Народився 24 травня1994 року в місті Саранді. Вихованець футбольної школи клубу «Расінг» (Авельянеда). Дорослу футбольну кар'єру розпочав 2012 року в основній команді того ж клубу, в якій провів два сезони, взявши участь у 54 матчах чемпіонату. Більшість часу, проведеного у складі «Расинга», був основним гравцем команди.
Своєю грою за цю команду привернув увагу представників тренерського штабу клубу «Валенсія», до складу якого приєднався 2014 року. Відіграв за валенсійський клуб півтора сезони своєї ігрової кар'єри, після чого на півроку повертався до «Расінга» на правах оренди.
20 липня 2016 року за 3 мільйона євро перейшов до італійського «Удінезе», підписавши п'ятирічний контракт. У складі команди з Удіне відразу став гравцем основного складу. За 5 сезонів в Удіне зіграв 177 матчів в Серії A, в яких забив 33 м'ячі.
Літом 2021 року Де Пауль повернувся до Іспанії, де підписав контакт із мадридським «Атлетико» терміном на 5 років. Сума трансферу становила 35 мільйонів євро.
У складі збірної був учасником розіграшу Кубка Америки 2019 року у Бразилії, де команда здобула бронзові нагороди, а сам гравець виходив на поле в усіх матчах турніру.