Перейти до вмісту

Циклооксигеназа

Очікує на перевірку
Матеріал з Вікіпедії — вільної енциклопедії.
Простагландин-ендопероксид-синтаза
Ідентифікатори
Код КФ1.14.99.1
Номер CAS9055-65-6
Бази ферментів
IntEnzIntEnz view
BRENDABRENDA entry
ExPASyNiceZyme view
MetaCycmetabolic pathway
KEGGKEGG entry
PRIAMprofile
PDB structuresRCSB PDB PDBe PDBj PDBsum
Gene OntologyAmiGO • EGO
Пошук
PMCстатті
PubMedстатті
NCBINCBI proteins
CAS9055-65-6

Циклооксигеназа (ЦОГ; офіційна назва — простагландин-ендопероксид-синтаза, ПЕПС англ. PTGS) — фермент (точніше, родина ізоферментів, КФ 1.14.99.1), що відповідає за утворення простаноїдів[en], а зокрема тромбоксану і простагландинів, як-от простацикліну, з арахідонової кислоти.

Медикаментозне інгібування ЦОГ здатне зменшувати симптоми запалення, а зокрема біль[1]. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), як-от ацетилсаліцилова кислота та ібупрофен, проявляють свої ефекти шляхом інгібування ЦОГ. Препарати, що діють специфічно на ЦОГ-2, називаються коксибами. Припускається, що активний метаболіт (AM404[en]) парацетамолу здатен проявляти частину свого болетамувального ефекту через свої ЦОГ-інгібувальні властивості[2].

У медицині скорочення ЦОГ трапляється частіше, аніж PTGS. У генетиці скорочення PTGS офіційно використовується для позначення родини генів і білків, оскільки скорочення COX (латинська версія ЦОГ) уже застосовується для позначення родини цитохром с-оксидази. Тому два людських ізоферменти PTGS1 і PTGS2 у медичній літературі[en] часто називають ЦОГ-1 і ЦОГ-2. Назви простагландин синтаза (ПГС), простагландин синтетаза (ПГС) та простагландин-ендопероксид синтетаза (ПЕС) є старішими термінами, що інколи застосовуються замість ЦОГ.

Фармакологія

[ред. | ред. код]

Класичні НПЗП

[ред. | ред. код]
Простагландин Н2-Синтаза-1 Комплекс PDB

Класичні інгібітори ЦОГ не є селективними та інгібують всі типи ЦОГ. У підсумку, пригнічення синтезу простагландинів та тромбоксану має ефект зменшення запалення, а також жарознижувальну, антитромботичну та знеболювальну дію. Найчастішим несприятливим наслідком НПЗЗ, є подразнення слизової шлунка, оскільки простагландини зазвичай, виконують захисну роль у шлунково-кишковому тракті. Деякі НПЗЗ також кислотні, що може завдати додаткової шкоди шлунково-кишковому тракту людини.[джерело?]

Природне інгібування ЦОГ

[ред. | ред. код]

Природне інгібування циклооксигенази — це процес пригнічення активності ізоформ ферменту циклооксигенази (ЦОГ-1, ЦОГ-2, ЦОГ-3) за допомогою біологічно активних речовин природного походження (фітохімічних сполук, екстрактів рослин, морських організмів та нутрієнтів).[3][4] На відміну від синтетичних нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), таких як аспірин, ібупрофен або селективні коксиби, природні інгібувальні агенти часто діють через багатовекторні механізми, поєднуючи пряму конкурентну блокаду активного центру ферменту з епігенетичною та транскрипційною регуляцією його експресії.[4][5]

Синтетичні НПЗП асоційовані з серйозними побічними ефектами: гастропатіями (через пригнічення конститутивної ЦОГ-1) та кардіоваскулярними ризиками (через дисбаланс простацикліну та тромбоксану за селективної блокади ЦОГ-2).[3][6] Розуміння молекулярних засад природного інгібування ЦОГ відкриває шляхи до створення терапевтичних протоколів із мінімальною токсичністю.

Класи природних інгібіторів. Фітохімічні сполуки, що виявляють здатність пригнічувати ЦОГ, класифікуються за своєю хімічною структурою на кілька домінантних груп, кожна з яких має специфічний фармакодинамічний профіль:[4][7]

1. Поліфеноли та флавоноїди. Це найбільш вивчена та численна група природних блокаторів запального каскаду.

