Сіалові кислоти
Сіалові кислоти — клас альфа-кетокислотних вуглеводів з дев'ятьма вуглецевими атомами в ланцюгу [1]. Термін «сіалова кислота» (від грецького «слина», σίαλον — síalon) вперше був введений шведським біохіміком Гуннаром Бліксом у 1952 році. Найпоширенішим представником цієї групи є N-ацетилнейрамінова кислота, виявлена в тварин і деяких прокаріотів, яку ще називають сіаловою кислотою.
Сіалові кислоти широко поширені в тканинах тварин, а споріднені форми зустрічаються і в інших організмах, таких як деякі мікроводорості[2], бактерії та археї[3][4]. Сіалові кислоти зазвичай входять до складу глікопротеїнів, гліколіпідів або гангліозидів, де вони декорують кінці вуглецевих ланцюгів на поверхні клітин або розчинних білків. Вони також спостерігалися в ембріонах дрозофіли та деяких інших комах[5]. Рослини, як правило, не містять сіалових кислот.
У людей головний мозок має найвищий вміст сіалових кислот, де ці кислоти відіграють важливу роль у нервовій передачі та структурі гангліозидів у синаптогенезі. Відомо понад 50 видів сіалової кислоти, всі з яких можна отримати з молекули нейрамінової кислоти заміщенням її аміногрупи чи одної з її гідроксильних груп. Зазвичай аміногрупа з'єднується з ацетильною або гліколільною, але були описані й інші модифікації. Показано, що ці модифікації разом із зв’язками є тканиноспецифічними та регульованими експресіями розвитку, тому деякі з них зустрічаються лише на певних типах глікокон’югатів у конкретних клітинах. Гідроксильні групи можуть з'єднуватися з різноманітними замісникамии; так, знайдено ацетильну, лактильну, метильну, сульфатну і фосфатну групи.
Структура[ред. | ред. код]
Сімейство сіалових кислот включає цілий ряд похідних нейрамінової кислоти, але ці кислоти рідко зустрічаються у вільному вигляді. Зазвичай їх можна знайти як компоненти олігосахаридних ланцюгів муцинів, глікопротеїнів і гліколіпідів, які займають кінцеві, невідновлюючі позиції складних вуглеводів як на зовнішніх, так і на внутрішніх мембранах, де вони відкриті та виконують важливі функції[6].
Нумерація структури сіалової кислоти починається з карбоксильного атому вуглецю. Конфігурація, в якій карбоксилат-аніон знаходиться в аксіальному положенні, є α-аномером.
Альфа-аномер - це форма, яка виникає, коли сіалова кислота зв'язується з гліканами. Однак у розчині вона переважно (понад 90%) знаходиться в бета-аномерній формі. Було виявлено бактеріальний фермент із мутаротазною активністю сіалової кислоти, NanM, який здатний швидко врівноважувати розчини сіалової кислоти до рівноважного положення спокою приблизно 90% бета/10% альфа.
На відміну від інших тварин люди генетично не здатні виробляти варіант сіалової кислоти N-гліколілнейрамінову кислоту (Neu5Gc). Виявлені в тканинах людини невеликі кількості Neu5Gc можуть бути привнесені з екзогенних (харчових) джерел[7].
Біосинтез[ред. | ред. код]
Сіалова кислота синтезується глюкозамін-6-фосфатом і ацетил-КоА через трансферазу, в результаті чого утворюється N -ацетилглюкозамін-6-P. Ця сполука перетворюється на N -ацетилманнозамін-6-P шляхом епімеризації, який реагує з фосфоенолпіруватом, утворюючи N -ацетилнейрамін-9-P (сіалова кислота). Щоб вона стала активною для участі в процесі біосинтезу олігосахаридів у клітині додається монофосфатнуклеозид, який походить із цитидинтрифосфату, перетворюючи сіалову кислоту на цитидинмонофосфат-сіалову кислоту (CMP-сіалова кислота). Ця сполука синтезується в ядрі тваринної клітини[8][9].
У бактеріальних системах сіалові кислоти також можуть біосинтезуватися альдолазою. Цей фермент використовує, наприклад, похідне манози як субстрат, вставляючи три атоми вуглецю з пірувату в отриману структуру сіалової кислоти. Ці ферменти можуть бути використані для хемоферментного синтезу похідних сіалової кислоти[10].
Метаболізм[ред. | ред. код]
Синтез і розпад сіалової кислоти відбуваються в різних відділах клітини. Синтез починається в цитозолі, де N -ацетилманнозамін 6 фосфат і фосфоенолпіруват утворюють сіалову кислоту. Пізніше фосфат Neu5Ac 9 активується в ядрі за допомогою залишку цитидинмонофосфату (CMP) через CMP-Neu5Ac синтазу. Хоча зв’язок між сіаловою кислотою та іншими сполуками має тенденцію бути α-зв’язуванням, цей специфічний зв’язок є єдиним, який є β-зв’язком. Потім CMP-Neu5Ac транспортується до ендоплазматичного ретикулуму або комплексу Гольджі, де він може бути перенесений до олігосахаридного ланцюга, перетворюючись на новий глікокон’югат. Цей зв'язок може бути модифікований О - ацетилюванням або О - метилюванням. Коли глікокон'югат дозріє, він транспортується на поверхню клітини.
