Коронавірусна хвороба 2019

Матеріал з Вікіпедії — вільної енциклопедії.
(Перенаправлено з COVID-19)
Перейти до навігації Перейти до пошуку
Коронавірусна хвороба 2019 / COVID-19
Fphar-11-00937-g001.jpg
Спеціальність інфекційні хвороби, пульмонологія, вірусологія, епідеміологія і реаніматологія
Симптоми кашель[1][2], гарячка[3][4], дихальна недостатність[3], головний біль[3], міалгія[3], перевтома[3], кровохаркання[3], діарея[3][5], задишка[3][4], лімфоцитопенія[3], анемія[3], аносмія[6], агевзія[6], гіпоксія[7], озноб[8], закладеність носа[9], анорексія[10], нудота[10], кон'юнктивіт[11], біль у животі[11], вірусна пневмонія[12], ушкодження мозку[13], делірій[13], психоз[13], енцефаліт[13], енантема[14], емоційне вигорання і еректильна дисфункція[15][16]
Причини SARS-CoV-2[17][18]
Метод діагностики полімеразна ланцюгова реакція зі зворотною транскрипцієюd[19], ІФА[19], КТ[20][19], ПЛР і експрес-тести на антиген COVID-19
Ведення симптоматична терапія, противірусні препарати[21], оксигенотерапія, імунотерапія[22][23][24], імуноглобуліни для внутрішньовенного введенняd[25], імунодепресанти[26][27] і імунна сироваткаd[28][29]
Препарати фавіпіравір[30], руксолітиніб[31], колхіцин[32], флувоксамін[33], касиривімаб/імдевімаб[34], ремдесивір, інфліксімаб[35], абатацепт[35], ценікрівірокd[35], тофацитинібd[35], лензілумабd[35], сарграмостімd[35], маврілімумаб[35], отілімабd[35], традіпітантd[35], апрепітант[35], реместемцел-Ld[35], ібуділастd[35], апреміластd[35], іфенпроділd[35], екулізумаб[35], равулізумабd[35], селінексорd[35], празозин[35], лосмапімодd[35], леронлімабd[35], нангіботидd[35], пікліденозонd[35], фенретинідd[35], ебселенd[35], фостаматінібd[35], вададустатd[35], ланаделумабd[35], зілукопланd[35], абапеталонd[35] і буцілламінd[35]
Класифікація та зовнішні ресурси
МКХ-11 RA01.0
МКХ-10 у версії МКХ-10 2019 року U07.1 (COVID-19, вірус ідентифіковано) [191] і U07.2 (COVID-19, вірус не ідентифіковано) [192]; U10 (мультисистемний запальний синдром, асоційований з COVID-19) [193]; U09.9 (стан після COVID-19, неуточнений) [194]; U12 (вакцини проти COVID-19, що спричинюють негативні наслідки при лікувальному застосуванні) [195]
DiseasesDB 60833
MeSH D000086382
SNOMED CT 840539006
CMNS: COVID-19 у Вікісховищі

Коронаві́русна хвороба 2019[36][37] (англ. coronavirus disease 2019, абревіатура COVID-19 затверджена як офіційна скорочена назва[38]) — інфекційна хвороба, яка вперше виявлена у людини в грудні 2019 року в місті Ухань, Центральний Китай. Хвороба почалася як спалах, що розвинувся у пандемію. Причиною хвороби став коронавірус SARS-CoV-2[39], циркуляція якого в людській популяції була до грудня 2019 року невідомою.

Пандемію цієї хвороби Всесвітня організація охорони здоров'я (ВООЗ) визнала надзвичайною ситуацією в галузі міжнародної охорони здоров'я та внесла заходи з боротьби проти неї до тимчасових рекомендацій згідно з Міжнародними медико-санітарними правилами 2005 року[40]. Щоб уникнути стигматизації, пов'язаної з географічним регіоном, де виникли перші випадки захворювання, а також із расовою приналежністю чи певною етнічною групою, ВООЗ затвердила зрештою офіційну назву захворювання як «коронавірусна хвороба 2019 (COVID-19)».

Етіологія

Родина Coronaviridae (CoV, коронавіруси) включає дві підродини, 5 родів, 23 триби та приблизно 40 відомих видів. Багато з цих вірусів спричинюють захворювання у ссавців і птахів, можуть передаватися від тварин до людей. Коронавіруси людини (hCoV) були вперше описані в 1965 році. Відомі коронавіруси людини 229E, NL63, OC43, HKU1, й зоонозні за походженням MERS-CoV і SARS-CoV в основному належать до роду бетакоронавірусів. Наприкінці грудня 2019 року в Ухані (Китай) вперше виявлено новий патогенний бетакоронавірус людини, який став відомим як SARS-CoV-2. Він є третім коронавірусом людини, який імовірно прийшов за останні два десятиліття від тваринного джерела, став загалом сьомим із відомих людських коронавірусів.

Геномні дослідження

Порівнювання повнорозмірної послідовності геному SARS-CoV-2 та інших доступних геномів бетакоронавірусів показали, що у нього найтісніший зв'язок з кажанним ізолятом ВАРС BatCov RaTG13, гомологічність досягає 96 %, за іншими даними — 98 %. З вірусом SARS-CoV (збудником тяжкого гострого респіраторного синдрому / SARS / ТГРС) гомологічність сягає 79 %, з вірусом MERS-CoV, причиною близькосхідного респіраторного синдрому — 50 %[41].

Існують заяви стосовно штучного походження цього збудника, але деякі науковці та дослідницькі організації це спростовують, стверджуючи, що він має безперечно тваринне походження[42]. ВООЗ заявила, що усі наявні докази свідчать про те, що SARS-CoV-2 має тваринне джерело. Багато дослідників змогли вивчити геномні особливості цього вірусу і виявити, що немає підтвердження того, що SARS-CoV-2 є лабораторною конструкцією. Побудований вірус демонстрував би поєднання відомих елементів у геномних послідовностях — а це не так[43]. Науковці Центрів з контролю та профілактики захворювань у США (CDC) проаналізували геном SARS-COV-2, отриманого від першого пацієнта в США, який захворів 24 січня 2020 року, зробивши висновок, що послідовність майже ідентична послідовностям, про які повідомляли китайські науковці[44].

Досліджено ступінь молекулярної дивергенції між SARS-CoV-2 та іншими коронавірусами. Хоча виявлено лише 4 % варіабельності геномних нуклеотидів між SARS-CoV-2 та SARS-CoV відносно кажанного RaTG13, різниця у нейтральних ділянках становила 17 %, що дозволяє припустити, що розбіжність між двома вірусами значно більша, ніж раніше оцінювалось. Усі коронавіруси мають специфічний спосіб проникнення в клітини нового організму — за допомогою особливого білка на зовнішніх шипах. Відбулося утворення нових варіацій функціональних ділянок у рецептор-зв'язуючому домені (RBD) шипа, що спостерігається у SARS-CoV-2 та вірусу панголіну SARSr-CoV, геном якого на 90 % збігається з геномом SARS-CoV-2. Було зроблено висновок, що це, ймовірно, спричинено мутаціями та природним добором, проте не рекомбінацією. Вияснено, що структура шипів у вірусів панголіну і SARS-CoV-2 збігається на 99 %, а ось ступінь подібності зовнішніх шипів у кажанного і SARS-CoV-2 становить всього 77 %. Зроблено висновок, що після переходу SARS-CoV-2 від кажанів до людини приблизно в 10 разів збільшилася частка мутацій нуклеотидів РНК G в U.[45][46] Припускається, що кажанний і панголіновий віруси могли в організму якоїсь тварини на одній з тваринних ферм Китаю утворити SARS-CoV-2, який з цією або цими тваринами після потрапив до ринку в Ухані. Також повідомляється про новий коронавірус, що виявлений у кажанів, який позначається як RmYN02. Він ідентифікований за допомогою метагеномічного аналізу зразків від 227 кажанів, зібраних у провінції Юньнань у Китаї в період з травня по жовтень 2019 року. Зокрема, RmYN02 має 93,3 % ідентичності нуклеотидів із SARS-CoV-2 за шкалою повного геному вірусу та 97,2 % ідентичності за геном 1ab, за яким він є найближчим родичем SARS-CoV-2 серед повідомлених на середину 2020 року. При цьому RmYN02 виявив низьку ідентичність послідовності (61,3 %) до SARS-CoV-2 в домені, що зв'язує рецептор (RBD), і не може зв'язуватися з ангіотензинперетворюючим ферментом 2 (ACE2). Аналогічно SARS-CoV-2, RmYN02 характеризувався введенням декількох амінокислот у місці стику S1 та S2 субодиниць білка шипа. Це дає вагомі докази того, що подібні події вставки можуть відбуватися природним шляхом у бетакоронавірусів тварин[47]. У вересні 2021 року у підковоносного кажана в печері з провінції В'єнтьян на заході Лаоса знайдено коронавірус, що є генетично ближчим до людського Sars-CoV-2, ніж вірус RaTG13, знайдений у Китаї в 2013 році, що вважався попередником SARS-CoV-2. Вірус названо Banal-52, і він має 96,8 % ідентичності нуклеотидів із SARS-CoV-2 за шкалою повного геному вірусу, тоді як RaTG13 — 96,1 %[48].

Разом з тим першовідкривач ВІЛ Нобелівський лауреат, вірусолог Люк Монтаньє стверджує, що пандемія коронавірусу 2019 року була створена людиною в лабораторії і це може бути результатом спроби створити вакцину проти ВІЛ-інфекції. Його звинувачення з'явилося після того, як США розпочали перевірку того, чи вийшов вірус із лабораторії. За словами Монтаньє, «наявність елементів ВІЛ і малярійного плазмодія в геномі коронавірусу є дуже підозрілими, і такі характеристики вірусу не могли виникнути природним шляхом»[49].

Популяційний генетичний аналіз геномів виділених ізолятів SARS-CoV-2 показав, що вірус еволюціонував у два основні типи L і S. Незважаючи на те, що тип L (∼70 %) є поширенішим, ніж тип S (∼30 %), останній виявився еволюційно трохи старшим. Оскільки тип L став поширенішим на ранніх стадіях спалаху в Ухані, частота типу L зменшувалася від початку січня 2020 року. Циркуляція серед людей може зчинити сильніший селективний тиск на тип L, який може стати агресивнішим і поширенішим за тип S. Останній є менш агресивним, міг би поширитися більше в світі через відносно слабший селективний тиск[50].

За іншими даними при проведенні філогенетичного мережевого аналізу 160 геномів SARS-Cov-2 виявлено три центральних варіанти, що відрізняються змінами амінокислот. Варіанти отримали назву A, B і C. Варіант A є тим, що безпосередньо відокремився від гіпотетичного батьківського кажанного коронавірусу. Варіанти A та C широко циркулюють за межами Східної Азії, тобто у європейців та американців. Навпаки, тип B є найпоширенішим варіантом у Східній Азії, і, здається, його геном не поширився за межі Східної Азії, існує певна імунологічна або екологічна стійкість до цього варіанту за межами Азії. Варіант B походить від варіанту A і відрізняється двома мутаціями: синонімічною мутацією T8782C і несинонімічною мутацією C28144T, що змінює лейцин на серин. Варіант C відрізняється від батьківського варіанту B несинонімічною мутацією G26144T, яка змінює гліцин на валін. Це основний варіант в Європі, а також у США (Каліфорнія) та Бразилії. Він відсутній у вибірці з материкового Китаю, але очевидний у Сінгапурі, Гонконгу, Тайвані та Південній Кореї[51].

Філогенетичні оцінки стверджують, що циркуляція SARS-CoV-2 серед людей і, відповідно, пандемія COVID-2 почалася приблизно в період 6 жовтня — 11 грудня 2019 року. 198 ділянок геному SARS-CoV-2 станом на липень 2020 року вже зазнали мутацій. Виявлені мутації можуть вказувати на постійну адаптацію SARS-CoV-2 до його людського хазяїна[52].

Мутаційні лінії SARS-CoV-2

SARS-CoV-2, як й інші віруси, в ході еволюції набувають мутації. Ті з них, які допомагають вірусам краще розмножуватися і поширюватися, зберігаються в геномі, інші ж еволюція відкидає. Таким чином з'являються нові варіанти SARS-CoV-2. Дослідження раніше показували, що у SARS-CoV-2 мутації з'являються приблизно раз у два тижні. У більшості випадків він передається або знищується до того, як встигає почати мутувати. Це означає, що ймовірність того, що SARS-CoV-2 буде мутувати в організмі пацієнта, не дуже велика. Проте проведені у 2021 році дослідження показали, що у фокус уваги авторів ранніх досліджень потрапляли тільки успішні мутації, а ті, що не дозволяли вірусу довго виживати в організмі пацієнта, просто не враховувалися. Якщо взяти до уваги такі мутації, то швидкість зміни геному SARS-CoV-2 може бути вище, ніж вважали раніше — на 49-67 %[53].

Дослідження показали, що у коронавірусу SARS-CoV-2 виявлено нову мутаційну лінію 20А.EU1, що з'явилася внаслідок мутації приблизно на початку літа 2020 року в Іспанії і нині значно поширилася Європою. Її вірулентність і патогенність поки що неповністю досліджені[54].

6 листопада 2020 року ВООЗ повідомила, що з червня 2020 року в Данії, регіон Північна Ютландія, виявлено 214 випадків захворювання людей коронавірусною хворобою 2019, що спричинили ізоляти вірусу, з яких 12 є унікальними, пов'язаними з норками. Вісім з цих людських випадків чітко пов'язані з вирощуванням норок. Клінічні прояви, тяжкість і передача інфекції серед інфікованих аналогічні іншим ізолятам SARS-CoV-2, що циркулюють. Проте цей ізолят, названий варіантом «кластера 5», має комбінацію мутацій, що раніше не спостерігалися, і їхнє значення уточняється[55].

Чергова мутація SARS-CoV-2 виявлена у Великій Британії у вересні 2020 року. Новий варіант SARS-CoV-2 (VOC-202012/01 / B.1.1.7) ідентифікований шляхом вірусного геномного секвенування. Цей варіант містить 23 нуклеотидні заміни і не є філогенетично пов'язаним з вірусною лінією SARS-CoV-2, що циркулювала у Сполученому Королівстві на момент виявлення нового мутаційного варіанту. Як і звідки виник SARS-CoV-2 VOC 202012/01, незрозуміло. Цей варіант визначається наявністю діапазону з 14 мутацій, що призводить до змін амінокислот і трьох делецій. Деякі з цих мутацій можуть впливати на передачу вірусу у людей. Ця нова вірусна лінія поширюється на острові й витісняє там інші SARS-CoV-2 мутаційні лінії. Наслідки цього вивчаються, поки не виявлено збільшення летальності чи тяжкості хвороби, хоча не виключається підвищення рівня контагіозності від відомого до цього поширення пандемії 1:1,5 (від одного зараженого заражаються 1,5 людини) до 1:1,7[56]. Загалом 1108 випадків зараження цим варіантом виявлено у країні станом на 13 грудня 2020 року. Більшість випадків хвороби, у яких був ідентифікований цей варіант, мали місце у людей віком до 60 років. Новий варіант ідентифікований станом на 30 грудня ще у 31-й країні / території, включаючи Австралію, Данію, Італію, Ісландію та Нідерланди[57][58]. ЄвроCDC оцінює ймовірність поширення цього варіанту, що викликає занепокоєння, в Європейському Союзі як дуже високу через підвищену передачу, яка, ймовірно, призведе до збільшення кількості випадків захворювання. Це, в свою чергу, може призвести до вищого рівня госпіталізації та летальності серед усіх вікових груп, але особливо для осіб старшого віку або тих, хто мають супутні захворювання[59]. З'явилися дослідження, що не виключають й можливості того, що окрім пришвидченої передачі цієї мутаційної лінії в людській популяції, але й летальності. Отримані результати порівняння кількості випадків смерті померлих не з категорій ризику від первинної лінії коронавірусу, що циркулювала з початку пандемії, і від B.1.1.7 показало розбіжність, що становило 1,64 (95 % довірчий інтервал 1,32-2,04). У цій порівняно низькій групі ризику це означає збільшення смертності з 2,5 до 4,1 на 1000 виявлених випадків[60].