2. Терпеноїди та босвелієві кислоти

3. Алкалоїди

4. Поліненасичені жирні кислоти (ПНЖК)

Молекулярні аспекти механізму дії. Природні інгібітори діють на ЦОГ-залежний метаболічний каскад двома основними шляхами: прямим (ферментативним) та непрямим (транскрипційним).[4][6]

Пряме ферментативне пригнічення. ЦОГ є біфункціональним ферментом, який володіє як циклооксигеназною (перетворення арахідонової кислоти в PGG₂), так і пероксидазною активністю (відновлення PGG₂ до PGH₂).[3][6] Такі сполуки, як кверцетин або ресвератрол, проникають у гідрофобний канал ферменту і зв'язуються з ключовими амінокислотними залишками (такими як серин-530 або тирозин-385), механічно блокуючи доступ арахідонової кислоти до каталітичного центру.[6][8]

Транскрипційне пригнічення. Синтетичні НПЗП не здатні зупинити синтез нових молекул ферменту, вони лише блокують уже наявні. Натомість більшість природних сполук (куркумін, силімарин, капсаїцин) діють як інгібітори транскрипційного фактора NF-kB.[4][5] У нормальних умовах прозапальні цитокіни (IL-1β, TNF-α) активують NF-kB, який мігрує в ядро клітини і запускає масивну експресію гена PTGS2 (що кодує ЦОГ-2). Природні феноли блокують фосфорилювання і деградацію інгібіторного протеїну IkB, утримуючи NF-kB у неактивному стані в цитоплазмі. Як наслідок, синтез ЦОГ-2 пригнічується в зародку.[4]

Порівняння та альтернативні погляди. У науковому середовищі триває дискусія щодо реальної ефективності природних інгібіторів порівняно із золотими стандартами фармакотерапії.

Параметр порівняння Синтетичні НПЗП (диклофенак, целекоксиб) Природні інгібітори ЦОГ (куркумін, екстракт босвелії)
Сила дії () Наномолярний або низький мікромолярний діапазон (діють миттєво та потужно).[4][6] Мікромолярний діапазон (потрібні вищі концентрації для еквівалентної блокади).[6][7]
Селективність Часто моноселективні (або жорстко блокують обидві ізоформи), що створює ризики.[3] Поліцільові (плейотропні). Часто виявляють помірну селективність до ЦОГ-2 або дуальну ЦОГ/ЛОГ блокаду.[5][7]
Вплив на ШКТ та серце Високий ризик виразок, перфорацій ШКТ або тромботичних ускладнень.[3][6] Мінімальний або нульовий. Більшість фітопрепаратів мають гастропротекторні властивості.[4][7]
Ефект перенаправлення Блокада ЦОГ скеровує всю арахідонову кислоту на 5-ЛОГ шлях бронхоспазм, лейкотрієновий шок.[5] Часто блокують обидва шляхи (ЦОГ і ЛОГ), запобігаючи ускладненням.[5]

Альтернативні погляди дослідників. Існує дві основні наукові школи щодо інтерпретації дії природних сполук:

  1. Редукціоністський підхід: спеціалісти з класичної фармакології стверджують, що оскільки значення (концентрація напівмаксимального пригнічення) для більшості фітопрепаратів у in vitro тестах є значно вищою, ніж у синтетичних аналогів, їх не можна розглядати як самостійні протизапальні засоби в гострому періоді запалення.[4]
  2. Системний (біомедичний) підхід: прибічники інтегративної медицини доводять, що низька пряма активність нівелюється синергетичним ефектом. Сукупність десятків компонентів у рослинному екстракті діє на різні ланки патогенезу одночасно (інгібування ЦОГ + зв'язування вільних радикалів + пригнічення iNOS), що дає довгостроковий клінічний результат без явища тахіфілаксії.[5][7]

Критичні зауваження та ризики. Попри реноме «абсолютно безпечних засобів», природні інгібітори ЦОГ мають суттєві обмеження та приховані загрози, які вимагають серйозного наукового аналізу.[джерело?]

Проблема низької біодоступності. Найяскравішим прикладом є куркумін. Він має колосальний потенціал in vitro, але при пероральному прийомі понад 90% сполуки метаболізується в кишечнику та печінці (глюкуронізація) і виводиться, не досягаючи системного кровотоку в терапевтичній концентрації.[4] Без використання систем доставки (ліпосом, наночастинок, піперину як підсилювача) його реальний вплив на ЦОГ в органах-мішенях мінімальний.

Ризик стандартизації. Рослинна сировина залежить від клімату, умов збору та технології екстракції. На відміну від таблетки целекоксибу, де міститься рівно 200 мг активної речовини, два різні екстракти верби білої (Salix alba) можуть відрізнятися за вмістом саліцину в рази, що загрожує або неефективністю, або передозуванням.[7]

Прихована токсичність та міжлікарські взаємодії. Природні інгібітори ЦОГ (обливо з високим вмістом природних саліцилатів або кумаринів) за одночасного застосування з антикоагулянтами (варфарин, ксарелто) або синтетичними НПЗП різко підвищують ризик внутрішніх кровотеч.[3] Крім того, багато поліфенолів є інгібіторами цитохрому P450 (зокрема CYP3A4), що змінює фармакокінетику інших життєво важливих ліків у пацієнта.

Оцінка та впровадження природних інгібіторів ЦОГ. Для науковців та клініцистів, які розробляють або впроваджують протоколи застосування природних блокаторів ЦОГ, розроблено наступний алгоритм дій:[джерело?]

