Глікозилтрансфераза

Матеріал з Вікіпедії — вільної енциклопедії.
Перейти до навігації Перейти до пошуку
Більшість ферментів глікозилтрансфераз утворюють одну з двох складок: GT-A або GT-B

Глікозилтрансферази (англ. GTFs, Gtfs) є ферментами (EC 2.4[en]), які встановлюють природні глікозидні зв'язки. Вони каталізують перенесення сахаридних фрагментів від активованого нуклеотидного цукру (також відомого як «донор глікозилу») до молекули акцептора нуклеофільного глікозилу, нуклеофіл якої може бути на основі кисню, вуглецю, азоту або сірки.[1]

Результатом глікозильного переносу може бути вуглевод, глікозид, олігосахарид або полісахарид. Деякі глікозилтрансферази каталізують перенесення до неорганічного фосфату або води. Перенесення глікозилу також може відбуватися до білкових залишків, як правило, до тирозину, серину або треоніну з утворенням О-зв'язаних глікопротеїнів, або до аспарагіну з утворенням N-зв'язаних глікопротеїнів. Маннозильні групи можуть бути перенесені до триптофану з утворенням С-манозилтриптофану, який відносно поширений в еукаріотах. Трансферази можуть також використовувати ліпіди як акцептори, утворюючи гліколіпіди, і навіть використовувати ліпідно-зв'язані донори цукрофосфату, такі як доліхолфосфати в еукаріотичному організмі або ундекапренілфосфат у бактеріях.

Глікозилтрансферази, які використовують донори цукрових нуклеотидів, є ферментами Лелуара, на честь Луїса Ф. Лелуара, вченого, який відкрив перший цукровий нуклеотид і який отримав Нобелівську премію з хімії 1970 року за роботу з метаболізму вуглеводів. Глікозилтрансферази, які використовують не нуклеотидні донори, такі як доліхол або поліпренолпірофосфат, є не глікозилтрансферазами Лелуара.

Ссавці використовують лише 9 донорів цукрових нуклеотидів для глікозилтрансфераз:[2] UDP-глюкоза, UDP-галактоза, UDP-GlcNAc, UDP-GalNAc, UDP-ксилоза, UDP-глюкуронова кислота, GDP-манноза, GDP-фукоза та CMP-сіалік кислота. Фосфати цих донорних молекул зазвичай координуються двовалентними катіонами, такими як марганець, однак існують незалежні від металів ферменти.

Багато глікозилтрансфераз є однопрохідними трансмембранними білками, і вони зазвичай закріплені на мембранах апарату Гольджі.[3]

Механізм[ред. | ред. код]

Глікозилтрансферази можна розділити на «утримувальні» та «інвертувальні» ферменти, залежно від того, зберігається стереохімія аномерного зв'язку донора (α→α) чи інвертується (α→β) під час перенесення. Механізм інвертування простий, вимагає однієї нуклеофільної атаки з боку сприймального атома, щоб інвертувати стереохімію.

Механізм збереження був предметом дебатів, але існують переконливі докази проти механізму подвійного зміщення (який спричинив би дві інверсії щодо аномерного вуглецю для чистого збереження стереохімії) або механізму дисоціації (поширений варіант якого був відомий як SNi). Було запропоновано «ортогональний асоціативний» механізм, який, подібний до інвертувальних ферментів, вимагає лише однієї нуклеофільної атаки від акцептора під нелінійним кутом (як спостерігається в багатьох кристалічних структурах), щоб досягти утримування аномерів.[4]

Зворотність реакції[ред. | ред. код]

Нещодавнє відкриття оборотності багатьох реакцій, що каталізуються інвертуванням глікозилтрансфераз, послужило зміною парадигми в цій галузі та викликає питання щодо позначення цукрових нуклеотидів як «активованих» донорів.[5][6][7][8][9]

Класифікація за послідовністю[ред. | ред. код]

Методи класифікації на основі послідовностей виявилися потужним засобом створення гіпотез щодо функції білків на основі вирівнювання послідовностей із спорідненими білками. База даних вуглеводно-активних ферментів представляє класифікацію глікозилтрансфераз на основі послідовності на понад 90 родин.[10] Очікується, що одна й та ж тривимірна складка буде відбуватися всередині кожного з сімейств.[11]

Структура[ред. | ред. код]