Лінія SARS-CoV-2 із заміщенням D614G у гені, що кодує білок шипа, з'явився наприкінці січня або на початку лютого 2020 року. Протягом кількох місяців ця мутаційна лінія D614G замінила початкову лінію SARS-CoV-2, виявлену в Китаї і до червня 2020 року стала домінуючою лінією вірусу, яка циркулює у всьому світі. Дослідження на респіраторних клітинах людини та на тваринних моделях показали, що порівняно з початковою лінією коронавірусу, лінія із заміною D614G збільшує інфекційність та можливості передачі. Вірус SARS-CoV-2 із заміною D614G не спричиняє тяжчих захворювань та не змінює ефективності існуючих лабораторних діагностичних, терапевтичних, вакцинних і профілактичних заходів охорони здоров'я[58].

18 грудня 2020 року влада ПАР оголосила про виявлення нового мутаційного варіанту SARS-CoV-2, який швидко поширився в трьох провінціях Південної Африки. Там назвали цей варіант 501Y.V2 через мутацію N501Y. Хоча SARS-CoV-2 VOC 202012/01 з Великої Британії також має мутацію N501Y, філогенетичний аналіз показав, що 501Y.V2 з Південної Африки — це інша мутаційна лінія вірусу. Починаючи з 16 листопада 2020 року виявлено, що цей новий варіант SARS-CoV-2 значною мірою замінив інші вірусні лінії SARS-CoV-2, які циркулювали у провінціях Східного Капського мису, Західної Капської провінції та Квазулу-Натал. Хоча одержані дані геномного дослідження показали, що варіант 501.V2 швидко витіснив інші лінії коронавірусу, що циркулюють у Південній Африці, і попередні дослідження показали, що цей варіант пов'язаний з більшим вірусним навантаженням, що може припустити підвищення активності передачі, це, а також інші фактори, що впливають на передачу, підлягають подальшому розслідуванню. На цій стадії досліджень немає чітких доказів того, що новий варіант пов'язаний з тяжчим клінічним перебігом захворювання або гіршими наслідками.

10 січня 2021 року міністр охорони здоров'я Японії повідомив, що Національний інститут інфекційних хвороб під час обстеження мазків з ротоглотки чотирьох людей, які 2 січня прибули до одного з аеропортів країни з Бразилії, виявив нову мутаційну лінію SARS-CoV-2. Наголошено, що цей варіант не є ідентичним тим мутаційним лініям, раніше виявленим у Великій Британії та ПАР і наразі немає жодних доказів того, що новий варіант є заразнішим[61][62].

CDC заявило, що нещодавно виявлена мутаційна лінія SARS-CoV-2 Brazil P1 є причиною різкого збільшення числа випадків захворювання в Бразилії і виявлена в США. Поки немає переконливих даних, що ця лінія здатна спричиняти тяжчі форми захворювання, проте Р1 має мутації, які дозволяють ухилятися від імунної системи організму. Це означає, що наявні на сьогоднішній день вакцини можуть не спрацювати проти нього, крім того, люди здатні також повторно заражатися і хворіти[63]

Французькі науковці виявили нову мутаційну лінію SARS-CoV-2 (Марсель-1), яка поширилася переважно в Марселі з північної Африки з липня 2020 року. Вони пов'язують з цією мутаційною лінією переважно легкий перебіг хвороби[64].

ВООЗ анонсувала нову систему назв для мутаційних ліній / штамів SARS-CoV-2. З 1 червня 2021 року ВООЗ буде використовувати літери грецького алфавіту для тих штамів, які раніше називали британським, південноафриканським, індійським тощо. Для:

  • британського (вересень 2020) GR/501Y.V1 / B.1.1.7 обрали літеру «Альфа» (грец. Ά),
  • для південноафриканського (травень 2020) GH/501Y.V2 / B.1.351 — «Бета» (грец. Β),
  • для пізнього бразильського (листопад 2020) GR/501Y.V3 / P.1 — «Гамма» (грец. Γ),
  • для індійського (жовтень 2020) G/452R.V3 / B.1.617.2 — «Дельта» (грец. Δ),
  • для раннього американського (березень 2020) GH/452R.V1 / B.1.427/B.1.429 — «Епсилон» (лат. Έ,
  • для раннього бразильського (квітень 2020) GR / P.2 — «Зета» (грец. Ζ),
  • для всесвітньо поширеного (грудень 2019) G/484K.V3 / B.1.525 — «Ета» (грец. Ή),
  • для філіппінського (січень 2021) GR / P.3 — «Тета» (грец. Θ),
  • для пізнього американського (листопад 2020) GH / B.1.526 — «Йота» (грец. Ί),
  • для ще одного індійського (жовтень 2020) G/452R.V3 2 / B.1.617.1 — «Каппа» (грец. Κ),
  • для перуанського (грудень 2020) GR/452Q.V1 / C.37 — «Лямбда» (грец. Λ),
  • для колумбійського (січень 2021) GH / B.1.621 — «Мю» (грец. Μ),
  • для південноафриканського (листопад 2021) GR/484A / B.1.1.529. — «Омікрон» (грец. Ο)[65].

Це зроблено для того, щоб спростити найменування і подолати стигму довкола країн походження мутаційних ліній[66][67]. Також виявлений «безіменний варіант» (англ. Unnamed variant) B.1.617.3. У США запропонували його вважати таким, «що викликає інтерес», тоді як ВООЗ так не вважає. Вперше цей варіант був ідентифікований в Індії в жовтні 2020 року і має ту саму батьківську лінію, що і «Дельта». Останній випадок був зареєстрований у США в квітні 2020 року, і в усьому світі зараз він становить <0,5 % усіх випадків зараження. Може мати властивості, що дозволяють ухиляються від антитіл, як це є у варіантів «Ета» і «Каппа»[68].

На червень 2021 року «Дельта» класифікований CDC як варіант, який «представляє інтерес», тобто має генетичні маркери, пов'язані зі зниженням нейтралізації антитілами, створеними в результаті перенесеного захворювання або внаслідок вакцинації, зменшенням ефективності лікування, труднощами специфічної діагностики, збільшенням заразливості та тяжкості хвороби. Він виник наприкінці минулого року в Індії, загалом зареєстрований вже повсюдно. Абсолютно очевидно, що його заразливість вище, щонайменше ніж у «Альфа», бо на відміну від нього йде більша реплікація у структурах носа, через що у клінічній картині хвороби переважає нежить зі значним виділенням внаслідок цього коронавірусу у довкілля. Його вірусне навантаження в організмі людини в тисячі разів більше від такого при зараженні варіантами «Ета» і «Альфа». Пік захворюваності реєструється у молодих людей 12-20 років[69]. Велике британське національне дослідження виявило більший ризик госпіталізації та невідкладної інтенсивної допомоги для пацієнтів, інфікованих варіантом «Дельта», порівняно з «Альфа». Результати свідчать про те, що ураження варіантом «Дельта» у невакцинованих популяціях можуть призвести до більшого навантаження на медичні служби, ніж при ураженні варіантом «Альфа»[70]

Продовжується спостереження за поширенням нового субваріанту «Дельта-плюс». Варіант «Дельта» є наразі домінуючим варіантом у світі. Але зокрема у Великій Британії останні офіційні дані свідчать про те, що 6 % випадків обумовлено субваріантом «Дельта-плюс» (Y.4.2), що містить мутацію, яка може дати переваги виживанню вірусу. Ця мутація K417N впливає на білок-шип, необхідний вірусу для зараження клітин, і це є основною мішенню для мРНК та інших вакцин. Поки «Дельта-плюс» ще не вважається варіантом, що викликає занепокоєння, або варіантом, що досліджується, тобто не належить до тих категорій, до яких включені інші варіанти, та рівнем ризику, пов'язаного з ними. Потрібні додаткові дані, щоб визначити фактичну швидкість поширення та вплив цього субваріанту на тягар хвороби та її результат[71]

Детальніші відомості з цієї теми ви можете знайти в статті Штами SARS-CoV-2.

Культуральні особливості

Виділення вірусу проводили за допомогою різних клітинних ліній, таких як епітеліальні клітини дихальних шляхів людини, Vero E6 і Huh-7. Цитопатичні ефекти спостерігалися через 96 годин після інокуляції.

Білки та ферменти вірусу

Як й інші коронавіруси, SARS-CoV-2 має чотири структурні білки, відомі як S (шип), E (оболонка), M (мембрана) та N (нуклеокапсид). N білок утримує РНК, а білки S, E і M разом створюють вірусну оболонку.

Подібно до SARS-CoV і MERS-CoV, геном SARS-CoV-2 кодує неструктурні білки (такі як основна 3-хімотрипсин-подібна протеаза, папаїн-подібна протеаза, РНК-геліказа і РНК-залежна РНК-полімераза), структурні білки (глікопротеїни) і допоміжні. Чотири неструктурні білки є ключовими ферментами в життєвому циклі коронавірусу, а поверхневі глікопротеїни необхідні для здійснення зв'язування коронавірусу з рецепторами на поверхні чутливих клітин, що сприяє його проникненню в клітину.

3-хімотрипсин-подібна протеаза (англ. coronavirus 3CL hydrolase enzyme) являє собою кристалічну структуру з високою роздільною здатністю. Вона необхідна вірусу для дозрівання. Вважається, що це багатообіцяюча мета для виявлення низькомолекулярних препаратів, які б гальмували розщеплення вірусного поліпротеїну та запобігали поширенню хвороби. Виявлено дуже високу ідентичність послідовності амінокислот (96 %) між основною протеазою SARS-CoV-2 і такою в SARS-CoV.

SARS-CoV-2 виробляє щонайменше три фактори вірулентності, які сприяють вивільненню нових віріонів з клітин-хазяїв та інгібують імунну відповідь[72].

Морфологічні особливості

SARS-CoV-2 має певну мінливість форми — від круглої до овальної. Кожен віріон SARS-CoV-2 має діаметр 50–200 нанометрів.

Детальніші відомості з цієї теми ви можете знайти в статті SARS-CoV-2.

Епідеміологічні особливості

Джерело та резервуар

Після роботи в лютому 2021 року місії ВООЗ до Китаю по вивченню можливого джерела появи SARS-CoV-2 у людській популяції, до якої входило 14 експертів із 10 країн, заявлено, що вислизання вірусу з біологічної лабораторії в Ухані є «надзвичайно малоймовірним», і швидше за все, він скочив до людини від тваринного джерела, тому розглядається кілька теорій того, як хвороба вперше потрапила до людей. Повідомлено, що віруси, які зберігаються в уханській лабораторії та інших подібних лабораторіях в інших місцях, генетично занадто відрізняються від вірусу SARS-CoV-2, щоб бути його ймовірними родоначальниками. Експерти вважають, що інтродукція через посередника-хазяїна є найімовірнішим шляхом, який потребуватиме додаткових, більш конкретних цілеспрямованих досліджень. Вважається, що цей коронавірус виник у кажанів, перш ніж передаватися людям через інші види диких тварин, таких, як панголіни чи бамбукові щури, що вважаються екзотичними делікатесами у Китаї. Команда ВООЗ не підтримала тверджень уряду Китаю, що вірус вперше з'явився в зовсім іншій країні, позиціонуючи Італію, Індію та США як можливих кандидатів, але не виключила того, що заморожені продукти могли допомогти поширенню цього коронавірусу по всьому світу, що потребує подальшого ґрунтовного вивчення. Американський уряд вже заявив, що не прийме висновки ВООЗ, не перевіривши їх самостійно[73]. Також існує думка, що цей коронавірус все-таки було створено штучно, а згодом спеціально було піддано молекулярній обробці аби він виглядав так, ніби еволюціонував природо від кажанів[74]

Первинним джерелом і резервуаром інфекції підозрюються кажани, змії та ще невідомі тварини, від яких збудник потрапив поки що нез'ясованим шляхом до людей. Так є інформація про панголінів як можливе джерело. Вони вживаються в їжу в Китаї. Однак це припущення піддано дискусії[75][76][77]. За аналогією з іншими зоонозними коронавірусними хворобами, як то тяжкий гострий респіраторний синдром (SARS / ТГРС) чи близькосхідний коронавірусний респіраторний синдром (БКРС) припускається, що передача можлива від тварин до людини через безпосередній близький контакт із живою твариною або через певні продукти, зокрема верблюже молоко, як це дискутується при БКРС. Це відбулося ймовірно на ринку тварин і морепродуктів в Ухані, хоча деякі китайські науковці це спростовують. Сучасні дані свідчать про те, що людина, заражена SARS-CoV-2, може заразити інших ссавців, включаючи собак, котів і норок. Однак залишається невиясненим, чи будуть ці заражені ссавці джерелом для стійкої передачі людям[78]. Подальші дослідження показали, що норки часто інфікуються в результаті контакту з інфікованими людьми і можуть бути резервуаром SARS-CoV-2, передаючи вірус один одному і людині. Інфікована людина далі може передавати цей вірус у популяції. Данія, Нідерланди, Швеція, Іспанія, Італія та Сполучені Штати Америки повідомили ВООЗ про виявлення SARS-CoV-2 у вирощуваних норок[55]. Люди у перебігу пандемії є повноцінним джерелом і резервуаром коронавірусної хвороби 2019. У листопаді 2020 року було зареєстровано 349 випадків серед людей, пов'язаних із вирощуванням норок, що було більше порівняно з 200 випадками у жовтні 2020 року. З червня 2020 року загалом 644 людини, пов'язані з вирощуванням норок, дали позитивні результати в ПЛР. Крім того, зафіксовано щонайменше 338 випадків серед людей, які працювали із шкурками норок, на шести заводах і двох невеликих підприємствах, що свідчить про те, що існує підвищений ризик зараження у людей, які займаються землеробством, вибракуванням та обробкою норок. Станом на 1 грудня 2020 року постраждало 289 норкових ферм, що становить приблизно 20 % усіх норкових ферм Данії[79].

Спостереження 8 випадків спільного перебігу коронавірусної хвороби 2019 і близькосхідного коронавірусного респіраторного синдрому свідчить про відсутність конкуренції між коронавірусами — збудниками цих хвороб і про спільність шляхів передачі цих захворювань[80].

Механізм і фактори передачі

Встановлено, що SARS-CoV-2 інтенсивно поширюється в людській популяції без залучення тваринного джерела практично виключно від людини до людини як антропоноз за допомогою повітряно-крапельного механізму передачі вірусу через аерозольні, переважно великодисперсні (› 5 мкм), виділення з дихальних шляхів, які швидко падають на землю через силу тяжіння, як правило, в межах 1-2 метрів від людини-джерела. Також існує думка, що передача можлива через дрібнодисперсні аерозолі (≤ 5 мкм), які швидко випаровуються у повітрі, залишаючи після себе ядра аерозолю, що є досить маленькими та легкими, щоб залишитися суспендованими у повітрі годинами (аналогічно пилу), що дає гіпотетично можливість зараження в приміщенні навіть вже за відсутності джерела інфекції, однак це дискутується. Потрібні подальші дослідження, щоб визначити, чи можна виявити життєздатний SARS-CoV-2 у зразках повітря з помешкань, де не виконуються ніякі медичні процедури, що генерують аерозолі та яку роль дрібнодисперсні аерозолі можуть грати в передачі SARS-CoV-2[78].

