Фармакогеноміка

Матеріал з Вікіпедії — вільної енциклопедії.
Перейти до навігації Перейти до пошуку

Фармакогеноміка вивчає роль геному в лікарській відповіді. Свою назву (фармако- + геноміка) відображає поєднання фармакології та геноміки. Фармакогеноміка аналізує, яким чином генетичний код людини впливає на його/її реакцію на ліки.[1] Вона має справу з впливом отриманих та спадкових генетичних варіацій реакція на препарат у пацієнтів шляхом співвіднесення експресії генів або однонуклеотидних поліморфізмів з фармакокінетики і фармакодинаміки (всмоктування, розподіл, метаболізм та елімінація препарату), а також як цільові ефекти при впливі на рецептор.[2][3][4] Термін фармакогенетика часто використовується взаємозамінно з фармакогенетиків. Хоча обидва терміни відносяться до препарат на основі генетичних впливів, фармакогенетика орієнтована на один препарат-генних взаємодій, в той час як фармакогеноміка охоплює більш повногеномний асоціативний підхід, що включає геноміка та епігенетика , маючи справу з наслідками реакції декількох генів на препарат.[5][6][7]

Фармакогеноміка прагне розробити засоби раціональної оптимізації лікарської терапії щодо пацієнтів з генотипом, щоб забезпечити максимальну ефективність при мінімальних побічних ефектах.[8] На основі використання фармакогеномики, є надія, що лікування фармацевтичними препаратами може відрізнятися від підходу, що охрестили як "одну дозу-підходить-всім". Фармакогеноміка також дозволяє лікарям брати до уваги гени їх пацієнта, функції цих генів, і як це може вплинути на ефективність пацієнта в даний момент або в майбутньому методи лікування (та, де це можливо, дає пояснення провалу процедури). Такі підходи обіцяють появу точної медицини і навіть персоналізованої медицини, в якій ліки оптимізовані для пацієнтів або навіть для кожної людини, враховуючи унікальний генетичний код.[9][10] ,  Для пацієнтів, які мають недостатній терапевтичний відповідь на лікування, альтернативні методи лікування можуть бути приписані, що б найкращим чином задовольнити їх вимоги. Для того, щоб забезпечити фармакогеномічні рекомендації для даного препарату, двома можливими типами вхідних данних можуть бути використані: генотипування або экзома або повне геном секвенування.[11] Секвенування надає набагато більше даних, включаючи виявлення мутацій.

Історія[ред. | ред. код]

Фармакогеноміка була вперше визнана Піфагором близько 510 до н. е.., коли він зробив зв'язок між небезпекою споживання фава квасол та гемолітичною анемією та окисним стресом. Цікаво, що дане визначення було валідовано і списано на дефіцит Г6ФД в 1950-х роках і називається фавізм.[12] Хоча першого офіційного публікації датуються до 1961 року,[13] близько 1950-х років відзначається неофіційний зачатки цієї науки. Повідомлень про тривалих паралічах і фатальних реакцій, пов'язаних з генетичною варіацією у хворих, яким не вистачало бутіріл-холінестерази ('псевдохолинестераза') після введення ін'єкції сукцинілхоліна  під час наркозу були вперше опубліковані в 1956 році.[14] Фармакогенетичний термін був вперше введений в 1959 році Фрідріхом Фогель Гейдельбергом, Німеччина (хоча деякі газети припускають, що це був 1957 рік).  Термін фармакогенетика почали з'являтися приблизно в 1990-х роках.[15]

Перше FDA затвердження фармакогенетического тестування у 2005 році[16] (для алелей CYP2D6 і CYP2C19).

Лікарський метаболізм ферментів[ред. | ред. код]

Існує декілька відомих генів, які в значній мірі відповідальні за відхилення у метаболізмі ліків. В центрі уваги цієї статті залишаться гени, які більш широко поширені.