На відміну від різноманіття тривимірних структур, які спостерігаються для глікозид гідролаз, глікозилтрансфераза має набагато менший діапазон структур.[12][13] Насправді, згідно з базою даних структурної класифікації білків, для глікозилтрансфераз спостерігалося лише три різні складки[14]. Зовсім недавно була ідентифікована нова складка глікозилтрансферази для глікозилтрансфераз, які беруть участь у біосинтезі полімерного каркасу NAG-NAM пептидоглікану.[15]

Інгібітори[ред. | ред. код]

Відомо багато інгібіторів глікозилтрансфераз. Деякі з них є природними продуктами, такими як моеноміцин, інгібітор пептидогліканглікозилтрансфераз, ніккоміцин, інгібітор хітинсинтази, та ехінокандін, інгібітор грибкової β-1,3-глюкансинтази . Деякі інгібітори глікозилтрансферази використовуються як ліки або антибіотики. Моеноміцин використовується в кормах для тварин як стимулятор росту. Каспофунгін був розроблений з ехінокандинів і використовується як протигрибковий засіб. Етамбутол є інгібітором арабінотрансфераз мікобактерій і використовується для лікування туберкульозу. Луфенурон є інгібітором синтезу хітину комах і використовується для боротьби з блохами у тварин. Синтетичні інгібітори глікозилтрансфераз на основі імідазолію розроблені для використання як протимікробні та антисептичні засоби.[16]

Визначник групи крові[ред. | ред. код]

Докладніше: Glycoprotein-fucosylgalactoside a-N-acetylgalactosaminyltransferase
Сімейство глікозилтрансфераз 6
Ідентифікатори
Символ СГ6 (англ. GT6)
Pfam PF03414
InterPro IPR005076
OPM superfamily 199
OPM protein 2rj6
Membranome 468

Система груп крові АВ0 визначається тим, який тип глікозилтрансфераз експресується в організмі.

Локус гена ABO, що експресує глікозилтрансферази, має три основні алельні форми: A, B та O. Алель A кодує 1-3-N-ацетилгалактозамінілтрансферазу, яка зв'язує α -N-ацетилгалактозамін з D-галактозним кінцем H-антигену, утворюючи A антиген. Алель B кодує 1-3-галактозилтрансферазу, яка з'єднує α-D-галактозу, зв'язану з D-галактозним кінцем H-антигену, утворюючи B-антиген. У випадку алелі O екзон 6 містить делецію, яка призводить до втрати ферментативної активності. Алель О дещо відрізняється від алелі А делецією одного нуклеотиду — гуаніну в положенні 261. Видалення викликає зсув кадрів і призводить до трансляції майже зовсім іншого білка, який не має ферментативної активності. Це призводить до того, що H-антиген залишається незмінним у випадку O-груп.

Комбінація глікозилтрансфераз за обома алелями, наявними в кожної людини, визначає, чи є група крові АВ, А, В чи О.

Використання[ред. | ред. код]

Глікозилтрансферази широко використовуються як у цілеспрямованому синтезі специфічних глікокон'югатів, так і в синтезі диференціально глікозильованих бібліотек ліків, біологічних зондів або природних продуктів у контексті відкриття[en] та розробляння ліків[en] (процес, відомий як глікорандомізація).[17] Відповідні ферменти можуть бути виділені з природних джерел або отримані рекомбінантним шляхом. Як альтернатива, були розроблені системи на основі клітин, що використовують або ендогенні донори глікозилу, або системи на основі клітин, що містять клоновані та експресовані системи для синтезу донорів глікозилу. У безклітинних підходах широкомасштабне застосування глікозилтрансфераз для синтезу глікокон'югату вимагає доступу до великих кількостей донорів глікозилу. З іншого боку, були розроблені системи рециркуляції нуклеотидів, які дозволяють ресинтезувати донори глікозилу з вивільненого нуклеотиду. Підхід рециркуляції нуклеотидів має додаткову перевагу, оскільки зменшує кількість нуклеотидів, утворених як побічний продукт, тим самим зменшуючи кількість інгібування, спричиненого глікозилтрансферази, що становить інтерес, — типову особливість побічного продукту нуклеотидів.