Показано, що SARS-CoV-2 в аерозолізованій формі виживає понад 3 години в експериментальних умовах, але це механічне утворення аерозолів навряд чи імітує справжній клінічний сценарій[81]. Серії випадків, в яких були оцінені тісні контакти з пацієнтами з підтвердженим COVID-19, повідомляють, що зараження відбулося лише у близько 5 % контактів. Однак навіть ця низька швидкість не розподіляється рівномірно серед близьких контактів, а змінюється залежно від тривалості та інтенсивності контакту. Ризик найвищий серед членів домогосподарств, у яких швидкість передачі становить від 10 % до 40 %. Тісний, але менш стійкий контакт, наприклад, обмін їжею, дає близько 7 %, тоді як передача між людьми під час покупок у магазинах — 0,6 %. Люди, заражені SARS-CoV-2, можуть виробляти як великодисперсні аерозолі (краплі), так і дрібнодисперсні аерозолі, але більшість цих виділень не заражають інших людей. Ця закономірність здається стосується тільки тих респіраторних виділень, які швидше падають на землю у вузькому радіусі від зараженої людини, і не тих дрібнодисперсних аерозолів із вірусами, що залишаються суспендованими годинами у повітрі на рівні обличчя, де їх може вдихнути будь-хто. Винятком може стати тривале потрапляння інфікованої людини в погано провітрюване приміщення, що дозволяє інакше накопичувати незначну кількість аерозолів, що містять віруси. На користь дрібноаерозольної передачі начебто свідчать задокументовані випадки спалахів серед учасників хору, відвідувачів ресторанів та офісних працівників, які перебували в закритих приміщеннях. Однак, виходячи із загальновідомої передачі SARS-CoV-2, ці випадки є швидше винятком, ніж правилом. Крім того, важко визначити заднім числом усі потенційні взаємодії між людьми, які могли статися до, під час та безпосередньо після цих контактів. Не можна недооцінювати потенційну здатність коронавірусів широко та швидко поширюватися серед груп у закритих середовищах за допомогою декількох шляхів: на основі експериментів, що використовували мічені фаги, показано, що віруси можуть поширюватися від однієї забрудненої коронавірусами дверної ручки або від забруднених рук лише однієї зараженої людини до здорових людей і обладнання в усій офісній будівлі впродовж кількох годин.

Кількість людей, яких заражає одна хвора на коронавірусну хворобу 2019 людина, оцінюється від 2 до 3. Так само відбувається при грипі й це зовсім відрізняється від тих хвороб, де йде поширення через дрібнодисперсні аерозолі, зокрема як при кору, де кількість заражених близька до 18. Враховуючи, що більшість хворих із коронавірусною хворобою 2019 заразні близько 1 тижня, кількість заражень від 2 до 3 є досить невеликою, враховуючи велику кількість контактів, які більшість людей мають за звичайних обставин життя впродовж 7 днів. Або кількість SARS-CoV-2, необхідна для спричинення хвороби, значно більша, ніж при кору, або дрібнодисперсні аерозолі не є домінуючим шляхом передачі. Наявні на даний момент дані рандомізованих досліджень і мета-аналізів свідчать про те, що передача на основі дрібнодисперсних аерозолів все-таки не є переважним шляхом передачі SARS-CoV-2.[82].

Аерозолі, що утворюються при стисканні грудної клітки та спробах вентиляції у пацієнтів із зупинкою серця, можуть призвести до зараження збудниками повітряно-крапельних інфекцій, в тому числі й SARS-CoV-2. Відповідно, тимчасові міжнародні вказівки з реанімації обмежили базове забезпечення життєдіяльності рятувальниками непрофесіоналами лише стисненням грудної клітки та використанням автоматизованого зовнішнього дефібрилятора під час пандемії коронавірусної хвороби 2019[83]

Ступінь активності цього механізму визначається як в'ялий, не такий активний як під час грипу. Потужним джерелом інфекції стали діти, у яких переважає безсимптомна форма. Індекс контагіозності доходить до 50 %, тоді як при кору досягає 95 %. Для оцінки контагіозності епідеміологи використовують математичні формули з чіткими та прийнятними припущеннями для обчислення показника заразливості. З цією метою обчислюється «базовий показник відтворення» (R0), і він вказує на очікувану кількість випадків, які безпосередньо заражаються від одного джерела інфекції в популяції (при тому, що до цієї хвороби, як вважається, мають бути чутливі всі). При SARS / ТГРС та БКРС цей показник приблизно дорівнює 2, що вказує на те, що кожна заражена людина може ефективно заразити в середньому двох людей при близькому контакті. Різні дослідження показують коливання цього показника в широких межах — 1,95[84], 2,2[85], 3,28[86] аж до 6,47[87]. Така різниця обчисленого базового показника відтворювання пояснюється тим, що використовувалися різні методи обчислення та проводилися розрахунки в різний час пандемії[41]. Проведені дослідження показують, що активна передача коронавірусу майже в половині випадків обумовлена безсимптомними поширювачами[88].

Виявлені показники летальності — 1,0 % серед дорослих у віці 50–59 років, 3,5 % серед 60–69 років, 12,8 % серед 70–79 років і 20,2 % серед 80 років і старше. Серед тяжкохворих, як повідомляється, летальність досягає 50 % серед дорослих у віці 40–49 років і 87,5–100 % серед тих, хто старше 70 років. Точний рівень загальної летальності в світі невідомий — хоча деякі моделі, що містять легкі та безсимптомні випадки, оцінюють його у 0,5-1 %[81].

Не виключається можливість зараження через потрапляння аерозолів на кон'юнктиви[89], хоча ймовірним отут є зараження внаслідок торкання пальцями до повік, які забруднили виділення від хворого, або потирання їх, а потім несвідоме перенесення вірусу забрудненими пальцями до губ і надалі вдихання у дихальні шляхи.

Виявлено, що більші концентрації вірусу у підтверджених випадках виділяються з дихальних шляхів на ранніх стадіях захворювання, а з перебігом хвороби концентрація вірусу різко знижується. Передачі сприяє тривалий тісний контакт із хворим в одному приміщенні, відстань до 1-2 м. Факторами передачі можуть бути харчові продукти та предмети побуту, що контаміновані (забруднені) SARS-CoV-2. Наразі не виявлено доказів того, що SARS-CoV-2 може передаватися іншими механізмами передачі інфекції через сечу, кал, кров, грудне молоко[78]. Проте не виключається трансплацентарна передача вірусу від матері до плода через білок NRP1[90].

Сприйнятливість, фактори ризику

Поки що не визначено ступінь сприйнятливості. Досліджується питання того, чи захищають від коронавірусної хвороби 2019 антитіла до людських коронавірусів, які є у 80 % людей у світі. Найбільш уразливим контингентом наразі вважаються курці[91], у них за результатами численних проведених метааналізів передбачається частий тяжкий перебіг[92]; особи чоловічої статі, люди азійської етногрупи, похилого віку[93] й особи з тяжкими фоновими хворобами (цукровий діабет, есенціальна артеріальна гіпертензія тощо) і значними зрушеннями в імунній системі, люди старші 60-65 років. Завданням профілактики є захист людей з цих категорії ризику, адже їх кількість досягає багатьох сотень мільйонів осіб на Землі[94]. Великий ризик мають медичні працівники, особливо лікарі, що безпосередньо і тривалий час контактують із хворими, в них він у 8 разів більший, ніж у звичайного населення. Виявлено часте внутрішньолікарняне інфікування як медичних працівників, так і пацієнтів, які перебували з іншими респіраторними захворюваннями в лікарні. Тривалість імунітету після перенесеної хвороби невідома. ВООЗ виступила із заявою, що хоча уряди деяких країн припускають, що виявлення антитіл до SARS-CoV-2 може послужити основою для «імунного паспорта» або «сертифіката відсутності ризику», наразі немає доказів того, що люди, які одужали від коронавірусної хвороби 2019 і мають антитіла до коронавірусу, захищені від повторної інфекції[95].

Розглядаються фактори, що можуть сприяти зараженню і тяжкості клінічного перебігу коронавірусної хвороби 2019. Зокрема досліджується вплив у різних країнах вакцинації людей БЦЖ на зменшення рівня захворюваності та летальності[96][97], різних факторів довкілля на летальність[98][99][100][101][102][103]. Зокрема проведене дослідження порівняння між картографічним рівнем забруднення повітря оксидом азоту (NO2) в тропосфері регіонів і рівнем летальності від коронавірусної хвороби 2019 там. Результати застосування просторового аналізу показали, що із 4443 випадків смертей 3487 (78 %) були у п'яти регіонах, розташованих на півночі Італії та центральній Іспанії. Крім того, в тих самих п'яти регіонах спостерігаються найвищі концентрації NO2 у поєднанні із сталими низхідними потоками повітря, що запобігає ефективному розпорошенню забруднення повітря. Отримані результати на думку автора свідчать про те, що тривалий вплив NO2 може бути одним із найважливіших факторів високого рівня смертей від COVID-19 у цих регіонах та, можливо, у всьому світі[104]. Дослідження, проведені в Китаї, не показали зв'язку температури довкілля з кількістю захворілих, робиться висновок, що немає жодних доказів того, що кількість випадків COVID-19 може знизитися, коли погода стане теплішою[98]. Дослідження іранських науковців виявило, що наростання випадків захворювання відбувається швидко в густонаселених районах при слабкому вітрі, високій вологості та низькому рівні сонячного опромінення[99]. Дослідження турецьких науковців також свідчать про роль вітру та температурних показників у збільшенні захворюваності в 9-ти містах Туреччини[100]. Підозрюється, що повсюдно поширений забруднювач повітря твердими частками, який називається PM2.5, може бути учасником природного відбору вірусу SARS-CoV-2 з подальшою появою його варіантів[105].

Метааналіз даних серед жінок репродуктивного віку виявив, що відносно грипу порівняно з коронавірусною хворобою 2019 вагітність пов'язана із семикратно більшим ризиком госпіталізації, проте меншим ризиком потрапляння до відділення інтенсивної терапії та меншим ризиком смерті[106]. Загальна кількість померлих вагітних від коронавірусної хвороби 2019 є малою[107]. Клінічні особливості перебігу коронавірусної хвороби у вагітних включають гарячку та кашель, проте значно рідше, ніж у хворих невагітних жінок. Ятрогенні передчасні пологи є основним несприятливим акушерським результатом. Поточні дані не свідчать про можливість вертикальної передачі коронавірусу в третьому триместрі вагітності[108].

Генетичне дослідження визначило кластер генів у хромосомі 3 людини як предиктор ризику дихальної недостатності при коронавірусній хворобі 2019. На основі проведеного нового дослідження, яке включало 3199 госпіталізованих пацієнтів виявило, що це основний генетичний фактор ризику тяжкої форми та госпіталізації. Було показано, що ризик несе геномний сегмент ~ 50 кб, який успадковано від неандертальців, і який мають у XXI столітті близько 50 % людей у Південній Азії та 16 % людей у Європі, тоді як серед жителів Центральної Африки і Східної Азії такого геномного сегмента майже немає[109][110].

Науковці британського Центру вірусних досліджень Університету Глазго провели дослідження і пояснили, чому частина населення планети може виявитися несприйнятливою до коронавірусної хвороби 2019. На їхню думку, за це відповідає мутація в гені OAS1. Внутрішньоклітинний противірусний захист може не тільки створювати природний імунітет до SARS-CoV-2, але і пригнічувати реплікацію вірусів, тобто знижувати тяжкість захворювання. На основі скринінгу експресії генів, стимульованих інтерфероном, виявлено, що OAS1 через РНКазу L сильно інгібує SARS-CoV-2. Йдеться про пренілірований ген, до білку якого приєднана одна молекула жиру. У госпіталізованих пацієнтів експресія пренілірованого OAS1 асоціювалася із захистом від тяжкого перебігу хвороби, що свідчить про те, що цей противірусний захист є основним компонентом захисної противірусної відповіді. Якщо ж OAS1 не є пренілірованим, то він фактично не реагує на SARS-CoV-2 і не може надіслати сигнали імунній системі[111].

Дослідження Техаської медичної асоціації США показали, що:

Патогенез

Наразі дані накопичуються. За аналогією з патогенезом тяжкого гострого респіраторного синдрому ймовірно за тяжкого клінічного перебігу розвивається недостатність легеневого сурфактанта, що спричинює гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), іноді виділяють окремо такий синдром у дітей, окремо у дорослих. Вже за 5-7 днів, а після того, як поширився дельта-варіант, то й ріаніше від початку захворювання виникає атипова пневмонія, спочатку вогнищева, яка швидко перетворюється на зливну часткову. Уражається система мононуклеарних фагоцитів (СМФ), розвивається лімфопенія, пригнічується синтез інтерферону. Новий коронавірус має виразний імуносупресивний ефект, що обумовлює часте приєднання грибкової та бактеріальної флори як суперінфекції. За легкого перебігу ці прояви не є виразними або відбувається лише просте запалення в епітелії дихальних шляхів, як при багатьох інших ГРВІ.

Патофізіологія індукованого гострого респіраторного дистрес-синдрому при цій хворГРДС: у пацієнтів спостерігається інтенсивна дисфункція ендотелію з тромбозапальним станом. Виявлено багато механізмів порушення регуляції легеневої перфузії: скасування гіпоксичної легеневої вазоконстрикції, надмірної легеневої вазоконстрикції; і мікротромбоз або макротромбоз, що призводить до збільшення мертвого простору легень. Легеневий мікротромбоз та пошкодження ендотелію, що призводить до невідповідності вентиляції до перфузії, гіпоксемії та розширення судин[114].

Взаємодія з рецепторами ангіотензин-перетворюючого ферменту II і ураження легень

Дослідження показали, що SARS-CoV-2 використовує для потрапляння в клітини-мішені ті самі рецептори ангіотензин-перетворюючого ферменту II (АПФ) ACE2, що і вірус тяжкого гострого респіраторного синдрому SARS-Cov[115]. Тут, ґрунтуючись на загальнодоступній базі даних, найсучаснішій одноклітинній RNA-секвенуючій техніці, проаналізовано профіль експресії РНК ACE2 у здорових легенях людини. Результат вказує на те, що рецептори вірусу сконцентровані в невеликій популяції альвеолярних клітин типу II (АТ2), основна функція яких — синтез у пластинчатих тілах сурфактанта. Виявлено, що ця популяція АТ2 також сильно експресувала багато інших генів, які регулювали розмноження та передачу вірусів. Порівняння восьми окремих зразків показало, що у чоловіків азійської етногрупи в легенях є надзвичайно велика кількість таких клітин, що експресують АСЕ2. Не було виявлено взаємозв'язку між рівнем експресії рецептора і віком донорів, а також фактом куріння. Отриманий результат корелює з даними епідеміологічного дослідження, згідно з яким більшість пацієнтів з підтвердженими випадками інфікування SARS-CoV-2 були чоловіки.

