Перейти до вмісту

Ксаномелін

Матеріал з Вікіпедії — вільної енциклопедії.
Ксаномелін
Систематична назва (IUPAC)
3-hexoxy-4-(1-methyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-5-yl)-1,2,5-thiadiazole
Ідентифікатори
Номер CAS 131986-45-3
Код ATC ?
PubChem 60809
Хімічні дані
Формула C14H23N3OS 
Мол. маса 281,42 г/моль
SMILES eMolecules & PubChem
Фармакокінетичні дані
Біодоступність ?
Метаболізм ?
Період напіврозпаду ?
Виділення ?
Терапевтичні застереження
Кат. вагітності

?

Лег. статус
Шляхи введення ?

Ксаномелін (англ. Xanomeline), кодова назва розробки LY-246,708; раніше запропоновані торгові марки «Люмерон», «Мемкор» — агоніст мускаринових ацетилхолінових рецепторів з молекулою невеликих розмірів, який вперше був синтезований у співпраці між компаніями «Eli Lilly» і «Novo Nordisk» як досліджуваний терапевтичний засіб, який вивчається для лікування розладів центральної нервової системи.[1][2] Його фармакологічна дія опосередкована головним чином через стимуляцію підтипів мускаринових рецепторів М1 і М4 центральної нервової системи.[3][4] Ксаномелін є неселективним агоністом мускаринових ацетилхолінових рецепторів з однаковою високою спорідненістю до всіх 5 підтипів мускаринових ацетилхолінових рецепторів, але має більшу агоністичну активність щодо підтипів M1 і M4..[5]

Ксаномелін/троспіум, що продається під торговою маркою «Кобенфі», є схваленим комбінованим препаратом, який використовується для лікування шизофренії.[6][7] Троспіум хлорид є периферично селективним неселективним антагоністом мускарину для пригнічення периферичних побічних ефектів, які з'являються внаслідок застосування агоністів мускарину. Передбачається, що механізм дії ксаномеліну в цьому контексті полягає в модулюванні певних ланцюгів нейромедіаторів, зокрема ацетилхоліну, дофаміну та глутамату, що може забезпечити терапевтичні переваги при шизофренії та пов'язаних із нею захворюваннях.[8]

Фармакологія

[ред. | ред. код]

Фармакодинаміка

[ред. | ред. код]

Агоніст мускаринових ацетилхолінових рецепторів

[ред. | ред. код]

Ксаномелін є агоністом, який головним чином діє на сімейство мускаринових ацетилхолінових рецепторів, що складається з 5 підтипів мускаринових рецепторів, які позначаються М1—М5.[2] Хоча він зв'язується з майже ідентичною спорідненістю з усіма 5 підтипами мускаринових рецепторів, згідно вимірювань заміщенням мускаринового радіоліганду, перевага доказів свідчить про те, що ксаномелін діє переважно в центральній нервовій системі як функціонально селективний частковий агоніст мускаринових рецепторів M1 і M4. Він має значно меншу фармакологічну дію часткового агоніста щодо рецепторів M2, M3 і M5.[9][10]

Крім агонізму мускаринових ацетилхолінових рецепторів M1 і M4, було виявлено, що ксаномелін діє як антагоніст або частковий агоніст рецептора M5.[1][11][12]

Інша дія

[ред. | ред. код]

Крім дії на мускаринові ацетилхолінові рецептори, ксаномелін має відносно високу спорідненість з деякими іншими мішенями, такими як різні рецептори серотоніну.[13][14][15][1] Він діє як частковий агоніст серотонінового рецептора 5-HT1A, як агоніст серотонінового рецептора 5-HT1B, і як антагоніст серотонінових 5-HT2A, 5-HT2B і 5-HT2C рецепторів.[15][16] Ксаномелін може пригнічувати CYP3A4 і P-глікопротеїн локально в кишечнику, але не пригнічує їх системно.[5]

Механізм дії

[ред. | ред. код]