  • Цитохром P450s
  • VKORC1
  • TPMT

Цитохром Р450[ред. | ред. код]

Найбільш поширеним фармацевтично-метаболизируючий фермент є Цитохром Р450. Термін Цитохром Р450 був придуманий Омура і Сато в 1962 році[17] Людський цитрохром Р450 складається з 57 генів, з 18 родин і 44 підродин. Ферменти, які поділяють 35-40% ідентичності віднесені до однієї і тієї ж сім'ї на арабські цифри, і ті, які поділяють 55-70% становлять особливу підродину з місця лист.[18] Наприклад, CYP2D6 відноситься до сімейство 2, підродина D, з ген номером 6.

З клінічної точки зору, найбільш часто випробувані CYPs включають: CYP2D6, СYР2С19, СYР2С9, участю CYP3A4 та CYP3A5. Ці гени впливають на метаболізм приблизно 80-90% існуючих ліків.[19][20] У таблиці наведено резюме деяких ліків.

Метаболізм лікарських препаратів основних CYPs[21][22]
Фермент Частка метаболізм лікарських речовин (%) Приклад лікарського препарату
СYР2С9 10 Толбутамід, ібупрофен, мефенамінова кислота, тетрагідроканнабінол, лозартан, диклофенак
СYР2С19 5 Мітриптилін, діазепам, омепразол, прогуаніл, гексобарбітал, пропранолол, іміпрамін
CYP2D6 20-30 Метопролол, пропранолол, кодеїн, декстрометорфан, клозапін, дезипрамін, галоперидол, амітриптилін, іміпрамін
СYР3А4 40-45 Еритроміцин, етинілестрадіол, ніфедипін, тріазолам, циклоспорин, амітриптилін, іміпрамін
CYP3A5 <1 Еритроміцин, етинілестрадіол, ніфедипін, тріазолам, циклоспорин, амітриптилін, альдостерон

CYP2D6[ред. | ред. код]

Також відомий як дебризохін гідроксилази (названий в честь препарату, який призвів до її відкриття), CYP2D6 є найбільш відомим і вивченим CYP гена.[23] Це ген має великий інтерес також завдяки своїм високо поліморфній природі, і участь у перетворені великої кількості ліків, метаболізмі. Більше 100 генетичних варіантів CYP2D6 були визначені.

CYP2C19[ред. | ред. код]

Виявлений на початку 1980-х, СYР2С19 є другим найбільш вивченим і добре відомим геном в фармакогеноміці. Понад 28 генетичних варіантів були визначені для СYР2С19,[24] який впливає на обмін речовин декількох класів препаратів, таких як антидепресанти та інгібітори протонної помпи.[25]

CYP2C9[ред. | ред. код]

CYP2C9 становить більшість з підродини CYP2C, що становить приблизно 20% складу печінки. Він бере участь у метаболізмі приблизно 10% всіх лікарських засобів, які включають в себе препарати з вузьким терапевтичним вікном, такі як варфарин і толбутамід.[26] Налічується близько 57 генетичних варіантів, пов'язаних з CYP2C9 .

CYP3A4 і CYP3A5[ред. | ред. код]

У CYP3A сім'я- удосталь міститься в печінці, на участь CYP3A4 припадає 29% печінки зміст. Ці ферменти також складають від 40-50% від загальних приписаних ліків, на  CYP3A4 припадає 40-45% цих препаратів. CYP3A5 має більше 11 генетичних варіантів, виявлених на момент цієї публікації.

VKORC1[ред. | ред. код]

VKORC1 відповідає за фармакодинаміку варфарину.[27] VKORC1 разом з СYР2С9 корисні для визначення ризику кровотечі під час призначення варфарину. Варфарин діє шляхом інгібування VKOR, який кодується геном VKORC1.[28]

TPMT[ред. | ред. код]

TPMT  бере участь у 6-MP метаболізмі і TPMT активності  генотипу TPMT, як відомо, впливають на ризик токсичності. Надмірні рівні 6-MP може спричиняти мієлосупресію і мієлотоксичність.[29]

Кодеїн, клопідогрель, тамоксифен, і варфарин кілька прикладів ліків, які мають метаболічних шлях наведений вище.