Існуюча артеріальна гіпертензія є відомим фактором ризику розвитку тяжкого перебігу коронавірусної хвороби 2019. Аномальна активація ангіотензинових рецепторів підвищує рівень ангіотензину II і сприяє тяжким проявам. Інгібітори рецепторів ангіотензину-ІІ є основою антигіпертензивної терапії, сучасна медична практика у 2021 році не рекомендує зменшувати їх прийом для захисту хворих на гіпертонічну хворобу. Навпаки, існують клінічні дані, що підтверджують сприятливий ефект їх для пацієнтів з артеріальною гіпертензією в розпал пандемії, хоча точний механізм цього неясний. Є припущення, що вони зменшують ступінь тяжкості коронавірусної хвороби 2019, сприяючи формуванню комплексу ACE2-AT1R на поверхні клітини, де AT1R опосередковує основні вазопресорні ефекти ангіотензину II. Припускається, що взаємодія між ACE2 та AT1R перешкоджає зв'язуванню SARS-CoV-2 з ACE2, тим самим дозволяючи ACE2 перетворювати ангіотензин II на корисніший ангіотензин I, який має судинорозширювальну та протизапальну активність[116].

Вагітність є фактором ризику сприйнятливості та несприятливих наслідків при грипі та тяжких формах ГРВІ, при цьому поточні дані суперечать тому, що інфекція SARS-CoV-2 під час вагітності є тяжчою, ніж у загальній популяції, з відносно низьким рівнем смертності матерів і плодів чи новонароджених. Вірусна навала може призвести до зменшення доступних рецепторів АПФ-2, посилюючи таким чином патологічну вазоконстрикцію, фіброз, запалення та тромботичні процеси. Припускається, що нормальний стан вагітності з сильно експресованими рецепторами АПФ-2 призводить до значної вазодилатації та протизапальної реакції на інфекцію SARS-COV-2. Таким чином, така регуляція рецепторів АСЕ-2 під час гестації насправді може бути клінічно захисною[117].

Сидячий спосіб життя збільшує ризик госпіталізації з приводу коронавірусної хвороби 2019 незалежно від інших чинників. Існує достатня кількість статистичних даних, які показують, що фізичні вправи запобігають тяжкому перебігу цієї хвороби. Стверджується, що інтенсивні фізичні навантаження через гіпоксію крові збільшують експресію трансмембранного ангіотензинперетворюючого ферменту 2 (tACE2) у ендотелії судин, збільшуючи ризик розвитку тяжкого перебігу, особливо у нетренованих осіб. З іншого боку, вправи помірної інтенсивності збільшують у крові концентрацію розчинного ангіотензинперетворюючого ферменту 2 (АПФ2), який чинить захист при зараженні SARS-CoV-2 і може запобігти ускладненням[118].

Цитокіни та інші фактори запалення

Певну роль у виникненні тяжких уражень у деяких хворих відіграє збільшення рівня цитокінів. Вторинний гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз (sHLH) є недостатньо розпізнаваним патофізіологічним синдромом надмірного запалення, що характеризується фульмінантною та фатальною гіперцитокінемією. Виникає поліорганний збій. У дорослих найчастіше це відбувається при вірусних інфекціях і у понад 40 % випадків сепсису. Профіль цитокінів, що корелює з тяжкістю захворювання на коронавірусну хворобу 2019, характеризується у 50 % випадків вкрай тяжкого клінічного перебігу цієї хвороби підвищенням рівнем інтерлейкінів IL-2, IL-7, гранулоцит-колоніального стимулюючого фактору, гамма-інтерферон індуцибельного протеїну 10, моноцитарного гемоатрактанту протеїну 1, макрофагального запального протеїну 1-α і фактору некрозу пухлини-α. Разом із тим виникає значна лейкопенія[119]. Виявлено помітне збільшення 14 цитокінів у пацієнтів з коронавірусною хворобою 2019 порівняно зі здоровими контрольними групами. Постійно високий рівень трьох цих цитокінів (CXCL10, CCL7 та антагоніст рецепторів IL-1) був пов'язаний із збільшенням вірусного навантаження, порушенням функції легень, пошкодженням їх та смертю[120][121]. Хоча основна маса цитокінів, вироблення яких стимулює SARS-CoV-2, є значущими у процесі посилення запалення, але, ймовірно, вони не мають важливого значення для контролю виведення (кліренсу) вірусу. Ймовірно, вірусний кліренс в основному залежить від таких цитокінів, як IL-15, інтерферони типу I та гамма-інтерферону[122]. Виявлене значне підвищення рівня білка галектіна-9 у плазмі крові, кореляцію його концентрації та рівня прозапальних цитокінів[123].

Однак наразі є думки, що сучасних даних недостатньо для встановлення точної ролі та обсягу нерегульованих цитокінових відповідей у хворих на коронавірусну хворобу 2019. Видається, що порівняно з іншими причинами ГРДС, при коронавірусній хворобі 2019 клінічний перебіг характеризується нижчими рівнями цитокінових реакцій. Включення погано визначеного патофізіологічного суб'єкта як «цитокіновий шторм», який виникає через неадекватну реакцію макрофагів, якому бракує чіткого біологічного підґрунтя, може лише ще більше збільшити невизначеність щодо того, як найкраще сприйняти патогенез цієї хвороби і ускладнення ГРДС. Примітно, що піковий рівень IL-6 у плазмі крові у пацієнтів, у яких розвинувся ГРДС після лікування Т-клітинами химерних антигенних рецепторів, становив приблизно 10000 пг / мл, що майже в 1000 разів вище, ніж при тяжкому клінічному перебігу коронавірусної хвороби 2019. Проявами підвищеного рівня медіаторів у передбачуваній бурі цитокінів, швидше за все, є дисфункція ендотелію та системне запалення, що призводить до гарячки, тахікардії, тахіпное та артеріальної гіпотензії. Це сполучення симптомів вже давно входить до поняття «синдром системної запальної відповіді». Хоча термін «цитокінова буря» викликає драматичні образи і привертає увагу загальних і наукових засобів масової інформації, сучасні дані не дають змоги повноцінно його використовувати. Поки нові дані не встановлять інше, зв'язок цитокінової бурі з коронавірусною хворобою 2019 може бути не що інше, як «буря в стакані»[124].

За думкою Інституту здоров'я США у пацієнтів з коронавірусною хворобою 2019 може бути підвищений рівень прозапальних і протизапальних цитокінів, що раніше називалося «синдромом вивільнення цитокінів» або «цитокіновий шторм», хоча це неточні терміни. Однак вживання цих термінів при коронавірусній хворобі 2019 є помилковим, оскільки величина підвищення цитокінів у пацієнтів з цією хворобою є меншою порівняно з такою у хворих на багато інших тяжких захворювань, як от при сепсисі[125].

Пролактин

Зниження рівня пролактину в крові у пацієнтів з ожирінням та у дорослих чоловіків підвищує сприйнятливість і тяжкість коронавірусної хвороби 2019. Є припущення, що курці сигарет, діти та вагітні через підвищення рівня пролактину мають низький ризик зараження SARS-CoV-2[126]. Різні дослідження показали, що секреція пролактину пригнічена у хронічних курців сигарет[127]. Хронічний вплив нікотину пригнічує секрецію пролактину шляхом активації нікотинових рецепторів нейронів дофаміну, вивільняючи дофамін як фактор інгібітору пролактину. Крім того, нікотин може зменшити експресію гена пролактину в клітинних лініях гіпофіза пацюків[128]. Концентрація пролактину нижча у курців порівняно з не курцями. Крім того, виявлено значне зниження концентрації пролактину у жінок, які палять під час вагітності та годують груддю[129]. Однак деякі інші дослідження повідомляли, що секреція пролактину збільшується після паління. Незважаючи на захисний ефект паління від SARS-CoV-2, він є значним фактором ризику бактеріальних і вірусних інфекцій. Повідомлялося, що курці у 2 рази схильні до розвитку пневмонії та 5 разів — до грипу. Дані показали, що куріння пов'язане з більш тяжким перебігом коронавірусної хвороби 2019, більшим ризиком потрапляння в реанімацію та більшою летальністю. Курці частіше потребують госпіталізації порівняно з не курцями[130]. Деякі дослідження показали, що базальні концентрації пролактину подібні у людей з ожирінням та нормальною вагою, тоді як інші повідомляють про високі рівні або ж низькі рівні у людей з ожирінням. Однак хронічне запалення, порушення імунної відповіді, зміна мікрофлори кишечника, висока експресія ACE2, резистентність до інсуліну, гіперглікемія, надлишок жиру, стійкість до лептину та зниження адипонектину роблять пацієнтів з ожирінням сприйнятливими до коронавірусної хвороби 2019[131]. Хоча вагітні жінки мають високий рівень пролактину, вони більш сприйнятливі до SARS-CoV-2 порівняно із загальною популяцією. Повідомлено, що вагітні жінки та невагітні мають практично однакову сприйнятливість[132].

Запалення судин і коагулопатичні зрушення

Значну роль у патогенезі хвороби відіграють зміни коагулопатійного характеру, запалення ендотелію судин, що призводить часто до тромбоемболічних ускладнень. Наразі відомо, що SARS-CoV-2 використовує для проникнення в клітину рецептор ангіотензинперетворювального ферменту-2, що є на клітинах легеневих альвеол, обумовлюючи пошкодження легень. Цей рецептор є також на ендотеліоцитах, які вистилають кровоносні судини багатьох органів. Доведено, що SARS-CoV‑2 може безпосередньо інфікувати епітеліоцити кровоносних судин людини in vitro. Пряме ураження ендотеліоцитів SARS-CoV-2 чи їхнє опосередковане ушкодження імунними клітинами, цитокінами і вільними радикалами може призвести до вираженого порушення функції ендотелію. Ендотелій судин вважається активним паракринним, ендокринним та автокринним органом, що бере активну участь у регуляції тонусу кровоносних судин і підтримці їхнього гомеостазу. Ендотеліальна дисфункція, що розвивається при цій хворобі, спричинює порушення мікроциркуляції, вазоконстрикцію з подальшою ішемією органів, запаленням і набряком тканин, прокоагуляцію. Ендотеліїт може зумовити системні порушення мікроциркуляції в різних судинних руслах, їхні клінічні наслідки у хворих із коронавірусною хворобою 2019. Дисфункція ендотелію диктує необхідність використання відповідного лікування для нормалізації можливостей ендотелію під час боротьби з реплікацією збудника, особливо терапії протицитокіновими препаратами, інгібіторами АПФ і статинами. Таке стратегічне направлення особливо актуальне для захворілих, які мають вагомі фактори ризику дисфункції ендотелію (артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, ожиріння та серцево-судинні захворювання, паління). Дисфункція ендотелію і хронічне запалення йдуть з гіперкоагуляцією, супроводжуються підвищенням рівня фібриногену, зниженням процесів фібринолізу й антикоагуляції, що й зумовлює зрештою утворення тромбів[133].

Не виключається, що частково в цій ситуації діє механізм системного розладу через відкладання в дрібних кровоносних судинах IgA і компонента системи комплементу, як це відбувається при геморагічному васкуліті[134]. Розтини померлих показали, що у легенях відбуваються тяжке ураження ендотелію, пов'язане з вірусом SARS-CoV-2 та порушенням мембран ендотеліальних клітин; поширений судинний тромбоз із мікроангіопатією та оклюзією альвеолярних капілярів; значне утворення нових судин через механізм, який називається інтуссептичним ангіогенезом, що в цілому робить хворобу тяжчою ніж грип. Розвивається часто атипова пневмонія[135][136], яка маніфестується при тяжкому перебігу наприкінці 1-го тижня хвороби, на 2-му тижні, але з переважанням циркуляції світі дельта варіанту SARS-CoV-2, іноді вже на 3-й добі хвороби.

Брадикінін

Висунута гіпотеза про можливу дію при коронавірусній хворобі 2019 на кровоносні судини великої кількості брадикініну, який підвищено виробляється під впливом SARS-CoV-2. Дослідники на основі розрахунків суперкомп'ютера в Oak Ridge National Lab у Тенессі зробили висновок, що SARS-CoV-2 запускає механізм активізації клітин, що експресують АСЕ2 навіть у тих структурах, де в нормі таких клітин мало і їхня активність мінімальна. Це призводить до викиду великої кількості брадикініну, які спричинюють універсальне ураження кровоносних судин багатьох органів (легені, кишечник, серце тощо) з виходом у простір навколо судин рідини, що створює набряк. Брадикінін збільшує проникність гематоенцефалічного бар'єра, що на думку дослідників саме призводить до частих при цій хворобі порушень роботи головного мозку, психотичних розладів. Дослідники вважають, що зміни цитокінів не є головними при коронавірусній хворобі 2019, а в кращому випадку, вони є додатковим фактором до дії брадикінину.[137][138].

Триптофан і серотонін

Дефіцит серотоніну погіршує гіпоксемію та пригнічує гіпоксичне звуження судин легень, що призводить до посилення тяжкості захворювання. У хворих на коронавірусну хворобу 2019 виявлено дефіцит триптофану, через те, що АПФ2, який є ключовим фактором всмоктування триптофану з їжі, значно зменшується у пацієнтів, тому що SarS-CoV-2 використовує АСЕ2 як рецептор для входу в клітини-мішені. Дефіцит триптофану призводить до дефіциту серотоніну у таких пацієнтів, оскільки триптофан є попередником його синтезу. Крім того, у пацієнтів може знизитися рівень протизапального мелатоніну (синтезованого з серотоніну) та нікотинаміду аденіндінуклеотиду, що виробляється з ніацину, попередником якого є триптофан. Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну можуть не дуже допомогти у виправленні дефіциту його під час хвороби, адже їхня ефективність значно знижується, коли в організмі недостатньо триптофану. Тому тільки збільшення його концентрації під час хвороби здатне покращити її перебіг[139].

Ураження органів та інших систем організму

Легені

Оксидативний стрес грає важливу роль у патогенезі коронавірусної хвороби 2019, збільшуючи наслідки цитокінових зрушень, посилюючи згортання крові та гіпоксію, що спричинює пошкодження тканин і органну недостатність. SARS-CoV‑2 здатний порушити рівновагу між ядерним фактором транскрипції NF‑κB, що задіяний в експресії цитокінів, і активацією Nrf2, що експресує антиоксидантні ферменти. Прогнозується, що має місце перехресний зв'язок між цитокіновими зрушеннями і оксидативним стресом. Ці зміни здатні грати важливу роль у виразності симптомів у хворих. Таким чином модель патогенезу коронавірусної хвороби 2019 йде з первинним ураженням легень і пізньою гематологічною, тканинною гіпоксемією та мітохондріальною дисфункцією внаслідок оксидативного стресу, що підтверджено надійними даними експериментів.

Основними ланками патоморфології і патогенезу інтерстиціальної пневмонії при при коронавірусній хворобі 2019 є дисрегуляторна активація моноцитарних фагоцитів, поява генералізованого тромбозу на рівні мікроциркуляторного русла, прогресуючий внутрішньоальвеолярний та інтерстиціальний легеневий фіброз.

У відповідь на проникнення SARS-CoV‑2 під час ексудації та проліферації превалюють реакції Т‑клітинного імунітету. При зміни їх на фіброз загальна кількість Т‑лімфоцитів різко знижується, тоді як клітини гуморального імунітету ще не з'являються. Переважання CD8+ Т‑лімфоцитів-супресорів над CD4+ Т‑лімфоцитами-хелперами, ймовірно, пов'язане з механізмами автоімунного пошкодження[133].

Пошкодження легень через безпосереднє ураження коронавірусом і цитокінами ендотелію судин та клітин альвеол і міжальвеолярних перегородок призводить до появи рентгенологічного симптому «матового скла» формування інтерстиціальної пневмонії, активації фіброзоутворення, а також зниження функції легень[133].