Крок 1: Скринінг та верифікація профілю селективності. Проведення тестів in vitro на ізольованих ферментах для визначення точного коефіцієнта селективності:[джерело?]

Якщо коефіцієнт >1, сполука є переважно ЦОГ-2 селективною (безпечніша для ШКТ).[4]

Крок 2: Оцінка супутнього впливу на ЛОГ-шлях. Аналіз здатності речовини пригнічувати 5-ліпооксигеназу. Пріоритет надається сполукам із дуальною активністю (екстракт босвелії), щоб уникнути побічних ефектів з боку дихальної системи.[5]

Крок 3: Модифікація біодоступності. Вибір форми доставки біоактивної речовини. Якщо сполука є гідрофобною (куркумін), її необхідно інтегрувати в міцелярну форму або фосфоліпідний комплекс (фітосому) для підвищення абсорбції у ШКТ.[4]

Крок 4: Клінічний моніторинг пацієнта. Під час застосування терапевтичних доз природних інгібіторів у пацієнтів із хронічним запаленням (остеоартритом) обов'язково контролюються:

Природне інгібування ЦОГ є обґрунтованою та перспективною медичною стратегією, особливо в терапії хронічних, низькоінтенсивних запальних станів (метаболічний синдром, остеоартроз, ранні стадії нейродегенерації).[4][5]

Практичні рекомендації:

1. Уникати монотерапії в гострому періоді: при вираженому гострому болю або високій пропасниці природні інгібітори не замінять синтетичні НПЗП через довший час розгортання ефекту та нижчу пікову концентрацію.[джерело?]

2. Пріоритет дуальним інгібіторам: при виборі фітопрепаратів перевагу слід віддавати комплексам, які поєднують поліфеноли (зелений чай, куркума) та терпеноїди (босвелія), що забезпечує всебічну блокаду ейкозаноїдного каскаду.[5][7]

3. Контроль джерела: використовувати виключно стандартизовані екстракти (із чітко зазначеним відсотком активної речовини, наприклад, "95% куркуміноїдів"), а не подрібнену суху траву чи коріння.[джерело?]

Серцево-судинні побічні ефекти інгібіторів ЦОГ

[ред. | ред. код]

Серцево-судинні побічні ефекти інгібіторів ЦОГ — це комплекс патологічних станів кардіоваскулярної системи (включаючи інфаркт міокарда, ішемічний інсульт, артеріальну гіпертензію, затримку рідини та декомпенсацію серцевої недостатності), що виникають внаслідок системного застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) та специфічних інгібіторів ЦОГ-2 (коксибів). Ця проблема стала однією з найбільш резонансних в історії сучасної фармакології після вилучення з ринку препарату рофекоксиб у 2004 році через доведений високий ризик атеротромботичних ускладнень.[9]

Актуальність проблеми. Інгібітори ЦОГ є однією з найпоширеніших груп лікарських засобів у світовій медичній практиці. Історично їх розробка наприкінці XX століття була спрямована на мінімізацію шлунково-кишкових ускладнень (виразок, кровотеч), які часто викликали традиційні неселективні НПЗП. Створення високоселективних інгібіторів ЦОГ-2 дозволило досягти цієї мети, проте масштабні клінічні випробування та постмаркетингове спостереження виявили іншу критичну загрозу — суттєве зростання частоти тромботичних подій.[10] На сьогодні кардіоваскулярна безпека є головним обмежувальним фактором при призначенні тривалої протизапальної терапії.[джерело?]

Патофізіологічні механізми кардіоваскулярної токсичності. В основі розвитку серцево-судинних ускладнень лежить диференційована роль ізоферментів ЦОГ-1 та ЦОГ-2 у підтримці судинного та ниркового гомеостазу.[джерело?]

Гіпотеза «тромбоксан-простациклінового дисбалансу». Головним механізмом розвитку атеротромботичних ускладнень є порушення фізіологічного балансу між двома основними простаноїдами з протилежною дією:

Каскад арахідонової кислоти та диференційовані шляхи метаболізму через ЦОГ-1 і ЦОГ-2

При застосуванні селективних інгібіторів ЦОГ-2 (коксибів) або неселективних НПЗП із вираженою спорідненістю до другого ізоферменту (наприклад, диклофенаку) продукція ендотеліального простацикліну різко знижується. Водночас синтез тромбоцитарного тромбоксану А2 залишається незмінним. Як показано на схемі каскаду арахідонової кислоти, це призводить до патологічного превалювання тромбоксанового шляху: судини втрачають захисний антитромботичний щит, що багаторазово підвищує ризик тромбоутворення в ділянках пошкоджених атеросклеротичних бляшок.[12]

Ниркові механізми: артеріальна гіпертензія та затримка рідини. Обидва ізоферменти (ЦОГ-1 та ЦОГ-2) стабільно експресуються в тканинах нирок, де регулюють водно-електролітний обмін. ЦОГ-2 локалізується переважно в ділянці щільної плями (лат. macula densa) та товстому висхідному коліні петлі Генле, де синтезовані простагландини ( та ) підтримують адекватний нирковий кровотік, стимулюють клубочкову фільтрацію та забезпечують натрійурез (виведення солі).[джерело?]