Прогностичність в прописуванні ліків.[ред. | ред. код]

Генотипи пацієнтів, як правило, поділяється на такі передбачені фенотипи:

  • Ультра-Швидкий метаболізм: пацієнти з високою метаболітичною активністю.
  • Екстенсивний метаболізм: нормальна метаболітична активність.
  • Середній метаболізм: пацієнти зі зниженою метаболітичною активністю.
  • Низький метаболізм: пацієнти з практично відсутнім метаболізмом.

Дві екстремуми цього спектру- низький метаболізм і ультра-швидкий метаболізм. Ефективність лікарського засобу залежить не тільки на основі вищевказаних метаболічних станів, але і типу препарату. Лікарські засоби можуть бути розділені на дві основні групи: активні препарати і проліки. Активні препарати відносяться до лікарських засобів, які інактивують в процесі обміну речовин, а проліки є неактивні, поки вони не метаболізують в активну форму.

Загальний процес, як функціонує фармакогеноміка.

Додаток[ред. | ред. код]

У списку нижче представлено кілька широко відомих застосувань фармакогеноміки:[30]

  • Підвищення безпеки лікарських засобів, 
  • Індивідуальні процедури для задоволення унікальної генетичної схильності пацієнта,
  • Визначення оптимального дозування,
  • Поліпшення виявлення наркотиків орієнтованого на хворобу людини,
  • Поліпшення доказового принципу при випробувані ефективності.

Фармакогеноміка може бути застосована в кількох областях медицини, в тому числі лікування болю, кардіології, онкології і психіатрії. Також може використовуватися в судовій патології, в якій фармакогеноміка може бути використано для визначення причини смерті в смерті що спричинена лікарським засобом, де немає результатів використовуючи аутопсію.[31]

При серцево-судинних захворювань, основною проблемою є відповіддю на лікарські засоби, включаючи варфарин, клопідогрель, бета-блокатори і статини.

References[ред. | ред. код]