Особливостями дифузного альвеолярного ураження є 3 фази патоморфогенезу інтерстиціальної пневмонії при коронавірусній хворобі 2019:

  • фульмінантна (блискавична) — до 10 діб; відповідає ексудативній і проліферативній стадіям гострого респіраторного дистрес-синдрому, хоча є заперечення, що при цій хворобі формується цей синдром (принаймні спочатку), а йде особлива пневмонія[140][141][142][143];
  • персистувальна — 11-20-та доба; відповідає проліферативній стадії гострого респіраторного дистрес-синдрому;
  • фібротична — знайдена у хворих, які померли на 21-45-ту добу; відповідає стадії організації гострого респіраторного дистрес-синдрому[133].

Звичайними проявами в госпіталізованих хворих є дихальна недостатність, сухий кашель, задишка й зміни легень при комп'ютерній томографії у вигляді помутніння та/або ущільнення у вигляді «матового скла». Під час гострої фази переносимість фізичного навантаження не можна оцінювати за допомогою стандартних тестів, як тесту з 6-хвилинною ходьбою[133].

Наразі, під час поширення дельта-варіанту Sars-Cov-2 пневмонія виникає й розвивається досить швидко на 3-4-й день у окремих хворих, які ймовірно отримали велику дозу збудника). У таких випадках пневмонія перебігає іноді без підвищення прозапальних маркерів, зокрема, СРБ. Зазвичай при такому клінічному перебігу характерна відразу висока температура тіла, виражений інтоксікаційний синдром. Це може призводити до падіння сатурації вже на 4-5-й день від початку хвороби[144].

Є спостереження, що поширеність хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ) значно нижча, ніж інших супутніх хвороб серед пацієнтів з коронавірусною хворобою 2019. Таке ж спостерігалося і спостерігається з іншими коронавірусними хворобами, як то тяжкий гострий респіраторний синдром і близькосхідний коронавірусний респіраторний синдром, але не є при інших ГРВІ, як то грип та респіраторно-синцитіальна інфекція. Обговорюється, що однією із загальноприйнятих причин низького рівня ХОЗЛ серед пацієнтів з коронавірусною хворобою 2019 є використання інгаляційних кортикостероїдів або бронходилататорів, які можуть захистити від коронавірусу. Інша можлива причина — це те, що легені у такого хворого можуть не сприяти тяжкому перебігу коронавірусної хвороби 2019. ХОЗЛ спричинює закупорки слизом великих і дрібних дихальних шляхів, що може перешкоджати проникненню SARS-CoV-2 у глибші відділи легень — альвеоли. Таким чином, SARS-CoV-2 може локалізуватися лише у верхніх дихальних шляхах людей з ХОЗЛ, спричинюючи легкі або безсимптомні форми, що не потребують медичної допомоги. Навіть якщо SARS-CoV-2 досягне альвеол, клітини в них, ймовірно, піддаються тяжкому стресу ендоплазматичного ретикулуму і сильно пошкоджуються там, що не дає підтримувати ефективну реплікацію вірусу[145].

Серцево-судинна система

SARS-CoV‑2 здатний вплинути на серцево-судинну систему численними шляхами, ймовірно він ускладнює вже наявні серцево-судинні хвороби або ж зумовлює розвиток нових. У таких пацієнтів описано багато випадків серцевих хвороб, включаючи серцеву недостатність особливо у госпіталізованих хворих і кардіоміопатію. Припускається, що вона розвивається внаслідок прямої дії вірусу та / чи токсичних ефектів цитокінів, що утворюються під час перебігу хвороби. У численних пацієнтів під час гострої фази захворювання розвивається тромботичний стан, який може призвести до тромбоемболії легеневої артерії, утворення тромбів у коронарних судинах і загострення ішемічної хвороби серця. Найбільшому ризику наражаються пацієнти із серцево-судинними факторами ризику, тобто чоловіки, хворі на цукровий діабет, артеріальну гіпертензію й ожиріння, ті, у яких є фонові серцево-судинні хвороби[133].

Нервова система

Значне системне запалення, пов'язане із вродженим імунітетом, що провокується зв'язуванням спайкового білка SARS-CoV‑2 S1 з експресувальними АПФ-2-клітинами, нейросудинною дисфункцією ендотелію, пошкодженням гематоенцефалічного бар'єра потенційно спричинює розвиток ускладнень центральної нервової системи, що пов'язані з SARS-CoV‑2[133].

Цитокіни здатні збільшувати проникність гематоенцефалічного бар'єру, забезпечуючи проникнення вірусу в мозок. Потрапляючи до ЦНС вірус може інфікувати астроцити й мікроглію, активуючи каскад нейрозапалення та нейродегенерації через вивільнення фактора некрозу пухлини, цитокінів та інших медіаторів запалення[133].

Є непрямі механізми залучення мозку, які включають:

  • порушення регуляції цитокінів — доведено, що прозапальні, як то інтерлейкін-6 і фактор некрозу пухлин пов'язані з розвитком енцефаліту на тлі цитокінового шторму;
  • міграцію імунних клітин з периферії за механізмом «троянського коня», що спричинює запалення у нервових клітинах і вірус-індуковану невропатію;
  • автоімунну агресію;
  • гіпоксичну травму через безпосередній вплив коронавірусу на дихальний і серцево-судинний центри довгастого мозку. Гіпоксія головного мозку спричинює активацію анаеробного метаболізму, через що й виникає набряк мозку, знижується мозковий кровоток, підвищується внутрішньочерепний тиск, розвиваються неврологічні та псиихіатричні симптоми;
  • тромботичну мікроангіопатію, що спричинює продукування антитіл проти кардіоліпіну, ушкодження мозку за участю антифосфоліпідних антитіл[133].

Є припущення, що розвиток агевзії пов'язаний з дією SARS-CoV-2 на відповідні центри у головному мозку. Цей коронавірус можливо спричинює ураження ядер окремих черепних нервів, з чим і, зокрема, пов'язують агевзію.

Також коронавірус може спричинити тяжкі ураження мозку (інсульти, енцефаліти тощо) у пацієнтів, які страждають неврологічними розладами, включаючи параною і галюцинації[146]. Спостерігаються й численні поведінкові відхилення, які свідчать про ураження головного мозку[147] За аналогією з коронавірусними хворобами (тяжкий гострий респіраторний синдром і близькосхідний коронавірусний респіраторний синдром), науковці прогнозують довгострокові наслідки запалення головного мозку в деяких хворих[148]. Магнітно-резонансна томографія виявила у низки пацієнтів високий ступінь ураження білої речовини головного мозку, проте питання чи це ураження, яке спричинює власне SARS-CoV-2, чи гіпоксія через пошкодження судин достеменно не вивчене[149]. Отримано підтвердження, що SARS-CoV‑2 може провокувати розвиток ще й енцефалопатії, менінгіту, гострого дисемінованого енцефаломієліту, судомних нападів, нейром'язових розладів як то синдром Гієна — Барре, полінейропатія, парези, атаксія. Частими неврологічними симптомами, котрі супроводжують COVID‑19, також є запаморочення, головний біль, порушення свідомості[133].

Ураження формених елементів крові

  • «Еритроцитарна ланка»

Ураження SARS-CoV-2 асоціюється із зниженням рівня кисню в крові навіть у пацієнтів без гіпоксії. Ця розбіжність ілюструє необхідність пояснення того, чи впливає вірус прямо чи опосередковано на еритропоез. Виявлено значно більшу кількість попередників еритроцитів — клітин CD71+ у циркуляції крові пацієнтів із коронавірусною хворобою 2019. Виявлено, що ці клітини мають виразні імунодепресивні властивості. Виявлено сильну негативну кореляцію між кількістю цих клітин зі співвідношеннями Т і В-клітин у пацієнтів з коронавірусною хворобою 2019. Збільшення клітин CD71+ негативно корелювало з рівнем гемоглобіну. Субпопуляції еритроїдних клітин CD45+, CD71+ — клітин, що експресують ACE2, TMPRSS2, CD147 та CD26 можуть бути інфіковані SARS-CoV-2. У свою чергу, попередня обробка їх дексаметазоном суттєво зменшила експресію ACE2 / TMPRSS2 і згодом знизила їх зараженість SARS-CoV-2[150].

  • «Тромбоцитарна ланка»

У пацієнтів з коронавірусною хворобою 2019 спостерігається вторинна імунна тромбоцитопенія, яка також називається імунною тромбоцитопенічною пурпурою або вторинним гемофагоцитарним лімфогістіоцитозом. Патогенез такої тромбоцитопенії при ураженні SARS-CoV-2 достеменно невідомий. Рідкісні випадки протромботичної імунної тромбоцитопенії, індукованої вакцинами на основі аденовірусів проти коронавірусної хвороби 2019 пов'язані з аутоантитілами, які націлені на фактор тромбоцитів 4 (PF4). Запропоновано для пояснення етіології такої тромбоцитопенії у хворих вивчити потенційну участь гемофагоцитарних гістіоцитів, націлених на тромбоцити, атакованих аутоантитілами, що узгоджується зі спостережуваними аутоантитілами PF4 при вакцинальних реакціях[151].

Печінка

Також виявлене у хворих з тяжким перебігом підвищення активності амінотрансфераз свідчить про розвиток щонайменше реактивного гепатиту.

Нирки

Ураження нирок наразі пов'язують з тим, що виникає індукований SARS-CoV-2 неадекватний імунний цитоліз через «бунт макрофагів».

Обговорюється питання про те, що виникаюча поліорганна недостатність зумовлена не сепсисом, який нечасто приєднується при коронавірусній хворобі 2019, а універсальним ураженням судин в органах, яке спричинює SARS-CoV-2.

3D Medical Animation Still Shot graph showing Case Fatality rates by age group from SARS-COV-2 in China.
Летальність за віковою групою від COVID-19 у Китаї[152]

Летальність

Серед захворілих у Китаї згідно з даними Китайського Центру з контролю та запобігання хворобам (дослідження на більше ніж 70 тисяч уражених) у понад 80 % випадків хвороба перебігала без ускладнень, у 13,8 % випадків спостерігався тяжкий перебіг і лише 4,7 % випадків — критичний, загалом рівень летальності від Covid-19 становив 2,3 %. Найвищий рівень смертей серед пацієнтів з підтвердженим діагнозом — у людей, яким понад 80 років. Серед тих, хто помер, більше було чоловіків (2,8 %), ніж жінок (1,7 %)[153]. Однак подальший перебіг пандемії коронавірусної хвороби 2019 вніс коректив у гіпотезу про переважну ураженість осіб монголоїдної раси. Загалом під час подальшого поширення вірусу середня летальність сягнула 6,3 %[154].

Згідно з висновками ВООЗ, летальність при зараженні SARS CoV становила 10 %, а при MERS CoV досягає 36 %[155][156][157].

Упродовж останніх трьох місяців 2020 року, початку 2021 року спостерігається збільшення кількості померлих хворих з тяжким перебігом коронавірусної хвороби 2019 серед осіб молодших 60-ти років. Нерідко вони не мають обтяжливого анамнезу.

Станом на 21 червня 2021 року летальність серед підтверджених випадків хвороби в світі дорівнює 1,89 %[158].

Можливий зв'язок тяжкості уражень з групами крові

Не виключається можливість зв'язку тяжкості клінічного перебігу коронавірусної хвороби 2019 із групами крові людини. Ідентифіковано кластер генів 3p21.31 як локус генетичної чутливості у пацієнтів з дихальною недостатністю та підтверджено потенційне залучення до системи груп крові АВО. Генетичні дослідження свідчать, що наявність у людей групи крові O меншою мірою пов'язана з ризиком розвитку Covid-19, порівняно з людьми, у яких група крові A. Біологічні механізми, що лежать в основі цих знахідок, можуть мати відношення до групи АВО як такої, наприклад, через вироблення нейтралізуючих антитіл проти пов'язаних з білками N-гліканів або з іншими біологічними ефектами (стабілізація фактора Віллебранда)[159].

Формування імунітету

Розвиток імунітету до збудника через природну інфекцію є багатоетапним процесом, який зазвичай відбувається впродовж 1-2 тижнів. Організм реагує на коронавірусну (взагалі на будь-яку вірусну) інфекцію негайним неспецифічним процесом, в якому макрофаги, нейтрофіли та дендритні клітини сповільнюють прогресування вірусу і навіть можуть запобігти виникненню симптомної хвороби. В організмі також утворюються Т-клітини, які розпізнають та усувають ті клітини, що заражені вірусом, створюється клітинний імунітет. За думками деяких науковців існує ймовірність того, що такий неспецифічний захист від SARS-CoV-2 мають до 30-50 % людей[160]. Як показують лабораторні дослідження, нові мутаційні лінії коронавірусу, ймовірно, не ухиляються від Т-клітин[161]. Ця неспецифічна відповідь супроводжується адаптивним вже специфічним процесом, коли організм виробляє антитіла (імуноглобуліни), які специфічно зв'язуються з коронавірусом, створюється гуморальний імунітет. Ця комбінована адаптивна відповідь може видалити вірус з організму, і якщо реакція досить сильна, може запобігти прогресуванню до тяжкої форми вірусної хвороби або повторному зараженню тим же вірусом. Реагування Т-клітин пов'язують з адекватною роботою залози тимуса, яка з віком піддається інволюції, через що рівень клітинного імунітету падає. З цим пов'язується нездатність літніх людей адекватно реагувати на інфікування коронавірусом, внаслідок чого він на ранньому етапі не знешкоджується, а далі спалахує цитокіновий шторм з розвитком неадекватних реакцій в першу чергу у легенях.

Більшість досліджень з утворення гуморальної ланки імунітету при коронавірусній хворобі 2019 показують, що люди, які одужали від хвороби, мають антитіла до вірусу. Однак деякі з цих людей мають дуже низький рівень нейтралізуючих антитіл у крові, що свідчить про те, що клітинна ланка імунітету може бути у них вирішальною для видужання. Люди, заражені будь-яким з інших коронавірусів, можуть виробляти антитіла, що, як вважається, здатні перехресно реагувати з антитілами, що утворюються у відповідь на коронавірусну хворобу 2019[95]. Тривалість гуморальної відповіді після перенесеної хвороби наразі обговорюється. Є свідчення того, що рівень імуноглобулінів класу G швидко знижується особливо після перенесення хвороби з легким перебігом, тоді як є міркування, що у клітинах імунної пам'яті створюється пул, що швидко реагує виробленням антитіл у подальшому при новому зараженні[162].

З'явилися припущення, що імунітет після перенесеної хвороби, навіть в легкій формі, може бути тривалим, навіть довічним[163][164]. Отримано результати досліджень у 52238 осіб, що свідчать про те, що вакцинація була пов'язана зі значно нижчим ризиком зараження SARS-CoV-2 серед тих, хто раніше не інфікувався і отримав вакцинацію, ніж серед тих, хто раніше хворів та отримав вакцинацію. Жоден з 1359 людей, які раніше хворіли та не вакцинувалися, не мали повторного захворювання протягом усього дослідження[165].

Було показано, що люди, які перехворіли на тяжкий гострий респіраторний синдром у 2003 році, мають через 17 років антитіла до SARS-CoV-1, збудника цієї хвороби, що є дуже близьким до SARS-CoV-2. У гострій фазі хвороби рівні антитіл швидко досягають піку, який створюється не тривало живучими плазматичними клітинами. А надалі вступають у дію тривало живучі клітини імунологічної пам'яті, що виробляють антитіла в тих, хто видужав від коронавірусної хвороби 2019, як наразі відомо й упродовж 6-11 місяців від зараження. Рівні цих антитіл знижуються через шість місяців, але залишаються більш-менш постійними на рівні приблизно від 10 до 20 відсотків від максимального значення реакції на гостру інфекцію або вакцинацію. Клітини імунологічної пам'яті забезпечують довгострокову продукцію цих антитіл на рівні 10-20 % від рівня гострої фази, що забезпечує стабільний захист. Такі клітини зберігаються протягом багатьох років, ймовірно, усе життя[166][167].