Блокада ЦОГ-2 призводить до таких наслідків:

1. Зниження екскреції натрію та вторинна затримка рідини в судинному руслі.

2. Активація ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) через системні компенсаторні механізми.[джерело?]

3. Підвищення загального периферичного судинного опору (ЗПСО)(інші мови) внаслідок дефіциту вазодилатуючих простагландинів.[13]

Ці чинники сумарно викликають стійке підвищення артеріального тиску або дестабілізацію вже існуючої гіпертензії, а також збільшують переднавантаження на міокард, що веде до декомпенсації хронічної серцевої недостатності (ХСН).[джерело?]

Клінічні прояви серцево-судинних ускладнень. Кардіоваскулярна токсичність інгібіторів ЦОГ реалізується у трьох основних клінічних синдромах:

1. Гострі атеротромботичні події (інфаркт міокарда, ішемічний інсульт): ризик їх виникнення має дозозалежний характер і зростає з перших днів прийому препаратів. Великі метааналізи підтверджують, що навіть короткі курси (від 7 до 14 днів) деяких НПЗП у пацієнтів із високим базовим кардіоваскулярним ризиком здатні спровокувати гострий коронарний синдром.[14]

2. Дестабілізація артеріального тиску: системний прийом інгібіторів ЦОГ підвищує середній систолічний артеріальний тиск на 3–5 мм рт. ст. Крім того, ці препарати є прямими фармакодинамічними антагоністами більшості антигіпертензивних засобів (інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II та діуретиків), оскільки блокують простагландин-залежні механізми їхньої дії.[15]

3. Серцева недостатність: ризик госпіталізації через гостру декомпенсацію серцевої недостатності у пацієнтів, які регулярно приймають НПЗП, зростає приблизно вдвічі порівняно з пацієнтами аналогічного віку та профілю, які не отримують терапію протизапальними засобами.[13]

Порівняльна характеристика та профіль ризику препаратів. Різні представники класу НПЗП мають неоднаковий ступінь загрози, що напряму корелює з їхньою селективністю до ЦОГ-2 та тривалістю періоду напіввиведення.

Препарат Ступінь селективності (ЦОГ-2 до ЦОГ-1) Кардіоваскулярний ризик Клінічний статус та особливості
Рофекоксиб Високоселективний (понад 250:1) Екстремально високий Повністю відкликаний з фармацевтичного ринку світу у 2004 році.[10]
Еторикоксиб Високоселективний (близько 106:1) Високий Дозволений з жорсткими обмеженнями; протипоказаний пацієнтам з ішемічною хворобою серця (ІХС) та неконтрольованою гіпертензією.[12]
Диклофенак Помірно селективний (зсув до ЦОГ-2, 29:1) Високий За рівнем кардіотоксичності та ризиком розвитку інфаркту міокарда прирівнюється до високоселективних коксибів.[12]
Целекоксиб Помірно селективний (близько 30:1) Помірний У низьких та середніх дозах (до 200 мг/добу) продемонстрував відносну кардіоваскулярну безпеку в дослідженні PRECISION.[16]
Ібупрофен Неселективний (збалансований) Помірний У високих дозах (2400 мг/добу) підвищує ризик атеротромбозу. Здатний нівелювати антиагрегантну дію низькодозового аспірину.[17]
Напроксен Неселективний (зсув до ЦОГ-1) Найнижчий серед НПЗЗ Має тривалий період напіввиведення, завдяки чому забезпечує стійке пригнічення ЦОГ-1 тромбоцитів, частково імітуючи ефект аспірину.[18]

«Парадокс напроксену» та відносність безпеки. Довгий час у кардіології існувала концепція повної кардіобезпечності напроксену. Проте пізніші масштабні метааналізи (зокрема, дані Coxib and traditional NSAID Trialists' Collaboration) продемонстрували, що безпека напроксену є виключно відносною: він дійсно значно рідше викликає інфаркт міокарда чи інсульт порівняно з диклофенаком або рофекоксибом, але його негативний вплив на функцію нирок, затримку рідини та рівень артеріального тиску залишається ідентичним до інших НПЗП.[18] Тому він не є абсолютно безпечним для пацієнтів із тяжкою серцевою недостатністю.