Сіалідаза є одним з найважливіших ферментів катаболізму сіалової кислоти. Це може викликати видалення залишків сіалової кислоти з клітинної поверхні або сіалоглікокон'югатів сироватки. Зазвичай у вищих тварин глікокон'югати, які схильні до деградації, захоплюються ендоцитозом. Після злиття пізньої ендосоми з лізосомою лізосомальні сіалідази видаляють залишки сіалової кислоти. Активність цих сіалідаз заснована на видаленні O-ацетильних груп. Через мембрану лізосоми вільні молекули сіалової кислоти транспортуються в цитозоль. Там їх можна переробити та знову активувати, щоб утворити ще одну зароджувану молекулу глікокон’югату в апараті Гольджі. Сіалові кислоти також можуть розкладатися до ацилманнозаміну та пірувату за допомогою цитозольного ферменту ацилневрамінат-ліази.
Деякі важкі захворювання можуть залежати від наявності або відсутності певних ферментів, пов'язаних з метаболізмом сіалової кислоти. Сіалідоз і дефіцит сіалової кислоти з мутаціями в гені NANS можуть бути прикладами цього типу розладу[11].
Хвороби[ред. | ред. код]
З сіаловими кислотами пов'язана низка різних захворювань, що спостерігаються у людей.
Дефіцит сіалової кислоти з мутаціями в гені NANS[ред. | ред. код]
Двоалельні рецесивні мутації в гені синтезу сіалової кислоти, синтази N-ацетилнейрамінової кислоти ( NANS ), у людей можуть призвести до важкого захворювання, що супроводжується інтелектуальною недостатністю та низьким зростом, що підкреслює важливість сіалової кислоти для розвитку мозку. Терапевтичні дослідження з короткочасним прийманням сіалової кислоти внутрішньо не продемонстрували помітного сприятливого впливу на біохімічні параметри
Хвороба Салла[ред. | ред. код]
Хвороба Салла є надзвичайно рідкісним захворюванням, яке вважається найлегшою формою порушень накопичення вільної сіалової кислоти, хоча її дитяча форма вважається агресивним варіантом і люди, які страждають на неї, мають розумову відсталість. Це аутосомно-рецесивний розлад, спричинений мутацією 6-ї хромосоми. В основному впливає на нервову систему і спричинене порушенням накопичення в лізосомах, яке виникає внаслідок дефіциту специфічного носія сіалової кислоти, розташованого на мембрані лізосоми. Наразі не існує ліків від цієї хвороби та її лікування підтримувальне, зосереджене на контролі симптомів.
Грип[ред. | ред. код]
Усі штами вірусу грипу А потребують сіалової кислоти для зв’язування з клітинами. Існують різні форми сіалових кислот, які мають різну спорідненість із різновидом вірусу грипу А. Ця різноманітність є важливим фактом, котрий визначає, які види можуть бути заражені. Коли певний вірус грипу А розпізнається рецептором сіалової кислоти, клітина має тенденцію до ендоцитозу вірусу, що призводить до інфікування.
Примітки[ред. | ред. код]
- ↑ Varki, Ajit; Roland Schauer (2008). Sialic Acids. in Essentials of Glycobiology. Cold Spring Harbor Press. с. Ch. 14. ISBN 9780879697709.
- ↑ Wagstaff, Ben (2018). Identification of a Kdn biosynthesis pathway in the haptophyte Prymnesium parvum suggests widespread sialic acid biosynthesis among microalgae. Journal of Biological Chemistry. 293 (42): 16277–16290. doi:10.1074/jbc.RA118.004921. PMC 6200933. PMID 30171074.
- ↑ Ajit, Varki (2017). Sialic Acids and Other Nonulosonic Acids. Sialic acids and other nonulosonic acids." Essentials of Glycobiology. Cold Spring Harbor Laboratory Press.
- ↑ Kleikamp, Hugo (2020). Tackling the chemical diversity of microbial nonulosonic acids – a universal large-scale survey approach. Chemical Science. 11 (11): 3074–3080. doi:10.1039/c9sc06406k. PMC 8157484. PMID 34122812.
- ↑ Mandal, C. (1990). Sialic acid binding lectins. Experientia. 46 (5): 433–441. doi:10.1007/BF01954221. PMID 2189746. S2CID 27075067.
- ↑ Wang, B.; Brand-Miller, J. (2003). The role and potential of sialic acid in human nutrition. European Journal of Clinical Nutrition. 57 (11): 1351–1369. doi:10.1038/sj.ejcn.1601704. PMID 14576748.
- ↑ Tangvoranuntakul, Pam (14 жовтня 2003). Human uptake and incorporation of an immunogenic nonhuman dietary sialic acid. PNAS. 100 (21): 12045–12050. Bibcode:2003PNAS..10012045T. doi:10.1073/pnas.2131556100. PMC 218710. PMID 14523234.
- ↑ Fulcher CA, "MetaCyc Chimeric Pathway: superpathway of sialic acid and CMP-sialic acid biosynthesis", "MetaCyc, March 2009"
- ↑ Warren, Leonard; Felsenfeld, Herbert (1962). The Biosynthesis of Sialic Acids. The Journal of Biological Chemistry. 237 (5): 1421. doi:10.1016/S0021-9258(19)83718-3.
- ↑ Hai Yu; Harshal Chokhawala; Shengshu Huang; Xi Chen (2006). One-pot three-enzyme chemoenzymatic approach to the synthesis of sialosides containing natural and non-natural functionalities. Nature Protocols. 1 (5): 2485–2492. doi:10.1038/nprot.2006.401.
- ↑ Traving, C.; Schauer, R. (1998). Structure, function and metabolism of sialic acids. Cellular and Molecular Life Sciences. 54 (12): 1330–1349. doi:10.1007/s000180050258. PMC 7082800. PMID 9893709.