Клінічні прояви

Класифікація

Наразі виділяють наступні клінічні варіанти перебігу захворювання:

  • неускладнені випадки з наявністю неспецифічних симптомів (легкий перебіг);
  • пневмонія без дихальної недостатності (середньотяжкий перебіг);
  • пневмонія з ознаками дихальної недостатності (тяжкий перебіг);
  • критичне захворювання, яке включає появу:

Також виділяють тяжку гостру респіраторну інфекцію — тобто таке гостре респіраторне захворювання з гарячкою в анамнезі або вимірюваною температурою ≥38 °C та кашлем упродовж останніх 10 днів. Такі пацієнти потребують госпіталізації. Однак відсутність гарячки не виключає вірусну інфекцію.

Легкий перебіг захворювання

Інкубаційний період триває від 2 до 14 днів, хоча є свідчення, що може досягати і 20 днів. Імовірно багато випадків зараження не супроводжуються взагалі появою симптомів. Легка форма типово проявляється невисокою гарячкою до 38 °C, кашлем, ринітом та / або закладанням носу. Пацієнти з легким перебігом захворювання можуть також скаржитися на біль у горлі, головний біль, міалгії та нездужання, спотворення нюху (дизосмія), смаку (дизгевзія) та / або втрату нюху (аносмія), смаку (агевзія). У цих пацієнтів відсутні ознаки зневоднення, сепсису, задишка або утруднене дихання з відчуттям стискання за грудниною, збільшення частоти дихальних рухів, наявність мокротиння або кровохаркання, нудота, блювання та / або діарея, немає змін психічного стану — сплутаності свідомості, млявості[168]. Літні та імуносупресивні пацієнти можуть мати атипові симптоми.

Аносмія є відносно частим симптомом, який виявляється у певної кількості пацієнтів[169], у низці досліджень до 82 % безсимптомних пацієнтів[170]. Нюхові проблеми зазвичай зустрічаються при у початковому періоді хвороби, у молодому віці, серед жінок, при легкому перебігу хвороби, хоча й іноді трапляються у хворих з тяжчими формами клінічного перебігу[171]. Ймовірною причиною втрати нюху є потрапляння вірусу до допоміжних клітин нюхового епітелію[en][169]. Разом з тим, це не є достатніми для пояснення зворотної аносмії та агевзії, які швидко усуваються. Крім того, залишається невідомою причина порушення хімічних відчуттів у деяких хворих. Є припущення, що пацієнти страждають від дефіциту триптофану, оскільки АПФ2, ключовий елемент у процесі всмоктування триптофану з їжі, значно зменшується у пацієнтів, оскільки SarS-CoV-2 використовує АСЕ2 як рецептор для входу в клітини-мішені. Дефіцит триптофану призводить до дефіциту серотоніну у таких пацієнтів, оскільки триптофан є попередником його синтезу. Такий дефіцит серотоніну може пояснити аносмію, агевзію, враховуючи той факт, що він є важливим нейромодулятором у нюхових нейронах, клітинах смакових рецепторів і транзиторних рецепторних потенційних каналах, які беруть участь у нюхальному та вкусовому процесі[139].

Зміна циркуляції в світі варіантів SarS-CoV-2 призвела до того, що переважаючий з літа 2021 року дельта-варіант спричинює захворювання з переважанням нежиттю, значної ринореї і зменшенням випадків аносмії та авгезії відносно того, як це спостерігалося до цього періоду.

Середньотяжкий перебіг

Пацієнти з таким перебігом не мають ознак дихальної недостатності. Їх турбують такі ж скарги, як і в хворих з легким перебігом. Проте на 1-му тижні хвороби частим проявом, не властивим легкому перебігу, є гарячка з підвищенням температури тіла вище від 38 °C. Суб'єктивно міальгії та артралгії у цих хворих сприймаються значно виразніше і більше, ніж у хворих з легким перебігом. Кашель може бути з мокротинням, при аускультації вислуховуються вологі хрипи. З'являється утруднення та прискорення дихання. Головним у діагностиці є виявлення на комп'ютерній томографії вогнищ запалення в легенях, як правило, дрібних за розміром. Сатурація не повинна бути менше від 92 %[168].

Тяжкий перебіг (тяжка пневмонія)

Характерним є поява наприкінці 1-го тижня, протягом 2-го тижня пневмонії. Початок часто з високої за рівнем температури тіла гарячки та інтоксикації. При тяжкій пневмонії у підлітків або дорослих: гарячка або підозра на респіраторну інфекцію, плюс частота дихання > 30 вдихів / хвилину, виражена дихальна недостатність або <90 % на спонтанному диханні в приміщенні. Дитина з кашлем або утрудненням дихання плюс хоча б одне з наступних:

  • центральний ціаноз або <90 %;
  • виражена дихальна недостатність (наприклад, хрипи, напруження грудної клітки);
  • ознаки пневмонії із загальними небезпечними проявами: відмова від грудного годування та пиття, млявість чи непритомність, судоми.

Можуть бути й інші ознаки пневмонії: участь допоміжних м'язів у диханні, часте дихання (кількість вдихів / хвилину): при віці <2 місяців — 60 і більше; 2–11 місяців — 50 і більше; 1–5 років — 40 і більше.

Домінування з початку літа 2021 року дельта-варіанту SARS-CoV-2 призвело до деяких змін клінічного перебігу. Зокрема відзначається нерідкий розвиток тяжкого перебігу з виразною інтоксикацією вже через 4-5 днів від початку хвороби з відповідним раннім формуванням пневмонії і швидким падінням сатурації.

Критичний перебіг хвороби

Проявляється появою нових симптомів або погіршенням респіраторних симптомів, що були до того, появою гострого респіраторного дистрес-синдрому (ГРДС) упродовж одного тижня від початку коронавірусної хвороби 2019.

Критеріями гострого респіраторного дистрес-синдрому (критичної форми при коронавірусній хворобі 2019) визнані[172]:

  • задишка з частотою дихання більше 30 вдихів / хвилину;
  • гіпоксемія (за результатами пульсоксиметрії);
  • дані комп'ютерної томографії грудної клітки з наявністю мультичасткових інфільтратів або міжчасткової легеневої інфільтрації, не пояснена плевральним випотом, колапсом частки або легені або вогнищами, що прогресувала більше ніж на 50 % упродовж 24 — 48 годин. Дихальна недостатність у такій ситуації не повністю пояснюється серцевою недостатністю або можливим перевантаженням введеною рідиною.

Синдром поліорганної недостатності

Небезпечна для життя дисфункція органів, спричинена порушенням імунної відповіді пацієнта на підозрювану чи доказану інфекцію, що супроводжується поліорганною недостатністю (також мультисистемний запальний синдром). Розвивається при критичному перебігу коронавірусної хвороби 2019. Ознаки такої дисфункції органів:

Спостерігається при сепсисі, проте може зустрітися й при інших захворюваннях. Як вважається, виникає при коронавірусній хворобі 2019 через надмірний рівень імунного запалення, «бунт макрофагів».

Шок

У дорослих зберігається артеріальна гіпотензія, незважаючи на адекватність введення рідини, існує нагальна потреба у вазопресорах для підтримки середнього артеріального тиску ≥65 мм рт. ст. та рівня лактату в сироватці крові> 2 ммоль / літр. Наразі є думки, що такий шок не виникає тільки через виникнення сепсису (септичний шок), а є результатом надактивного імунного цитолізу з виникненням тяжкої поліорганної недостатності, внаслідок чого ефективність гемодинаміки як центральної, так і периферичної пропадає.

Післякоронавірусний (постCOVID-19) синдром

Цей синдром (англ. The post-COVID-19 syndrome / Long-haul syndrome) характеризується тривалим нездужанням, головним болем, генералізованою втомою, труднощами зі сном, випаданням волосся, розладом запаху, зниженням апетиту, болючими суглобами, задишкою, болем у грудях та когнітивною дисфункцією. До 80 % пацієнтів відчувають тривале нездужання після коронавірусної хвороби 2019, яке може зберігатися протягом місяців після гострої інфекції, і майже половина пацієнтів повідомляє про зниження якості життя. Ці довгострокові ефекти відбуваються в таких масштабах, що можуть перевищити існуючий потенціал охорони здоров'я, особливо в країнах з низьким і середнім рівнем доходу[173].

Пацієнти можуть страждати тривалими нейропсихологічними симптомами у різних сферах пізнання. Загадковою особливістю синдрому є те, що він не прогнозується початковою тяжкістю захворювання. Він часто уражає тих, хто хворів легко та середньої тяжкості, молодих людей, які не потребували підтримки дихання або інтенсивної терапії. Післякоронавірусний синдром, імовірно, є результатом різноманітних патогенетичних механізмів. Постійні респіраторні прояви можуть бути пов'язані з незагоєною пневмонією. Неврологічні симптоми можуть бути пов'язані з мікро- та / або макросудинною тромботичною хворобою. МРТ головного мозку через 3 місяці після зараження продемонструвала мікроструктурні зміни у 55 % пацієнтів. Крім того, особливості ураження головного мозку можуть бути пов'язані з енцефалітом та аутореактивними мозковими антитілами, а також серйозною церебральною вазоконстрикцією. Мікроваскулярна тканина мозку експресує рецептори АПФ-2, а «псевдовіріони» SARS-CoV-2 можуть зв'язуватися з мікросудинним ендотелієм, спричиняючи церебральне мікросудинне запалення та згортання крові. Особливості післякоронавірусного синдрому збігаються з особливостями міалгічного енцефаломієліту / синдрому хронічної втоми. Спостерігалася подібність між синдромом активації тучних клітин і післякоронавірусним синдромом, і багато хто вважає його варіантом синдрому активації тучних клітин. Ці клітини присутні в головному мозку, особливо в середній частині гіпоталамуса, де вони розташовані периваскулярно поблизу нервових закінчень. Після стимуляції тучні клітини вивільняють прозапальні медіатори, як то гістамін, триптаза, хемокіни та цитокіни, що може призвести до нервово-судинного запалення. «Туман мозку», когнітивні порушення та загальна втома, про які повідомляється в перебігу післякоронавірусного синдрому, ймовірно пов'язані із запаленням нервової та судинної систем. Повідомлялося про аутореактивні антитіла, аутоімунітет може відігравати роль у цьому синдромі. Ймовірно, у хворих, які отримували неадекватне і надмірне протизапальне лікування під час гострої фази коронавірусної хвороби 2019, набагато частіше розвивається післякоронавірусний синдром. Подібно до пацієнтів, які одужали від сепсису, тривале порушення імунітету з підвищеними про- та протизапальних цитокінів може сприяє розвитку післякоронавірусного синдрому. Невідома кількість хворих, які одужали від пневмонії при коронавірусній хворобі 2019, у яких розвинеться фіброз легенів, що пов'язаний з обмеженням активності під час хвороби. Цих пацієнтів слід направити до пульмонолога, який має досвід у лікуванні фіброзу легенів. Антифібротична терапія може відігравати певну роль у цих хворих. Є міркування, що блокатор серотонінових рецепторів ципрогептадин може зменшити ризик легеневого фіброзу[174][175].

За даними ВООЗ час від початку до клінічного одужання при легких випадках коронавірусної хвороби 2019 становить близько 2 тижнів, тоді як при тяжких чи критичних — 3-6 тижнів. Тим не менш у багатьох хворих деякі прояви тривають протягом ще тижнів чи місяців. Є документовані підтвердження стійких ушкоджень численних органів і систем (легені, серце, судини, головний мозок, нирки тощо) у хворих, які перенесли гостру стадію цієї хвороби. Вивчаються різні механізми розвитку цих тривалих уражень. Їх, ймовірно, спричинюють виразні запальні реакції, тромботична мікроангіопатія, венозні тромбоемболії, недостатність кисню, автоімунні процеси, патологічні наслідки гострого періоду на кшталт пневмофіброзу чи персистенція коронавірусу[133].

Поки що немає чіткого узгодженого визначення посткоронавірусного (постCOVID-19) синдрому. У клінічних настановах Національного інституту охорони здоров'я та вдосконалення медичної допомоги Великої Британії (NICE) «Лікування довгострокових наслідків COVID-19» (NG188) використовуються такі клінічні визначення для первинної хвороби та тривалої коронавірусної хвороби 2019 залежно від часу, коли вони виникли та впродовж якого зберігаються:

  • гостра коронавірусна хвороба 2019 — ознаки та симптоми захворювання зберігаються до 4 тижнів;
  • тривала коронавірусна хвороба 2019 з симптомами — ознаки та прояви зберігаються 4-12 тижнів;
  • пост-COVID-синдром — ознаки та прояви розвиваються під час або після коронавірусної хвороби 2019, зберігаються понад 12 тижнів і не пояснюються альтернативними діагнозами[133].

Американське товариство з інфекційних захворювань (IDSA) вирізняє «тривалу коронавірусну хворобу 2019», «пост-COVID-синдром» і «пост-гострий COVID-синдром». Поняття «хронічного» або «тривалого» перебігу будь-якої інфекційної хвороби включає персистенцію збудника. Інші коронавіруси мають властивість тривалий час зберігатися в нервовій системі, ймовірно SARS-CoV-2 також схильний до цього. Якщо патологічні зміни після перенесеної хвороби зберігаються, але збудник при цьому вже не знаходять, то йдеться про наслідки хвороби, яке має називатися посткоронавірусним синдромом. Гарвардська вища медична школа створила поняття «далекобійник» (англ. post-COVID long-hauler), — будь-яка людина, з підтвердженою коронавірусною хворобою 2019, яка не повернулася до свого рівня здоров'я й функціонування через 6 місяців після перенесеного захворювання. За різними даними, «далекобійниками» стають від 10 до 50 % хворих, які перенесли коронавірусну хворобу 2019[133].

Розрізняють дві групи таких пацієнтів:

  • ті, які мають незворотні ушкодження серця, легень, нирок чи головного мозку, що впливають на їх здатність жити повноцінним життям;
  • ті, в кого тривають серйозні клінічні прояви, незважаючи на відсутність помітних ушкоджень цих органів.

Якою б не була природа змін, що пов'язані із тривалим збереженням клінічних проявів або появою нових після перенесеного гострого коронавірусного захворювання, їх наявність потребує реабілітаційних заходів у таких хворих[133].

Встановлено, що в осіб, які перенесли коронавірусну хворобу 2019, через 2 тижня після клінічного одужання концентрація цитокінів у сироватці крові, включаючи відповідні деякі інтерлейкіни, вища порівняно з групою контролю, що свідчить про продовження запалення[176][177].

Ендотеліїт (запалення ендотелію) є одним з головних патологічних процесів, що виникає під час коронавірусної хвороби 2019. Це спричинює посткоронавірусний синдром. Є докази прямого інфікування SARS-CoV‑2 ендотеліальних клітин і спричиненого цим дифузного ендотеліїту. Ураження ендотелію кровоносних судин через гіперімунну реакцію ушкодження цитокінами та вільними радикалами спричинює розвиток системного «тліючого» запалення під час посткороновірусного синдрому[133].

Після перенесеної коронавірусної хвороби 2019 у хворих через ураження ендотелію судин на 25 % збільшується ризик тромбоемболій. Виявляється стійкий спазм кровоносних судин (вазоконстрикція). Через ураження міокарда часті аритмії і на 22 % збільшується ризик інфаркту міокарда. Спостерігаються порушення кровопостачання (перфузії) та ішемічні зміни в міокарді[133].