Ксаномелін модулює певні дофамінергічні та глутаматергічні ланцюги в мозку, що може забезпечити терапевтичні переваги у пацієнтів, які хворіють на нейропсихіатричні та неврологічні захворювання, такі як шизофренія та хвороба Альцгеймера, шляхом стимуляції головним чином центральних підтипів мускаринових рецепторів М1 і М4. У доклінічних дослідженнях було показано, що мускаринові рецептори M1 і M4 експресуються в областях, важливих для регуляції нейронних ланцюгів дофаміну та глутамату (наприклад, лобова кора головного мозку, дорсальний і вентральний стріатум).[8][17] Ксаномелін виявив антипсихотичні ефекти в різних доклінічних моделях поведінки, такі як ослаблення спричиненої амфетаміном локомоторної гіперактивності, та які залежать від активації рецепторів M1 і M4.[18]

Фармакокінетика

[ред. | ред. код]

CYP2D6 суттєво сприяє метаболізму ксаномеліну. У результаті очікується, що поліморфізм CYP2D6 вплине на дію ксаномеліну на пацієнта.[5]

Хімічні властивості

[ред. | ред. код]

Ксаномелін має структурну та фармакологічну схожість з основним психоактивним інгредієнтом горіха бетель ареколіном, і природним нейромедіатором мускаринових рецепторів, ацетилхоліном.[2][1] Ксаномелін — це ахіральна та ліпофільна невелика молекула з молекулярною масою 281,4 (також відома як гексилокси-TZTP, LY246708, «Люмерон», «Мемкор» — «Eli Lilly»; NNC 11-0232 — «Novo Nordisk»; «Kar-XT», «Karuna Therapeutics»). Фізико-хімічні властивості ксаномеліну, включаючи низьку молекулярну масу, ліпофільність і відсутність донорів водневих зв'язків, сприяють його проникненню в мозок із високим співвідношенням мозок/плазма (> 10:1).[3]

Клінічна розробка

[ред. | ред. код]

Ксаномелін був вперше виявлений у співпраці в розробці препаратів між компаніями «Eli Lilly» і «Novo Nordisk» на початку 1990-х років.[1][3] «Eli Lilly» очолила першу клінічну розробку ксаномеліну через ІІ фазу клінічних випробувань, щоб перевірити гіпотезу про те, що він покращить когнітивні функції у пацієнтів, які мають зниження когнітивних функцій, що спостерігається при хворобі Альцгеймера, з позитивними результатами для зниження когнітивних функцій і несподіваним ефектом проти марення та галюцинацій.[19] Після цього було проведено невелике плацебо-контрольоване дослідження резистентної до лікування шизофренії, яке продемонструвало антипсихотичну дію препарату.[20]

Розробка ксаномеліну була призупинена головним чином через холінергічні побічні ефекти, які спостерігалися в клінічних дослідженнях. Подальший розвиток був можливий завдяки новій стратегії спільного застосування ксаномелін/троспіум (назва розробника «KarXT») із антагоністом мускарину з периферійним обмеженням дії троспіумом для послаблення периферичних холінергічних побічних ефектів.[7] У березні 2023 року компанія «Karuna Therapeutics» повідомила, що «KarXT» досяг основної кінцевої точки у III фазі клінічного дослідження EMERGENT-3, і що вона подає препарат на схвалення FDA.[21] У вересні 2024 року комбінований препарат був схвалений FDA.[6]