  1. Ermak, Gennady (2015). Emerging Medical Technologies. World Scientific. ISBN 978-981-4675-80-2. 
  2. Johnson JA (November 2003). Pharmacogenetics: potential for individualized drug therapy through genetics.. Trends Genet 19 (11): 660–6. PMID 14585618. doi:10.1016/j.tig.2003.09.008. 
  3. Center for Pharmacogenomics and Individualized Therapy. Процитовано 2014-06-25. 
  4. overview of pharmacogenomics. Up-to-Date. May 16, 2014. Процитовано 2014-06-25. 
  5. Clinical use of pharmacogenomic tests in 2009. Clin Biochem Rev 30 (2): 55–65. 2009. PMC 2702214. PMID 19565025.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  6. Pharmacogenetics: from discovery to patient care.. Am J Health Syst Pharm 66 (7): 625–37. April 2009. PMID 19299369. doi:10.2146/ajhp080170.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  7. Center for Genetics Education. [недоступне посилання з червень 2019]
  8. Becquemont L (June 2009). Pharmacogenomics of adverse drug reactions: practical applications and perspectives. Pharmacogenomics 10 (6): 961–9. PMID 19530963. doi:10.2217/pgs.09.37. 
  9. Guidance for Industry Pharmacogenomic Data Submissions (PDF). U.S. Food and Drug Administration. March 2005. Процитовано 2008-08-27. 
  10. Realities and expectations of pharmacogenomics and personalized medicine: impact of translating genetic knowledge into clinical practice. Pharmacogenomics 11 (8): 1149–67. August 2010. PMID 20712531. doi:10.2217/pgs.10.97.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  11. Providing pharmacogenomics clinical decision support using whole genome sequencing data as input. AMIA Summits on Translational Science Proceedings 2013: 81. 2013. PMID 24303303.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  12. Prasad K (2009). Role of regulatory agencies in translating pharmacogenetics to the clinics. Clin Cases Miner Bone Metab 6 (1): 29–34. PMC 2781218. PMID 22461095. 
  13. Pharmacogenetics. Br Med Bull 17: 234–40. 1961. PMID 13697554.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  14. Kalow W (2006). Pharmacogenetics and pharmacogenomics: origin, status, and the hope for personalized medicine. Pharmacogenomics J 6 (3): 162–5. PMID 16415920. doi:10.1038/sj.tpj.6500361. 
  15. Pirmohamed M (2001). Pharmacogenetics and pharmacogenomics. Br J Clin Pharmacol 52 (4): 345–7. PMC 2014592. PMID 11678777. doi:10.1046/j.0306-5251.2001.01498.x. 
  16. Realities and Expectations of Pharmacogenomics and Personalized Medicine: Impact of Translating Genetic Knowledge into Clinical Practice. 2010
  17. Debose-Boyd RA (February 2007). A helping hand for cytochrome p450 enzymes. Cell Metab 5 (2): 81–3. PMID 17276348. doi:10.1016/j.cmet.2007.01.007. 
  18. Clinical importance of the cytochromes P450. Lancet 360 (9340): 1155–62. October 12, 2002. PMID 12387968. doi:10.1016/s0140-6736(02)11203-7.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  19. Genetic polymorphisms in cytochrome P450 oxidoreductase influence microsomal P450-catalyzed drug metabolism. Pharmacogenet Genomics 18 (1): 11–24. January 2008. PMID 18216718. doi:10.1097/FPC.0b013e3282f2f121.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  20. Pharmacogenomics of human liver cytochrome P450 oxidoreductase: multifactorial analysis and impact on microsomal drug oxidation. Pharmacogenomics 10 (4): 579–99. April 2009. PMID 19374516. doi:10.2217/pgs.09.7.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  21. Hasler JA (February 1999). Pharmacogenetics of cytochromes P450. Mol Aspects Med 20 (1–2): 25–137. PMID 10575648. 
  22. Ingelman-Sundberg M (April 2004). Pharmacogenetics of cytochrome P450 and its applications in drug therapy: the past, present and future. Trends Pharmacol Sci 25 (4): 193–200. PMID 15063083. doi:10.1016/j.tips.2004.02.007. 
  23. Cytochrome P450 and drug interactions. Indian Journal of Pharmacology 33: 248–259. October 2001.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  24. Ingelman-Sundberg, M; Nebert, DW; Sim, SC. The Human Cytochrome P450 (CYP) Allele Nomenclature Database. Процитовано 2014-09-03. 
  25. Influence of cytochrome P450 polymorphisms on drug therapies: pharmacogenetic, pharmacoepigenetic and clinical aspects. Pharmacol Ther 116 (3): 496–526. December 2007. PMID 18001838. doi:10.1016/j.pharmthera.2007.09.004.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  26. Bench to bedside: Pharmacogenomics, adverse drug interactions, and the cytochrome P450 system. Acad Emerg Med 12 (12): 1227–35. December 2005. PMID 16282513. doi:10.1111/j.1553-2712.2005.tb01503.x.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  27. Clinical relevance of VKORC1 (G-1639A and C1173T) and CYP2C9*3 among patients on warfarin. J Clin Pharm Ther 37 (2): 232–6. April 2012. PMID 21507031. doi:10.1111/j.1365-2710.2011.01262.x.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  28. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Table of Pharmacogenomic Biomarkers in Drug Labels. Процитовано 2014-09-03. 
  29. Pharmacogenomics of drug-metabolizing enzymes: a recent update on clinical implications and endogenous effects. Pharmacogenomics 13 (1): 1–11. February 2013. PMID 23089672. doi:10.1038/tpj.2012.45.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  30. Cohen, Nadine (November 2008). Pharmacogenomics and Personalized Medicine (Methods in Pharmacology and Toxicology). Totowa, NJ: Humana Press. с. 6. ISBN 978-1934115046. 
  31. Pelotti, Susan; Bini, Carla (September 12, 2011). Forensic Pharmacogenetics (Forensic Medicine - From Old Problems to New Challenges). INTECH Open Access Publisher. с. 268. ISBN 978-953-307-262-3. Процитовано 2014-09-03.