У багатьох хворих формується виразний астенічний синдром, який значною мірою знижує їхню якість життя й істотно зменшує працездатність. У таких пацієнтів тривалий час може йти запалення низької інтенсивності в головному мозку, знижується приток крові до нього, приєднується автоімунне ушкодження цього органу або відбувається поєднання цих аномалій. Накопичення прозапальних цитокінів, які проходять через гематоенцефалічний бар'єр, у ЦНС може сформувати дисрегуляцію центральних структур і породити вегетативну дисфункцію (гарячка, порушення циклу сну, когнітивні проблеми, швидка втомлюваність). Після перенесення гострої фази коронавірусної хвороби 2019 потрібен обов'язковий моніторинг дихальної функції, кардіальних проявів, стану нервової системи і психічних функцій, а ще синдромально-патогенетичний підхід до реабілітації хворих, спрямований першочергово на знешкодження системного фонового запалення, покращення функції ендотелію та зниження астенічних проявів[133].

Виявлено відносно високу частоту когнітивних порушень через кілька місяців після того, як пацієнти заразилися SARS-CoV‑2. Серед них переважали порушення виконавчої діяльності, швидкості обробки інформації, вільного володіння категоріями, ураження пам'яті та запам'ятовування. Ця закономірність узгоджується з ранніми повідомленнями, що описують дисекзекутивний синдром після коронавірусної хвороби 2019, і має значні наслідки для професійних, психологічних і функціональних результатів. Відомо, що певні групи населення, як то люди похилого віку, можуть бути особливо сприйнятливі до когнітивних порушень після тяжкої хвороби. Проте й у відносно молодих людей виявлено часту когнітивну дисфункцію через кілька місяців після одужання. Результати цього дослідження загалом збігаються з результатами досліджень стосовно інших вірусних хвороб, як при грипі[178].

Діагностика

Визначення випадку коронавірусної хвороби 2019 (COVID-19)

  • Підозрілий випадок:
1. Пацієнти з тяжкою гострою респіраторною інфекцією (гарячкою, кашлем і стан яких потребує госпіталізації), та без будь-якого іншого етіологічного чинника, який би міг повністю пояснити клінічні прояви, і які за 14 днів до появи симптомів відповідали принаймні одному із наступних критеріїв:
  • тісний контакт з підтвердженим або ймовірним випадком коронавірусної хвороби 2019;
або
  • перебували в районах з відомою суспільною передачею COVID-19.
2. Пацієнти з будь-яким гострим респіраторним захворюванням та наявністю хоча б одного з наступних критеріїв протягом попередніх 14 днів:
  • перебував у контакті із підтвердженим або ймовірним випадком COVID-19;
  • працював або відвідував заклад охорони здоров'я, де проходили лікування пацієнти з підтвердженою або ймовірною COVID-19.
  • Епідеміологічно пов'язаний випадок — це такий підозрілий випадок, коли ще не проведено адекватного лабораторного обстеження, але який мав контакт з іншим лабораторно підтвердженим випадком COVID-19 за 14 днів до появи симптомів у себе.
  • Ймовірний випадок: пацієнт з підозрою на коронавірусну хворобу 2019, результат лабораторного дослідження якого на SARS-CoV-2 є сумнівним або, що отримав позитивний результат на загальний для всіх бетакоронавірусів антиген (панкоронавірусний антиген), а також відсутні лабораторні підтвердження наявності інших (некоронавірусних) респіраторних патогенів.
  • Підтверджений випадок: людина з лабораторно підтвердженою коронавірусною хворобою 2019, незалежно від наявності або прояву клінічних ознак і симптомів.

Важливо зазначити, що визначення випадків різняться залежно від країн і регіонів територій, що постраждали від захворювання, і це, в свою чергу, вплинуло на реакцію на охорону здоров'я. При визначенні випадків важливо, щоб національні рекомендації враховували віковий розподіл населення та наявність супутніх захворювань, включаючи серцево-судинні захворювання, цукровий діабет і рак, що збільшує ризик розвитку тяжких та / або критичних захворювань та збільшує ризик смерті[81].

Визначення контакту

Контактний/а — це особа, яка відповідає будь-якому з наступних критеріїв:

  • надання прямої медичної допомоги пацієнтам з коронавірусною хворобою 2019 — медичний працівник або інша особа, яка надавала медичну допомогу або проводила догляд за хворим на неї навіть за умови використання відповідних засобів індивідуального захисту;
  • працівники лабораторій, які обробляють зразки з дихальних шляхів отримані від хворих на коронавірусну хворобу 2019 або працівники патологоанатомічних / судово-медичних бюро / відділень, які безпосередньо розтинали тіла і проводили процедури, які можуть призводити до утворення інфекційного аерозолю (застосування операційної кісткової пилки, центрифуги, аспіраційного обладнання тощо), в тому числі брали зразки для проведення лабораторного дослідження навіть за умови використання відповідних засобів індивідуального захисту;
  • робота з медичними працівниками, зараженими SARS-CoV-2, відвідування пацієнтів або перебування в одному приміщенні з пацієнтом з коронавірусною хворобою 2019;
  • особа, яка мала прямий фізичний контакт з хворим на COVID-19 (зокрема, через рукостискання);
  • особа, яка мала незахищений контакт без використання засобів індивідуального захисту із слизовими виділеннями з дихальних шляхів хворого на COVID-19 (зокрема, перебування поблизу від такого пацієнта під час кашлю, чи доторкування руками до використаних серветок);
  • особа, що контактувала із хворим або кількома на відстані до одного метру протягом 15 хвилин і більше, без використання відповідних засобів індивідуального захисту або при підозрі на їх неправильне використання (зокрема, при порушенні цілісності рукавичок);
  • спільна робота або навчання в безпосередній близькості з пацієнтом з коронавірусною хворобою 2019;
  • подорож разом із пацієнтом з коронавірусною хворобою 2019 у будь-якому транспорті, при контакті в літаку в межах двох сидінь (у будь-якому напрямку) з хворим, контактами вважаються супутники подорожі та члени екіпажу, які обслуговували в салоні літака, де знаходився хворий, якщо тяжкість симптомів (наприклад, частий кашель) або переміщення особи вказують на більшу зону ризику щодо зараження, пасажири, які сидять у всій секції, або всі пасажири літака;
  • проживання в одному домогосподарстві з хворим на коронавірусну хворобу 2019 упродовж 14 днів після виникнення симптомів у цього хворого.

Клінічна діагностика синдрому поліорганної недостатності

Оцінка неспроможності органів (SOFA) коливається в межах від 0 до 24 і включає бали, пов'язані з 6 системами організму:

Синдром визначається збільшенням послідовної оцінки SOFA на ≥2 бали.

Комп'ютерна томографія (КТ) легень у хворої на COVID-19: вліво (тонкі зрізи КТ) і вправо (КТ з високою роздільною здатністю) показали множинні вогнища пневмонії (неправильної форми білі тіні) в обох легенях на тлі загального невеликого ущільнення паренхіми легенів і порушення цілісності міжчасткових перегородок

Інструментальна діагностика

Для діагностики атипової пневмонії при коронавірусній хворобі 2019 проводиться рентгенографія легень та комп'ютерна томографія (КТ). Рентгенографія є доступним методом, адже навіть у лежачого пацієнта її можна зробити за допомогою переносного рентгенівського апарату. Але вона часто не показує зміни у хворих з нетяжкою пневмонією. На рентгенологічних знімках у самих тяжких випадках відзначається двосторонні рентгенологічні затемнення в обох легенях, що демонструється появою світлого забарвлення на тлі притаманній рентгенологічній картині нормальній темній паренхіми легень. КТ грудної клітки показує двостороннє ураження у більшості пацієнтів. Відзначаються вогнища ущільнення паренхіми типу «матового скла». Цей метод дає можливість визначення кількісного ураження паренхіми легень у відсотках. КТ-контроль у тих хворих, в яких було діагностовано пневмонію на початку хвороби, слід проводити не раніше ніж за 2-3 місяці. навіть тоді у частини хворих спостерігаються зміни по типу «матового скла», характерні для гострої пневмонії. Через технічну складність проведення рентгенографії та КТ у хворих, що знаходяться на штучній вентиляції легень, рекомендується для контролю стану легень застосовувати ультразвукову діагностику (УЗД) за допомогою переносних апаратів, яка до цього в діагностиці ураження легень у рутинній клінічній практиці не часто використовувалася, через застосування рентгенографії та КТ. Наявність переважно підплевральних уражень дає перевагу використанню УЗД[179][180].

Лабораторна діагностика

Перелік діагностичних обстежень при госпіталізації в Україні включає обов'язкову ЕКГ, клінічний аналіз крові, клінічний аналіз сечі, біохімічний аналіз крові, визначення рівня глюкози крові[181].

У госпіталізованих пацієнтів із пневмонією відмічено лейкопенію або лейкоцитоз, лімфопенію, тромбоцитопенію, підвищену активність аланінамінотрансферази (АЛТ) та аспартатамінотрансферази (АСТ). У пацієнтів, які перебували на лікуванні у відділенні інтенсивної терапії, додатково відзначалися відхилення в лабораторних показниках, які можуть бути обумовлені розвитком клітинного імунодефіциту, активацією коагуляції, пошкодженням міокарда, порушенням функції печінки і нирок. Виявлено статистично достовірне збільшення кількості нейтрофілів з прогресивною лімфопенією, підвищення рівня D-димеру як маркеру легеневих тромбозів, сечовини і креатиніну сироватки крові, прокальцитоніну (поліпептиду, який є неактивним попередником кальцитоніну)[182], С-реактивного білка, який є чітким маркером тяжкості перебігу коронавірусної хвороби 2019 (його рівні вище 100 мкг / мл при будь-якому захворюванні є ознакою фульмінантного запалення та пов'язані з поганим прогнозом захворювання),[183], і феритину, інтерлейкіну 6, 8 і 10[114]. Проте є дослідження, що припускають менше значення використання рівнів D-димеру для виключення легеневих тромбозів серед пацієнтів, госпіталізованих із коронавірусною хворобою 2019, чи їх обмежену клінічну користь[184].

Специфічна лабораторна діагностика

Вірусні тампони для взяття матеріалу з дихальних шляхів у хворого на коронавірусну хворобу 2019

Полімеразна ланцюгова реакція і методи отримання матеріалу для неї

Швидке збирання та дослідження відповідних зразків від пацієнтів, які відповідають визначенню підозрілого випадку, є пріоритетом для подальших клінічних дій і контролю спалаху. Відбираються зразки з верхніх і нижніх дихальних шляхів для тестування на SARS-CoV-2 за допомогою ПЛР (в режимі реального часу — rRT-PCR), яка є одним з видів тестів на ампліфікацію нуклеїнових кислот (Nucleic acid amplification tests або NAAT). За необхідності проводиться підтверджуюче секвенування нуклеїнової кислоти[185]. Матеріал для дослідження відбирають медичні працівники, одягнені в засоби індивідуального захисту. Виявлення РНК SARS-CoV-2 проводиться всім пацієнтам з клінічною симптоматикою респіраторного захворювання, підозрілого на коронавірусну хворобу 2019, особливо особам, які прибувають з епідеміологічно неблагополучних регіонів, а також контактним особам. Для дослідження береться матеріал, отриманий при взятті мазка з носоглотки (глибоко у носових ходах) і / або ротоглотки, промивні води бронхів, отримані при фібробронхоскопії (бронхоальвеолярний лаваж), ендотрахеальний, назофарингеальний аспірат, мокротиння, цільна кров, сеча. Від пацієнтів з механічною вентиляцією легень можна збирати тільки зразки виділень з нижніх дихальних шляхів[186]. При збиранні зразків матеріалу з верхніх дихальних шляхів використовуються вірусні тампони[187] та вірусні транспортні носії. Не слід під час взяття мазка торкатися ніздрів або мигдаликів. У пацієнта з підозрою на коронавірусну хворобу 2019, особливо з пневмонією або тяжкими респіраторними проявами, один зразок з верхніх дихальних шляхів є недостатнім, і рекомендується взяття додаткових зразків з верхніх дихальних і з нижніх дихальних шляхів, останнім надається перевага. Для підвищення ймовірності виявлення SARS-CoV-2 наголошується на доцільності тестування кількох матеріалів, взятих з різних місць, наприклад, зразки, взяті з нижніх і верхніх дихальних шляхів. Один позитивний тест підтверджується другим тестом ПЛР, який визначає інший ген SARS-CoV-2. Одиничний негативний тест на виявлення SARS-CoV-2 (особливо, якщо це зразок з верхніх дихальних шляхів) або позитивний результат дослідження щодо виявлення іншого респіраторного збудника не виключає коронавірусної хвороби 2019. Якщо існує обґрунтована підозра на інфікування, слід перевірити інший зразок за допомогою первинного та вторинного ПЛР. Виявлення РНК за допомогою ПЛР не обов'язково свідчить про те, що він зберігає здатність до реплікації чи спричинити надалі хворобу[78].

Взяття мазка з носоглотки для проведення ПЛР

У госпіталізованих пацієнтів з підтвердженою коронавірусною хворобою 2019 необхідно повторно взяти зразки з верхніх та нижніх дихальних шляхів для визначення змін кількості коронавірусу (вірусного кліренсу). Забір зразків має проводитися щонайменше кожні 2 — 4 дні, поки у пацієнта, що клінічно одужав, не буде досягнуто інтервал не менше 24 годин між двома наступними один за одним негативними результатами (обидва зразки з верхніх дихальних шляхів і з нижніх дихальних шляхів, за умови, якщо обидва були зібрані). Всі зразки слід зберігати при температурі 2-8 °C до 48 годин після збору. Для обробки та доставки через 48 годин рекомендується зберігання зразків при температурі -70 °C. Дослідження слід проводити щонайменше у боксах біологічної безпеки II класу. Лабораторії проводять тестування на ПЛР стосовно SARS-CoV-2 самостійно та у співпраці зі спеціалізованими лабораторіями у випадках неоднозначних чи сумнівних результатів. Робити забір зразків крові, сечі та випорожнень для проведення обстеження хворого на SARS-CoV-2 методом ПЛР не рекомендується.

Повідомлено про створення швидкого тесту ампліфікації нуклеїнових кислот (Nucleic acid amplification tests або NAAT) за допомогою ПЛР, який дає результат через 5 хвилин від початку дослідження. Тест проводиться на основі приладної спеціальної швидкої ізотермічної системи для якісного виявлення інфекційних захворювань. Це дозволить клініцистам приймати клінічні рішення, засновані на доказах, безпосередньо під час візиту пацієнта[188][189].

З міркувань біологічної безпеки CDC не рекомендує проводити виділення SARS-CoV-2 на культурах клітин у звичайних лабораторіях. Це дослідження можливо проводити лише у боксах біологічної безпеки III класу.

Імунохроматографічні дослідження

Впроваджено швидкий імунохроматографічний тест для якісного виявлення антигенів (нуклеокапсидного білка) SARS-CoV-2 (CITO TEST COVID-19 Ag) у мазках з носоглотки осіб з підозрою на коронавірусну хворобу 2019 в гостру фазу хвороби впродовж 5-7 днів після появи перших симптомів[190]. Чутливість методу досягає 90 %, точність 97 %. Результати можуть бути отримані за 15-20 хвилин[191].