Примітки

[ред. | ред. код]
  1. ↑ а б в г д Bender AM, Jones CK, Lindsley CW (березень 2017). Classics in Chemical Neuroscience: Xanomeline. ACS Chem Neurosci. 8 (3): 435—443. doi:10.1021/acschemneuro.7b00001. PMID 28141924. (англ.)
  2. ↑ а б в Sauerberg P, Olesen PH, Nielsen S, Treppendahl S, Sheardown MJ, Honoré T, Mitch CH, Ward JS, Pike AJ, Bymaster FP (червень 1992). Novel functional M1 selective muscarinic agonists. Synthesis and structure-activity relationships of 3-(1,2,5-thiadiazolyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridines. Journal of Medicinal Chemistry. 35 (12): 2274—2283. doi:10.1021/jm00090a019. PMID 1613751. (англ.)
  3. ↑ а б в Bymaster FP, Whitesitt CA, Shannon HE, DeLapp N, Ward JS, Calligaro DO, Shipley LA, Buelke-Sam JL, Bodick NC, Farde L, Sheardown MJ (1997). Xanomeline: a selective muscarinic agonist for the treatment of Alzheimer's disease. Drug Development Research. 40 (2): 158—170. doi:10.1002/(SICI)1098-2299(199702)40:2<158::AID-DDR6>3.0.CO;2-K. (англ.)
  4. ↑ Shannon HE, Rasmussen K, Bymaster FP, Hart JC, Peters SC, Swedberg MD, Jeppesen L, Sheardown MJ, Sauerberg P, Fink-Jensen A (травень 2000). Xanomeline, an M(1)/M(4) preferring muscarinic cholinergic receptor agonist, produces antipsychotic-like activity in rats and mice. Schizophrenia Research. 42 (3): 249—259. doi:10.1016/s0920-9964(99)00138-3. PMID 10785583. (англ.)
  5. ↑ а б в Cobenfy (xanomeline and trospium chloride) capsules, for oral use (PDF). Bristol-Myers Squibb. (англ.)
  6. ↑ а б FDA Approves Drug with New Mechanism of Action for Treatment of Schizophrenia. U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Пресреліз). 26 вересня 2024. Архів оригіналу за 27 вересня 2024. Процитовано 27 вересня 2024. (англ.)
  7. ↑ а б Brannan SK, Sawchak S, Miller AC, Lieberman JA, Paul SM, Breier A (лютий 2021). Muscarinic Cholinergic Receptor Agonist and Peripheral Antagonist for Schizophrenia. The New England Journal of Medicine. 384 (8): 717—726. doi:10.1056/NEJMoa2017015. PMC 7610870. PMID 33626254. (англ.)
  8. ↑ а б Mirza NR, Peters D, Sparks RG (2003). Xanomeline and the antipsychotic potential of muscarinic receptor subtype selective agonists. CNS Drug Reviews. 9 (2): 159—186. doi:10.1111/j.1527-3458.2003.tb00247.x. PMC 6741650. PMID 12847557. (англ.)
  9. ↑ Heinrich JN, Butera JA, Carrick T, Kramer A, Kowal D, Lock T, Marquis KL, Pausch MH, Popiolek M, Sun SC, Tseng E, Uveges AJ, Mayer SC (березень 2009). Pharmacological comparison of muscarinic ligands: historical versus more recent muscarinic M1-preferring receptor agonists. European Journal of Pharmacology. 605 (1–3): 53—56. doi:10.1016/j.ejphar.2008.12.044. PMID 19168056. (англ.)
  10. ↑ Thorn CA, Moon J, Bourbonais CA, Harms J, Edgerton JR, Stark E, Steyn SJ, Butter CR, Lazzaro JT, O'Connor RE, Popiolek M (March 2019). Striatal, Hippocampal, and Cortical Networks Are Differentially Responsive to the M4- and M1-Muscarinic Acetylcholine Receptor Mediated Effects of Xanomeline. ACS Chemical Neuroscience. 10 (3): 1753—1764. doi:10.1021/acschemneuro.8b00625. PMID 30480428. (англ.)
  11. ↑ Paul SM, Yohn SE, Popiolek M, Miller AC, Felder CC (вересень 2022). Muscarinic Acetylcholine Receptor Agonists as Novel Treatments for Schizophrenia. Am J Psychiatry. 179 (9): 611—627. doi:10.1176/appi.ajp.21101083. PMID 35758639. (англ.)
  12. ↑ Grant MK, El-Fakahany EE (жовтень 2005). Persistent binding and functional antagonism by xanomeline at the muscarinic M5 receptor. J Pharmacol Exp Ther. 315 (1): 313—319. doi:10.1124/jpet.105.090134. PMID 16002459. (англ.)