Критичний аналіз клінічних досліджень та регуляторні рішення. Історія вивчення кардіотоксичності НПЗП супроводжувалася серйозними методологічними помилками на етапі ранніх клінічних випробувань. Під час дослідження VIGOR (2000 рік), де порівнювали рофекоксиб та напроксен у пацієнтів із ревматоїдним артритом, у групі рофекоксибу було зафіксовано в чотири рази більше інфарктів міокарда. Фармацевтична компанія-виробник інтерпретувала це не як токсичність свого препарату, а як «унікальні кардіопротекторні властивості» напроксену. Лише масштабне плацебо-контрольоване дослідження APPROVe (2005) підтвердило, що тривалий прийом рофекоксибу подвоює ризик серцево-судинних подій, що змусило регуляторні органи (FDA та EMA) кардинально переглянути правила реєстрації ліків.[10]

Сучасна медична парадигма базується на тому, що клас-специфічний серцево-судинний ризик притаманний усім НПЗП без винятку. Різниця полягає лише у відносному коефіцієнті небезпеки та індивідуальних коморбідних факторах пацієнта.[джерело?]

Мінімізація ризиків. Для практичної охорони здоров'я міжнародними консенсусами кардіологів та ревматологів розроблено покрокову стратегію призначення інгібіторів ЦОГ:[джерело?]

1. Стратифікація кардіоваскулярного ризику (КВР): перед початком терапії оцінюють наявність ІХС, цереброваскулярних хвороб, ХСН, а також вираховують базовий ризик за шкалою SCORE2. Пацієнтам із встановленими атеросклеротичними захворюваннями призначати коксиби та диклофенак протипоказано.

2. Оцінка шлунково-кишкового ризику: наявність виразок у минулому, супутній прийом антикоагулянтів, глюкокортикоїдів або вік понад 65 років потребують захисту ШКТ.

3. Вибір раціональної терапії:

4. Корекція взаємодії з дезагрегантами: якщо пацієнт приймає кардіологічні дози аспірину для вторинної профілактики, інші НПЗП (особливо ібупрофен) слід приймати щонайменше через 2 години після прийому аспірину або за 8 годин до нього. Це необхідно, щоб уникнути конкурентного блокування активного центру ЦОГ-1 тромбоцитів.[17]

5. Моніторинг безпеки: через 10–14 днів від початку лікування обов'язковим є контроль рівня артеріального тиску, визначення швидкості клубочкової фільтрації (креатиніну сироватки) та оцінка наявності периферичних набряків.[джерело?]

Вплив ЦОГ на імунну систему

[ред. | ред. код]

Циклооксигеназа — це біфункціональний фермент, який каталізує початкові етапи перетворення вільної арахідонової кислоти, що вивільняється з мембранних фосфоліпідів, на простагландин . Надалі трансформується специфічними синтазами в біологічно активні простаноїди: простагландини (PGE₂, PGD₂, PGF₂α), простациклін () та тромбоксан .[19][20]

Продукти ЦОГ-шляху діють як локальні паракринні та аутокринні медіатори, що виконують функцію «імунологічного реостата» — вони не лише ініціюють та підтримують гостре запалення, а й запускають механізми його фізіологічного завершення та супресії імунної відповіді.[20][21]

Ізоформи ЦОГ та їх експресія в імунних клітинах. В організмі ссавців імуномодулюючі ефекти реалізуються через дві основні ізоформи ферменту:

Вплив на вроджений імунітет. Головним ефектором ЦОГ-шляху в клітинах вродженого імунітету є простагландин E₂ (PGE₂). Його дія має виражений фазовий характер: від прозапального на ранніх етапах до імуносупресивного на пізніх.[21][22]

Тип клітин Ефекти активації ЦОГ / Виділення PGE₂ Молекулярний механізм
Макрофаги та Моноцити Рання фаза: посилення вазодилатації та проникності судин. Пізня фаза: перемикання фенотипу з прозапального M1 на протизапальний M2.[20][22] Аутокринна активація рецепторів EP2/EP4 підвищення рівня внутрішньоклітинного cAMP блокада NF-κB.[22]
Дендритні клітини (ДК) Стимуляція міграції до лімфовузлів, але одночасне пригнічення антигенпрезентуючої здатності та продукції IL-12(інші мови).[21] Експресія хемокінового рецептора CCR7 підвищується, але блокується сигналінг через IL-12R.[22]
Нейтрофіли Гальмування дегрануляції, пригнічення продукції активних форм кисню (АФК) та обмеження інфільтрації тканин.[20][23] Активація протеїнкінази А (PKA), що стабілізує цитоскелет і знижує чутливість до хемоатрактантів.[23]
NK-клітини Пригнічення цитолітичної активності та зниження продукції IFN-γ.[21] Пряме блокування лізису клітин-мішеней, опосередкованого перфоринами/гранзимами.[21]

Регуляція адаптивного (набутого) імунітету. ЦОГ-залежні медіатори кардинально змінюють вектор диференціації наївних T-хелперів (), переформатовуючи характер адаптивної імунної відповіді.[21][24]

1. Пригнічення клітинного імунітету (Th1-шлях). PGE₂ діє як сильний супресор клітинної ланки імунітету. Через сигнальний шлях cAMP–PKA він пригнічує здатність T-клітин продукувати інтерлейкін-2 (IL-2, головний фактор проліферації T-лімфоцитів) та інтерферон гамма (IFN-γ). Це послаблює противірусний та протипухлинний імунний захист.[21]