Див. також[ред. | ред. код]

Примітки[ред. | ред. код]

  1. ↑ Williams, GJ; Thorson, JS (2009). Natural product glycosyltransferases: properties and applications. Advances in Enzymology - and Related Areas of Molecular Biology. Т. 76. с. 55—119. doi:10.1002/9780470392881.ch2. ISBN 9780470392881. PMID 18990828.
  2. ↑ Essentials of Glycobiology (вид. 2nd). Plainview, N.Y: Cold Spring Harbor Laboratory Press. 2008. ISBN 978-0-87969-770-9.
  3. ↑ Transferases in Membranome database.
  4. ↑ Schuman B, Evans SV, Fyles TM (August 2013). Geometric Attributes of Retaining Glycosyltransferase Enzymes Favor an Orthogonal Mechanism. PLOS ONE. 8 (8): e71077. Bibcode:2013PLoSO...871077S. doi:10.1371/journal.pone.0071077. PMC 3731257. PMID 23936487.
  5. ↑ Zhang, C; Griffith, BR; Fu, Q; Albermann, C; Fu, X; Lee, IK; Li, L; Thorson, JS (1 вересня 2006). Exploiting the reversibility of natural product glycosyltransferase-catalyzed reactions. Science. 313 (5791): 1291—4. Bibcode:2006Sci...313.1291Z. doi:10.1126/science.1130028. PMID 16946071.
  6. ↑ Zhang, C; Albermann, C; Fu, X; Thorson, JS (27 грудня 2006). The in vitro characterization of the iterative avermectin glycosyltransferase AveBI reveals reaction reversibility and sugar nucleotide flexibility. Journal of the American Chemical Society. 128 (51): 16420—1. doi:10.1021/ja065950k. PMID 17177349.
  7. ↑ Zhang, C; Fu, Q; Albermann, C; Li, L; Thorson, JS (5 березня 2007). The in vitro characterization of the erythronolide mycarosyltransferase EryBV and its utility in macrolide diversification. ChemBioChem. 8 (4): 385—90. doi:10.1002/cbic.200600509. PMID 17262863.
  8. ↑ Zhang, C; Moretti, R; Jiang, J; Thorson, JS (13 жовтня 2008). The in vitro characterization of polyene glycosyltransferases AmphDI and NysDI. ChemBioChem. 9 (15): 2506—14. doi:10.1002/cbic.200800349. PMC 2947747. PMID 18798210.
  9. ↑ Gantt, RW; Peltier-Pain, P; Cournoyer, WJ; Thorson, JS (21 серпня 2011). Using simple donors to drive the equilibria of glycosyltransferase-catalyzed reactions. Nature Chemical Biology. 7 (10): 685—91. doi:10.1038/nchembio.638. PMC 3177962. PMID 21857660.
  10. ↑ CAZypedia Glycosyltransferases
  11. ↑ CAZy Glycosyl Transferase. Архів оригіналу за 23 березня 2009. Процитовано 2 грудня 2022.
  12. ↑ Singh, S; Phillips GN, Jr; Thorson, JS (October 2012). The structural biology of enzymes involved in natural product glycosylation. Natural Product Reports. 29 (10): 1201—37. doi:10.1039/c2np20039b. PMC 3627186. PMID 22688446.
  13. ↑ Chang, A; Singh, S; Phillips GN, Jr; Thorson, JS (December 2011). Glycosyltransferase structural biology and its role in the design of catalysts for glycosylation. Current Opinion in Biotechnology. 22 (6): 800—8. doi:10.1016/j.copbio.2011.04.013. PMC 3163058. PMID 21592771.
  14. ↑ SCOP: Structural Classification of Proteins
  15. ↑ Lovering AL, de Castro LH, Lim D, Strynadka NC (March 2007). Structural insight into the transglycosylation step of bacterial cell-wall biosynthesis. Science. 315 (5817): 1402—5. Bibcode:2007Sci...315.1402L. doi:10.1126/science.1136611. PMID 17347437.
  16. ↑ Kocev, A; Melamed, J; Wang, S; Kong, X; Vlahakis, JZ; Xu, Y; Szarek, WA; Brockhausen, I (June 2020). «Inhibition of bacterial growth and galactosyltransferase activity of WbwC by α, ω-bis(3-alkyl-1H-imidazolium)alkane salts: Effect of varying carbon content». Bioorganic and Medicinal Chemistry. 28 (11): 115494. doi: 10.1016/j.bmc.2020.115494. PMID 32312486.
  17. ↑ Gantt, RW; Peltier-Pain, P; Thorson, JS (October 2011). Enzymatic methods for glyco(diversification/randomization) of drugs and small molecules. Natural Product Reports. 28 (11): 1811—53. doi:10.1039/c1np00045d. PMID 21901218.


Ця стаття є заготовкою. Ви можете допомогти проєкту, доробивши її. Це повідомлення варто замінити точнішим.
Отримано з https://uk.wikipedia.org/w/index.php?title=Глікозилтрансфераза&oldid=40486469