and gender as determinants of acetaminophen-induced hepatotoxicity in mice". Toxicological Sciences. 99 (2): 628–36. doi:10.1093/toxsci/kfm165. PMID 17584759.
  6. ↑ Dalton TP, Dieter MZ, Yang Y, Shertzer HG, Nebert DW (December 2000). "Knockout of the mouse glutamate cysteine ligase catalytic subunit (Gclc) gene: embryonic lethal when homozygous, and proposed model for moderate glutathione deficiency when heterozygous". Biochemical and Biophysical Research Communications. 279 (2): 324–9. doi:10.1006/bbrc.2000.3930. PMID 11118286.
  7. ↑ Lu SC (2009). "Regulation of glutathione synthesis". Mol Aspects Med. 30 (1–2): 42–59. doi:10.1016/j.mam.2008.05.005. PMC 2704241. PMID 18601945.
  8. ↑ Backos DS, et al. (2010). "Manipulation of cellular GSH biosynthetic capacity via TAT-mediated protein transduction of wild-type or a dominant-negative mutant of glutamate cysteine ligase alters cell sensitivity to oxidant-induced cytotoxicity". Toxicol Appl Pharmacol. 243 (1): 35–45. doi:10.1016/j.taap.2009.11.010. PMC 2819613. PMID 19914271.
  9. ↑ Backos DS, et al. (2013). "Glycation of glutamate cysteine ligase by 2-deoxy-d-ribose and its potential impact on chemoresistance in glioblastoma". Neurochem Res. 38 (9): 1838–49. doi:10.1007/s11064-013-1090-4. PMID 23743623.
  10. ↑ Griffith OW, Meister A (1979). "Potent and specific inhibition of glutathione synthesis by buthionine sulfoximine (S-n-butyl homocysteine sulfoximine)". J Biol Chem. 254 (16): 7558–60. PMID 38242.
Отримано з https://uk.wikipedia.org/w/index.php?title=Глутаматцистеїнлігаза&oldid=40795582