2. Стимуляція гуморальної відповіді (Th2) та прозапального Th17-шляху. Водночас ЦОГ-2 підтримує диференціацію Th2-клітин, що стимулює B-лімфоцити до перемикання синтезу ізотипів антитіл на IgE (це лежить в основі розвитку алергічних реакцій).[22] У синергії з IL-23, простагландини ЦОГ-2 посилюють експансію Th17-клітин, які продукують IL-17, стимулюючи хронічне автоімунне запалення.[21]

3. Індукція регуляторних T-клітин (Treg). Один із найважливіших механізмів довгострокової імуносупресії під впливом ЦОГ-2 — це індукція експресії транскрипційного фактора FoxP3 у наївних T-клітинах, що перетворює їх на супресорні регуляторні T-клітини (). -клітини активно пригнічують функцію цитотоксичних T-лімфоцитів ().[24]

Молекулярний каскад імуномодуляції. Біохімічний та клітинний алгоритм реалізації впливу ЦОГ на імунну відповідь під час контакту з патогеном відбувається у кілька послідовних етапів:[джерело?]

1. Розпізнавання сигналу та активація PLA₂(інші мови). Паттерн-розпізнаючі рецептори (наприклад, TLR4) імунної клітини фіксують ліганд (ЛПС бактерій). Це активує фосфоліпазу , яка розщеплює фосфоліпіди клітинної мембрани з вивільненням вільної арахідонової кислоти.[джерело?]

2. Ап-регуляція та біосинтез через ЦОГ-2. Під дією транскрипційного фактора NF-κB запускається de novo синтез ферменту ЦОГ-2. ЦОГ-2 здійснює послідовну циклооксигеназну та пероксидазну реакцію, перетворюючи арахідонову кислоту на простагландин .[джерело?]

3. Локальний викид PGE₂. Мікросомальна простагландин-E-синтаза-1 (mPGES-1) конвертує у PGE₂, який транспортується через мембрану у позаклітинний простір за допомогою білка-транспортера простагландинів (PGT).[джерело?]

4. Рецепторний сигналінг та генерація cAMP. Екстрацелюлярний PGE₂ зв’язується з G-білокспряженими рецепторами EP2 та EP4 на поверхні сусідніх або цієї ж імунної клітини. Це активує аденілатциклазу, яка трансформує ATP у циклічний аденозинмонофосфат (cAMP).[джерело?]

5. Транскрипційне переформатування клітини. Високий рівень cAMP активує протеїнкіназу А (PKA), яка фосфорилює фактор CREB. Це призводить до блокування транскрипції генів прозапальних цитокінів (IL-12(інші мови), IFN-γ, TNF-α) та активації експресії протизапальних генів (IL-10, FoxP3).[джерело?]

Онкоімунологія та «евакуація» пухлин. Розуміння впливу ЦОГ на імунітет кардинально змінило підходи до онкотерапії. Більшість солідних пухлин (особливо колоректальний рак, рак шлунка, легенів) демонструють стійку гіперекспресію ЦОГ-2.[24]

Масивна продукція PGE₂ у мікрооточенні пухлини створює локальний імуносупресивний щит:

1. Блокується інтенсивність інфільтрації пухлини цитотоксичними T-лімфоцитами () та NK-клітинами.[джерело?]

2. Активується залучення мієлоїдних супресорних клітин () та Treg, які гальмують будь-яку спробу імунної системи знищити трансформовані клітини пухлини.[24]

Застосування селективних інгібіторів ЦОГ-2 (коксибів) або неселективних НПЗП (аспірин) у низьких дозах знижує ризик метастазування та підвищує чутливість пухлин до сучасних засобів імунотерапії, зокрема до інгібіторів контрольних точок (анти-PD-1 / анти-CTLA-4 терапія).[20][24]

Див. також

[ред. | ред. код]

