Дистрофін

Матеріал з Вікіпедії — вільної енциклопедії.
Перейти до навігації Перейти до пошуку
Дистрофін
PBB Protein DMD image.jpg
Ідентифікатори
Символ DMD
Entrez 1756
PDB 3UUN
UniProt P11532
Інша інформація
Локус Хр. X p21

Дистрофін — це стержневидний цитоплазматичний білок, життєво важлива частина білкового комплексу, який з'єднує цитоскелет м'язового волокна з навколишнім позаклітинним матриксом через клітинну мембрану. Цей комплекс відомий як костамер[en] або дистрофін-зв'язаний білковий комплекс. В костомері з дистрофіном колокалізуються багато м'язових білків, такі як α — дистробренін, синкойлін, синемін, саркоглікан, дистроглікан, саркопсан.

Ген дистрофіну є одним з найдовших відомих людських генів, який охоплює 2,500,000 основ (0,08% людського генома) в локусі Xp21.

Функція[ред. | ред. код]

Дистрофін являє собою білок, розташований між сарколемою і зовнішнім шаром міофіламентів м'язового волокна. Це здатний до зчеплення білок, який зв'язує актинові нитки з іншим опорним білком, розташованим на внутрішній поверхні плазматичної мембрани кожного м'язового волокна (сарколеми). Цей опорний білок на внутрішній поверхні сарколеми, у свою чергу з'єднується з двома іншими послідовними білками, в цілому зв'язуючи три білки. Кінцевий зв'язуючий білок прикріплюється до волокнистої ендомізії всього м'язового волокна. Дистрофін підтримує силу м'язових волокон, відсутність дистрофіна зменшує ригідність (нерухомість) м'язів, збільшує деформованість сарколеми і знижують механічну стабільність костамерів та їхніх сполук у прилеглих міофібрилів. Як показано в нещодавніх дослідженнях, де вимірювалися біомеханічні властивості сарколеми і її зв'язки через костомери у скорочувальному апарату[1], що допомагає запобігти травми м'язового волокна. Рух тонких ниток актину створює тягове зусилля на позаклітинній сполучній тканини, що зрештою стає сухожиллям м'яза.

Патологія[ред. | ред. код]

Було остаточно встановлено, що дефіцит дистрофина є однієї з основних причин загального класу міопатії, іменований як м'язова дистрофія. Великий цитозольний білок був вперше виявлений в 1987 році Луї М. Kunkel[2], а у 1986 році був відкритим мутантний ген, який викликає м'язову дистрофію Дюшенна (МДД).[3]

Нормальні тканини скелетних м'язів містять тільки невелику кількість дистрофіна (близько 0,002% загального білка м'язів), але його відсутність (або ненормальна зміна) призводить до розвитку важкої і майже невиліковної хвороби, що призводить до вираженого некрозу м'язового волокна, а також прогресивної м'язової слабкості і стомлюваності. Більшість пацієнтів з МДД стають залежними від інвалідного візка на початку життя, в результаті важкого фіброзу міокарда поступово розвивається серцева гіпертрофія і, як правило, це призводить до передчасної смерті в перші два-три десятиліття життя. Мутації в гені дистрофина, які призводить до отримання менш дефектних, але тільки частково функціональних дистрофічних білків. Це призводить до хвороби, відомої як м'язова дистрофія Беккера (BMD). У деяких випадках пацієнти мають такий фенотип, що експерти можуть по-різному вирішити, пацієнту повинен бути поставлений діагноз МДД або МДБ. Теорія, на даний час, найбільш широко використовується для передбачення, чи буде мутація призводить до фенотипу МДД або МДБ, це називається правилом рамки зчитування.[4]

Хоча його роль в дихальних шляхах гладких м'язів добре не встановлена, недавні дослідження показали, що дистрофін з-поміж інших підгруп глікопротеїнового комплексу дистрофіну пов'язаний з фенотипом дозрівання.[5]

Взаємодії[ред. | ред. код]

Дистрофін, як було показано, взаємодіє з :

Примітки[ред. | ред. код]

  1. García-Pelagio KP, Bloch RJ, Ortega A, González-Serratos H (2011). «Biomechanics of the sarcolemma and costameres in single skeletal muscle fibers from normal and dystrophin- null mice». J Muscle Res Cell Motil 31 (5-6): 323–336. doi:10.1007/s10974-011-9238-9. PMID 21312057
  2. Hoffman EP, Brown RH, Kunkel LM (1987). «Dystrophin: the protein product of the Duchenne muscular dystrophy locus». Cell 51 (6): 919-28. doi:10.1016/0092-8674(87)90579-4. PMID 3319190
  3. Monaco AP, Neve RL, Colletti-Feener C, Bertelson CJ, Kurnit DM, Kunkel LM (1986). «Isolation of candidate cDNAs for portions of the Duchenne muscular dystrophy gene». Nature 323 (6089): 646-50. doi:10.1038/323646a0. PMID 3773991
  4. Aartsma-Rus A, Van Deutekom JC, Fokkema IF, Van Ommen GJ, Den Dunnen JT (2006). «Entries in the Leiden Duchenne muscular dystrophy mutation database: an overview of mutation types and paradoxical cases that confirm the reading-frame rule». Muscle Nerve 34 (2): 135-44. doi:10.1002/mus.20586. PMID 16770791
  5. Sharma P, Tran T, Stelmack GL, McNeill K, Gosens R, Mutawe MM et al. (2008). «Expression of the dystrophin-glycoprotein complex is a marker for human airway smooth muscle phenotype maturation». Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 294 (1): L57-68. doi:10.1152/ajplung.00378.2007
  6. Sadoulet-Puccio HM, Rajala M, Kunkel LM (1997). «Dystrobrevin and dystrophin: an interaction through coiled-coil motifs». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94 (23): 12413-8. doi:10.1073/pnas.94.23.12413. PMC 24974
  7. Ahn AH, Freener CA, Gussoni E, Yoshida M, Ozawa E, Kunkel LM (1996). «The three human syntrophin genes are expressed in diverse tissues, have distinct chromosomal locations, and each bind to dystrophin and its relatives». J. Biol. Chem. 271 (5): 2724-30. doi:10.1074/jbc.271.5.2724
  8. Yang B, Jung D, Rafael JA, Chamberlain JS, Campbell KP (1995). «Identification of alpha-syntrophin binding to syntrophin triplet, dystrophin, and utrophin». J. Biol. Chem. 270 (10): 4975-8. doi:10.1074/jbc.270.10.4975
  9. Gee SH, Madhavan R, Levinson SR, Caldwell JH, Sealock R, Froehner SC (1998). «Interaction of muscle and brain sodium channels with multiple members of the syntrophin family of dystrophin-associated proteins». J. Neurosci. 18 (1): 128-37. PMID 9412493
  10. Ahn AH, Kunkel LM (1995). «Syntrophin binds to an alternatively spliced exon of dystrophin». J. Cell Biol. 128 (3): 363-71. doi:10.1083/jcb.128.3.363