  13. ↑ PDSP Database. UNC (zu) . Процитовано 26 жовтня 2024.
  14. ↑ Liu, Tiqing. BindingDB BDBM50003359 5-(4-Hexyloxy-[1,2,5]thiadiazol-3-yl)-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine; oxalic acid::5-[4-(hexyloxy)-1,2,5-thiadiazol-3-yl]-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine::CHEMBL21536::CHEMBL73149::LY 246708::Xanomeline. BindingDB. Процитовано 26 жовтня 2024. (англ.)
  15. ↑ а б Watson J, Brough S, Coldwell MC, Gager T, Ho M, Hunter AJ, Jerman J, Middlemiss DN, Riley GJ, Brown AM (грудень1998). Functional effects of the muscarinic receptor agonist, xanomeline, at 5-HT1 and 5-HT2 receptors. Br J Pharmacol. 125 (7): 1413—1420. doi:10.1038/sj.bjp.0702201. PMC 1565721. PMID 9884068. (англ.)
  16. ↑ Odagaki Y, Kinoshita M, Ota T (вересень 2016). Comparative analysis of pharmacological properties of xanomeline and N-desmethylclozapine in rat brain membranes. J Psychopharmacol. 30 (9): 896—912. doi:10.1177/0269881116658989. PMID 27464743. (англ.)
  17. ↑ Yohn SE, Conn PJ (липень 2018). Positive allosteric modulation of M1 and M4 muscarinic receptors as potential therapeutic treatments for schizophrenia. Neuropharmacology. 136 (Pt C): 438—448. doi:10.1016/j.neuropharm.2017.09.012. PMC 5844786. PMID 28893562. (англ.)
  18. ↑ Woolley ML, Carter HJ, Gartlon JE, Watson JM, Dawson LA (січень 2009). Attenuation of amphetamine-induced activity by the non-selective muscarinic receptor agonist, xanomeline, is absent in muscarinic M4 receptor knockout mice and attenuated in muscarinic M1 receptor knockout mice. European Journal of Pharmacology. 603 (1–3): 147—149. doi:10.1016/j.ejphar.2008.12.020. PMID 19111716. (англ.)
  19. ↑ Bodick NC, Offen WW, Levey AI, Cutler NR, Gauthier SG, Satlin A, Shannon HE, Tollefson GD, Rasmussen K, Bymaster FP, Hurley DJ, Potter WZ, Paul SM (квітень 1997). Effects of xanomeline, a selective muscarinic receptor agonist, on cognitive function and behavioral symptoms in Alzheimer disease. Archives of Neurology. 54 (4): 465—473. doi:10.1001/archneur.1997.00550160091022. PMID 9109749. (англ.)
  20. ↑ Shekhar A, Potter WZ, Lightfoot J, Lienemann J, Dubé S, Mallinckrodt C, Bymaster FP, McKinzie DL, Felder CC (серпень 2008). Selective muscarinic receptor agonist xanomeline as a novel treatment approach for schizophrenia. The American Journal of Psychiatry. 165 (8): 1033—1039. doi:10.1176/appi.ajp.2008.06091591. PMID 18593778. (англ.)
  21. ↑ Karuna Therapeutics Announces Positive Results from Phase 3 EMERGENT-3 Trial of KarXT in Schizophrenia. Karuna Therapeutics (Пресреліз). 20 березня 2023. Архів оригіналу за 30 липня 2023. Процитовано 25 вересня 2023. (англ.)

Посилання

[ред. | ред. код]
  • Raedler TJ, Bymaster FP, Tandon R, Copolov D, Dean B (березень 2007). Towards a muscarinic hypothesis of schizophrenia. Molecular Psychiatry. 12 (3): 232—246. doi:10.1038/sj.mp.4001924. PMID 17146471. (англ.)
  • Wess J, Duttaroy A, Zhang W, Gomeza J, Cui Y, Miyakawa T, Bymaster FP, McKinzie L, Felder CC, Lamping KG, Faraci FM, Deng C, Yamada M (1 січня 2003). M1-M5 muscarinic receptor knockout mice as novel tools to study the physiological roles of the muscarinic cholinergic system. Receptors & Channels. 9 (4): 279—290. doi:10.3109/10606820308262. PMID 12893539. (англ.)
  • Paul SM, Yohn SE, Popiolek M, Miller AC, Felder CC (вересень 2022). Muscarinic Acetylcholine Receptor Agonists as Novel Treatments for Schizophrenia. The American Journal of Psychiatry. 179 (9): 611—627. doi:10.1176/appi.ajp.21101083. PMID 35758639. (англ.)
Отримано з https://uk.wikipedia.org/w/index.php?title=Ксаномелін&oldid=46370200