Примітки

[ред. | ред. код]
  1. ↑ Litalien C, Beaulieu P (2011). Chapter 117 – Molecular Mechanisms of Drug Actions: From Receptors to Effectors. У Fuhrman BP, Zimmerman JJ (ред.). Pediatric Critical Care (вид. 4th). Philadelphia, PA: Elsevier Saunders. с. 1553–1568. doi:10.1016/B978-0-323-07307-3.10117-X. ISBN 978-0-323-07307-3. Arachidonic acid is a component of membrane phospholipids released either in a one-step process, after phospholipase A2 (PLA2) action, or a two-step process, after phospholipase C and DAG lipase actions. Arachidonic acid is then metabolized by cyclooxygenase (COX) and 5-lipoxygenase, resulting in the synthesis of prostaglandins and leukotrienes, respectively. These intracellular messengers play an important role in the regulation of signal transduction implicated in pain and inflammatory responses.(англ.) Наведено за англійською вікіпедією.
  2. ↑ Högestätt ED, Jönsson BA, Ermund A, Andersson DA, Björk H, Alexander JP, Cravatt BF, Basbaum AI, Zygmunt PM (Вересень 2005). Conversion of acetaminophen to the bioactive N-acylphenolamine AM404 via fatty acid amide hydrolase-dependent arachidonic acid conjugation in the nervous system (pdf). The Journal of Biological Chemistry. 280 (36): 31405—12. doi:10.1074/jbc.M501489200. PMID 15987694.{{cite journal}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом (посилання)
  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 COX Inhibitors. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; Jan-. Available. 2024.
  4. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Cui, Jiahua; Jia, Jinping (2021–06). Natural COX-2 Inhibitors as Promising Anti-inflammatory Agents: An Update. Current Medicinal Chemistry (англ.). 28 (18): 3622—3646. doi:10.2174/0929867327999200917150939.{{cite journal}}: Обслуговування CS1: Сторінки з неправильним форматом в діапазонах дат (посилання)
  5. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Mukhopadhyay, Nabarun; Shukla, Ashtabhuja; Makhal, Priyanka N.; Kaki, Venkata Rao (2023–03). Natural product-driven dual COX-LOX inhibitors: Overview of recent studies on the development of novel anti-inflammatory agents. Heliyon (англ.). 9 (3): e14569. doi:10.1016/j.heliyon.2023.e14569. PMC 10068128. PMID 37020932.{{cite journal}}: Обслуговування CS1: Сторінки з неправильним форматом в діапазонах дат (посилання) Обслуговування CS1: Сторінки з номером статті як номер сторінки (посилання) Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом (посилання)
  6. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Blobaum, Anna L.; Marnett, Lawrence J. (1 квітня 2007). Structural and Functional Basis of Cyclooxygenase Inhibition. Journal of Medicinal Chemistry (англ.). 50 (7): 1425—1441. doi:10.1021/jm0613166. ISSN 0022-2623.
  7. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Cao, Hongmei; Yu, Rui; Choi, Yongsoo; Ma, Zhong-Ze; Zhang, Hongjie; Xiang, Wei; Lee, David Yue-Wei; Berman, Brian M.; Moudgil, Kamal D. (2010–06). Discovery of cyclooxygenase inhibitors from medicinal plants used to treat inflammation. Pharmacological Research. 61 (6): 519—524. doi:10.1016/j.phrs.2010.02.007. ISSN 1096-1186. PMC 2860736. PMID 20188172.{{cite journal}}: Обслуговування CS1: Сторінки з неправильним форматом в діапазонах дат (посилання)
  8. ↑ Li, Haitao; Zhu, Feng; Sun, Yanwen; Li, Bing; Oi, Naomi; Chen, Hanyong; Lubet, Ronald A.; Bode, Ann M.; Dong, Zigang (2013). Select dietary phytochemicals function as inhibitors of COX-1 but not COX-2. PloS One. 8 (10): e76452. doi:10.1371/journal.pone.0076452. ISSN 1932-6203. PMC 3789677. PMID 24098505.{{cite journal}}: Обслуговування CS1: Сторінки з номером статті як номер сторінки (посилання) Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом (посилання)
  9. 1 2 FitzGerald, Garret A.; Patrono, Carlo (9 серпня 2001). The Coxibs, Selective Inhibitors of Cyclooxygenase-2. New England Journal of Medicine. 345 (6): 433—442. doi:10.1056/nejm200108093450607. ISSN 0028-4793.
  10. 1 2 3 Bresalier, Robert S.; Sandler, Robert S.; Quan, Hui; Bolognese, James A.; Oxenius, Bettina; Horgan, Kevin; Lines, Christopher; Riddell, Robert; Morton, Dion (17 березня 2005). Cardiovascular Events Associated with Rofecoxib in a Colorectal Adenoma Chemoprevention Trial. New England Journal of Medicine. 352 (11): 1092—1102. doi:10.1056/nejmoa050493. ISSN 0028-4793.
  11. ↑ Grosser, T. (8 грудня 2005). Biological basis for the cardiovascular consequences of COX-2 inhibition: therapeutic challenges and opportunities. Journal of Clinical Investigation. 116 (1): 4—15. doi:10.1172/jci27291. ISSN 0021-9738.
  12. 1 2 3 Kearney, Patricia M; Baigent, Colin; Godwin, Jon; Halls, Heather; Emberson, Jonathan R; Patrono, Carlo (1 червня 2006). Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ. 332 (7553): 1302—1308. doi:10.1136/bmj.332.7553.1302. ISSN 0959-8138.
  13. 1 2 McMurray JJ, Hardy R (2002). NSAIDs, COX-2 inhibitors, and the cardiovascular system: assessing the risk. Eur Heart J. 23(15): 1158—1160.
  14. ↑ Bally, Michèle; Dendukuri, Nandini; Rich, Benjamin; Nadeau, Lyne; Helin-Salmivaara, Arja; Garbe, Edeltraut; Brophy, James M (9 травня 2017). Risk of acute myocardial infarction with NSAIDs in real world use: bayesian meta-analysis of individual patient data. BMJ: j1909. doi:10.1136/bmj.j1909. ISSN 0959-8138.{{cite journal}}: Обслуговування CS1: Сторінки з номером статті як номер сторінки (посилання)
  15. ↑ Aljadhey, Hisham; Tu, Wanzhu; Hansen, Richard A; Blalock, Susan J; Brater, D Craig; Murray, Michael D (24 жовтня 2012). Comparative effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) on blood pressure in patients with hypertension. BMC Cardiovascular Disorders. 12 (1). doi:10.1186/1471-2261-12-93. ISSN 1471-2261.{{cite journal}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом (посилання)
  16. ↑ Nissen, Steven E.; Yeomans, Neville D.; Solomon, Daniel H.; Lüscher, Thomas F.; Libby, Peter; Husni, M. Elaine; Graham, David Y.; Borer, Jeffrey S.; Wisniewski, Lisa M. (29 грудня 2016). Cardiovascular Safety of Celecoxib, Naproxen, or Ibuprofen for Arthritis. New England Journal of Medicine. 375 (26): 2519—2529. doi:10.1056/nejmoa1611593. ISSN 0028-4793.
  17. 1 2 Catella-Lawson, Francesca; Reilly, Muredach P.; Kapoor, Shiv C.; Cucchiara, Andrew J.; DeMarco, Susan; Tournier, Barbara; Vyas, Sachin N.; FitzGerald, Garret A. (20 грудня 2001). Cyclooxygenase Inhibitors and the Antiplatelet Effects of Aspirin. New England Journal of Medicine. 345 (25): 1809—1817. doi:10.1056/nejmoa003199. ISSN 0028-4793.
  18. 1 2 Trelle, S.; Reichenbach, S.; Wandel, S.; Hildebrand, P.; Tschannen, B.; Villiger, P. M.; Egger, M.; Juni, P. (11 січня 2011). Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ. 342 (jan11 1): c7086—c7086. doi:10.1136/bmj.c7086. ISSN 0959-8138.
  19. 1 2 Vane, J.R; Botting, R.M (2003–06). The mechanism of action of aspirin. Thrombosis Research. 110 (5—6): 255—258. doi:10.1016/s0049-3848(03)00379-7. ISSN 0049-3848.{{cite journal}}: Обслуговування CS1: Сторінки з неправильним форматом в діапазонах дат (посилання)
  20. 1 2 3 4 5 6 Ricciotti, Emanuela; FitzGerald, Garret A. (2011–05). Prostaglandins and Inflammation. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 31 (5): 986—1000. doi:10.1161/atvbaha.110.207449. ISSN 1079-5642.{{cite journal}}: Обслуговування CS1: Сторінки з неправильним форматом в діапазонах дат (посилання)
  21. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Kalinski, Pawel (1 січня 2012). Regulation of Immune Responses by Prostaglandin E2. The Journal of Immunology. 188 (1): 21—28. doi:10.4049/jimmunol.1101029. ISSN 0022-1767.
  22. 1 2 3 4 5 6 Harris, Sarah G; Padilla, Josue; Koumas, Laura; Ray, Denise; Phipps, Richard P (2002–03). Prostaglandins as modulators of immunity. Trends in Immunology. 23 (3): 144—150. doi:10.1016/s1471-4906(01)02154-8. ISSN 1471-4906.{{cite journal}}: Обслуговування CS1: Сторінки з неправильним форматом в діапазонах дат (посилання)
  23. 1 2 Zelenay, Santiago; van der Veen, Annemarthe G.; Böttcher, Jan P.; Snelgrove, Kathryn J.; Rogers, Neil; Acton, Sophie E.; Chakravarty, Probir; Girotti, Maria Romina; Marais, Richard (2015–09). Cyclooxygenase-Dependent Tumor Growth through Evasion of Immunity. Cell. 162 (6): 1257—1270. doi:10.1016/j.cell.2015.08.015. ISSN 0092-8674.{{cite journal}}: Обслуговування CS1: Сторінки з неправильним форматом в діапазонах дат (посилання)
  24. 1 2 3 4 5 Serhan, Charles N. (4 червня 2014). Pro-resolving lipid mediators are leads for resolution physiology. Nature. 510 (7503): 92—101. doi:10.1038/nature13479. ISSN 0028-0836.

Література

[ред. | ред. код]
  • Kursov, S., & Nikonov, V. (2022). Циклооксигеназа: фізіологічні ефекти, дія інгібіторів та перспективи подальшого застосування парацетамолу. МЕДИЦИНА НЕВІДКЛАДНИХ СТАНІВ, (5.76), 27–35. https://doi.org/10.22141/2224-0586.5.76.2016.76430

Посилання

[ред. | ред. код]
Отримано з https://uk.wikipedia.org/w/index.php?title=Циклооксигеназа&oldid=48435870