Розроблені експрес-тести на основі імунохемілюмінесцентного аналізу для виявлення антитіл класів IgM та IgG[192][193]. На основі імунохемілюмінесцентного іммуноаналізу бічного потоку можливе швидке якісне роздільне виявлення анти-SARS-CoV-2 IgG та IgM у зразках цільної крові людини, сироватки крові або плазми. Цей метод може бути застосований у польових (не лабораторних) умовах. Важливо зазначити, що на ранніх стадіях хвороби (3-7 день) ці антитіла можуть бути в концентрації нижче межі виявлення для цього тесту. Ці тести не підтверджують наявність коронавірусної хвороби 2019, а є орієнтовними. Американський інститут здоров'я не рекомендує використовувати цей тест для діагностики гострої фази коронавірусної хвороби 2019[194]

Імуноферментний аналіз

Також в Україні розроблені і впроваджені методи виявлення антитіл класів IgM та IgG у лабораторному режимі в імуноферментному аналізі (ІФА), вони є точнішими за експрес-тести, але також не є підтверджуючими наявність коронавірусної хвороби 2019[195]. Наявність у крові людини антитіл класу IgM свідчить про можливість гострої стадії коронавірусної хвороби 2019, тоді як IgG — про період видужання. Впроваджено й дослідження в крові антитіл класу IgA, наявність яких у підвищеній кількості відбувається в гострому періоді хвороби.

Специфічне обстеження супутніх хвороб і станів

Бажане обстеження для виявлення ко-інфекцій з іншими респіраторними вірусами, такими як збудники грипу A і B, пташиного грипу, респіраторно-синцитіальний вірус, віруси парагрипу, аденовіруси, ентеровіруси (зокрема, EVD68), метапневмовірус людини та ендемічний коронавірус людини БКРС / MERS (тобто ізоляти HKU1, OC43, NL63 та 229E). Зразки також слід перевірити на бактеріальні збудники, зокрема Legionella pneumophila (збудник легіонельозу), які спричинюють тяжкі респіраторні ураження. Для встановлення причини пневмонії також рекомендовано застосування класичної (звичайної) ПЛР, зі зворотною транскрипцією (ЗТ-ПЛР), мультиплексною ПЛР на 19 вірусних і 7 бактеріальних збудників, ПЛР з детекцією продукту ампліфікації в реальному часі. Це є перспективним для виявлення таких збудників, як M. pneumoniae і C. pneumoniae, а також респіраторних вірусів.

Через можливий розвиток сепсису та вторинної бактеріальної пневмонії в деяких випадках тяжкого перебігу COVID-19 збір зразків для лабораторної діагностики не повинен відкладати початок антимікробної терапії. Слід проводити бактеріологічний посів крові для виділення культури бактерій, а також посів мокротиння, в ідеалі перед початком антибактеріальної терапії.

Систематичний скринінг венозних тромбоемболій у хворих з коронавірусною хворобою 2019 не рекомендується, але має бути підвищений рівень обізнаності відносно можливого розвитку венозної тромбоемболії під час госпіталізації. Слід звернути увагу на такі клінічні ознаки, як пастозність (припухлість) нижньої кінцівки, гіпоксемію, різке погіршення дихання, гостру правошлуночкову недостатність чи розширення правого шлуночка за даними ехокардіоскопії, проблеми з катетером тощо, судоми у нижніх кінцівках особливо вночі, які можуть бути через тромбоз глибоких вен. Візуалізація повинна бути виконана у всіх випадках підозри на венозну тромбоемболію[196].

Лікування

Показання до госпіталізації

Госпіталізація показана хворим з підозрою або підтвердженою коронавірусною хворобою 2019 при:

  • середньотяжкому (нетяжка пневмонія) і тяжкому перебігу, коли є аускультативні ознаки пневмонії та / чи дихальної недостатності (збільшення частоти дихальних рухів вище фізіологічної норми, кровохаркання, показник SpO2 при вимірюванні пульсоксиметром ≤ 92 %) за наявності рентгенологічно підтвердженої пневмонії;
  • наявність клініко-інструментальних даних гострого респіраторного дистрес-синдрому;
  • наявність клініко-лабораторних даних сепсису та / чи септичного шоку;
  • наявність клініко-лабораторних даних іншої, окрім дихальної, органної / системної недостатності;
  • пацієнти, незалежно від тяжкості стану, які належать до групи ризику розвитку ускладнень: тяжкий перебіг артеріальної гіпертензії, декомпенсований цукровий діабет, ниркова недостатність, тяжка хронічна патологія дихальної та серцево-судинної систем, тяжкі алергічні хвороби, цереброваскулярні захворювання в фазі декомпенсації, аутоімунні захворювання, онкологічні захворювання;
  • хворі незалежно від тяжкості стану, в яких відзначається гарячка вище 38°С, що погано піддається корекції (короткочасне, не більше ніж на 1-1,5 години зниження температури тіла на тлі вживання жарознижувальних препаратів, з подальшим її підвищенням).

Особам, які звернулися за екстреною медичною допомогою телефоном, диспетчер цієї служби проводить опитування відповідно до алгоритму пошуку особи з підозрою на коронавірусну хворобу 2019. Якщо під час опитування відсутні показання до виїзду бригади, то пацієнту надаються відповідні рекомендації. Якщо вони наявні, то до такої особи виїжджає бригада у засобах індивідуального захисту, проводить обстеження, встановлює попередній діагноз та ступінь тяжкості захворювання і наявність показань до госпіталізації. Пацієнтам, які не мають таких, надаються поради по самоізоляції та наголошується на необхідності звернення до сімейного лікаря (а за відсутності сімейного лікаря — до регіональної чи національної гарячої лінії COVID-19). Пацієнти, у яких є показання до госпіталізації, транспортуються бригадою екстреної медичної допомоги у визначений для приймання таких хворих регіональний заклад охорони здоров'я.

Особливості оцінки лікування недоказаними лікарськими препаратами

Науковці застерігають від надмірного оцінювання деяких препаратів у лікуванні коронавірусної хвороби 2019. Вони відмічають, що подання інформації про те чи інше дослідження відбувається з недоліками через:

  • зосередження уваги на результатах одного дослідження без зв'язку з іншими;
  • відсутність визнання того, що окремі дослідження рідкісно призводять до остаточних висновків;
  • надмірний акцент на якісь результати, без вказівки на певні обмеження;
  • повідомлення, які засновані на неповних чи нерецензованих звітах[197].

Новини звітів про окремі дослідження мають бути фактичними та звітуючими про основні результати та абсолютні ризики, визначати сукупність пацієнтів і підкреслювати обмеження у валідності та узагальненості. Вони також повинні включати думки інших незалежних експертів у цій галузі, які не мають конфлікт інтересів. Висновки цих експертів повинні бути контекстними, включати порівняння з результатами інших досліджень, перевагу, яку слід надати (або не надати) поточним порівняно з іншими дослідженнями, і як зазвичай таке лікування вивчається для даного захворювання[197].

Обґрунтування пробного призначення ймовірних етіотропних і патогенетичних препаратів

У зв'язку з відсутністю доказового специфічного лікування пацієнтам із підозрою або підтвердженою COVID-19, яким ніщо інше (патогенетичні засоби, киснева неінвазивна підтримка) не допомогло і стан пацієнта наближається до критичного, можливе застосування неліцензованих методів лікування або препаратів поза прямих їх показань до застосування за фармакологічною інструкцією (out-of-treatment treatment або off lable drug use), за рішенням консиліуму та згоди самого пацієнта. Така можливість використовується й при ситуації з такими інфекційними хворобами, які мають тяжкі наслідки, несподіваний тяжкий ефект для пацієнта, часто відбуваються в рамках надзвичайної ситуації світового масштабу. Тоді ВООЗ може застосувати відповідний протокол. Етично запропонувати окремим пацієнтам експериментальні втручання в екстрених випадках поза клінічними випробуваннями («співчутливе використання»), за умови:

  • що не існує доведеного ефективного лікування;
  • неможливо негайно розпочати клінічні дослідження;
  • пацієнт або його законний представник дав усвідомлену згоду;
  • і невідкладне використання втручання контролюється, а результати документуються та своєчасно передаються широкій медичній та науковій спільноті.

Рішення запропонувати пацієнтові недоведене або експериментальне лікування приймається виключно лікарем та пацієнтом, але повинно відповідати національному законодавству. Там, де можливо і здійснено можливість лікування в рамках клінічного випробування, це слід робити, якщо пацієнт не відмовиться брати участь у дослідженні[198][199].

Через відсутність доказових схем лікування, препаратів з підтвердженою антикоронавірусною дією клінічний підрозділ ВООЗ продовжує збирати клініцистів по всьому світу двічі на тиждень у режимі телеконференції (COVID-19 Clinical Network) для обміну знаннями та досвідом лікарів, які лікують пацієнтів з COVID-19, і висвітлює оперативні виклики та технічні питання, що виникають.

Засоби і заходи, що використано під час пандемії

Етіотропна терапія

Етіотропних препаратів з достовірною доказовою дією на SARS-CoV-2 не створено. У травні 2021 року група науковців з Інституту Гріффіта штату Квінсленд (Австралія) повідомили, що вони створили перший етіотропний препарат проти SARS-COV-2 зі 100 % ефективністю, проте дослідження були проведені тільки на мишах, а отже потребують перевірки ефективності на людях[205].

ВООЗ вважає, що етично запропонувати окремим пацієнтам експериментальні втручання в екстрених випадках поза клінічними випробуваннями, за умови, що не існує перевіреного ефективного лікування; неможливо негайно розпочати клінічні дослідження; пацієнт або його законний представник дав усвідомлену згоду; і невідкладне використання втручання контролюється, а результати документуються та своєчасно передаються широкій медичній і науковій спільноті[206].

У зв'язку із тим, що дельта-варіант Sars-CoV-2, який став домінувати в світі, спричинює виражений з самого початку інтоксикаційний синдром з високою гарячкою через вірусемію, іноді — раптове і раннє зниження сатурації, триваліший перебіг хвороби, наразі рекомендується раннє призначення деяких противірусних препаратів[144].

Патогенетична терапія

За наявності помірної гарячки доцільно її не зменшувати через нестійкість коронавірусу до підвищеної температури тіла. У разі поганої переносимості гарячки або її надмірності (збільшення температури тіла вище 40 °C, погане індивідуальне самопочуття навіть при нижчих цифрах) бажано у помірних дозах вживати жарознижувальні засоби (щоб температура тіла не падала нижче 38 °C) перевагу надаючи парацетамолу. Його слід приймати не більше 1 г на прийом і не більше 3 г на добу. Слід уникати використання високих доз ібупрофену (≥2,4 г на добу) у хворих з неконтрольованою артеріальною гіпертензією, застійною серцевою недостатністю, ішемічною хворобою серця, захворюванням периферичних артерій та / чи судинними захворюваннями центральної нервової системи.

Очищення крові від надмірної кількості цитокінів та інших медіаторів запалення

Агентство з контролю за продуктами харчування та ліками США (Food and Drug Administration, FDA) видало дозвіл на екстрене використання пристрою очищення крові для лікування пацієнтів віком 18 років або старше з підтвердженою коронавірусною хворобою 2019, які прийняті до реанімаційного відділення з підтвердженою або неминучою дихальною недостатністю. Дозволений пристрій працює за рахунок зменшення кількості цитокінів та інших медіаторів запалення, які контролюють імунну відповідь, шляхом фільтрації крові та повернення відфільтрованої крові пацієнту[236].

Аскорбінова кислота (вітамін C)

Детальніші відомості з цієї теми ви можете знайти в статті Вітамін C.

Кверцетин

Детальніші відомості з цієї теми ви можете знайти в статті Кверцетин.

Оксид азоту

Детальніші відомості з цієї теми ви можете знайти в статті Оксид азоту.

Колхіцин

Детальніші відомості з цієї теми ви можете знайти в статті Колхіцин.

Внутрішньовенна дезінтоксикаційна терапія

Проводиться з обережністю у пацієнтів з тяжкою пневмонією без ознак шоку, тому що агресивне внутрішньовенне введення розчинів може погіршити оксигенацію, особливо в умовах обмеженої можливості проведення штучної вентиляції легень.

Ставлення до глюкокортикостероїдів

Глюкокортикостероїди збільшують тривалість перебування вірусів в організмі, таким чином затримуючи терміни запалення. Їхня здатність пригнічувати імунітет призводить до зниження захисних властивостей та поширення вірусів по органах в організмі. Дослідження застосування глюкокортикостероїдів у лікуванні грипу, респіраторно-синцитіальної інфекції, близькосхідного коронавірусного респіраторного і тяжкого гострого респіраторного синдрому показали підвищення ризиків смерті серед осіб, які їх отримували, збільшення тривалості перебування у відділенні інтенсивної терапії, а також ризиків виникнення вторинних бактеріальних чи грибкових інфекцій. Виявлено маніфестацію цукрового діабету та аваскулярного некрозу як ускладнень терапії глюкокортикостероїдами[237].

Проте 16 червня 2020 року представник проведених у Великій Британії рандомізованих досліджень у хворих на коронавірусну хворобу 2019 поінформував у пресрелізі, що отримано попередні результати, які свідчать, що препарат дексаметазон може врятувати життя пацієнтам, які критично хворіють. Для пацієнтів, що підключені до ШВЛ, таке лікування зменшило летальність приблизно на третину, а для пацієнтів, які потребують лише неінвазивної кисневої підтримки, летальність була скорочена приблизно на одну п'яту. Користь спостерігалася лише у пацієнтів, які тяжко хворіли на COVID-19, і не спостерігалася у пацієнтів із легшими клінічними формами. ВООЗ привітала результати клінічних випробувань і чекатиме повного аналізу даних, в тому числі, отримання позитивних рецензій на це дослідження[238].

Дослідження американських науковців з Нью-Йорка стосовно дії глюкокортикостероїдів при коронавірусній хворобі 2019 показало, що їх результати корелюють з британським дослідженням RECOVERY, і свідчать про те, що для оптимального застосування цих препаратів потрібний відбір хворих за певними клінічними і лабораторними показниками. Зокрема показано, що терапія ними в перші 7 днів хвороби неефективна у всіх групах хворих і не призводить до якого-небудь позитивного ефекту, бо вони здатні придушити власний захист організму в період активного розмноження SARS-CoV-2 і нанести, тим самим, шкоди в перший тиждень хвороби. Отримані дані, що тест на С-реактивний білок може допомогти лікарям прийняти рішення про призначення глюкокортикоїдних гормонів. Якщо у пацієнта цей білок підвищувався до ≥200 мг / л, то застосування цих гормонів (як то метилпреднізолон, преднізолон, дексаметазон) показало зменшення на 77 % ризику потрапляння на ШВЛ чи смерті. Тоді як рівень С-реактивного білку сягав ≤100 мг / л, то ризик потрапити на ШВЛ чи померти збільшувався майже втричі при застосуванні цих гормонів. Зроблено також висновок, що небажано використовувати глюкокортикоїди в ранній фазі хвороби, тому що це може привести до несподіваних результатів: затримки коронавірусу в організмі, бактеріальної чи грибкової суперінфекції[239]. Дослідження RECOVERY проводиться з березня 2020 року, 6 липня припинено набір хворих, оскільки кількість залучених склало близько 6000 осіб, дані вивчені у 94 % пацієнтів у 175 лікувальних закладах. Воно показало, що всі пацієнти на будь-якій респіраторній підтримці потребують призначення дексаметазону, і він істотно знижує ризик смерті. Але у пацієнтів без респіраторної підтримки це дослідження не показало ніяких переваг застосування дексаметазону. Виявлено, що призначення дексаметазону краще допомагає чоловікам і особам віком менше 70 років. Найбільший ефект отримано у пацієнтів, в яких або не було цукрового діабету або був, але з невисокими рівнями глюкози крові ≤7,8 ммоль / л. Альтернативним предиктором призначення дексаметазону може служити рівень D-димеру >3 мкг / мл чи тропонінів >0,1 нг / мл[240]. Рандомізоване дослідження показало, що найкращою дозою є 6 мг дексаметазону на добу, у порівнянні з цією дозою призначення 12 мг дексаметазону статистично не зменшило кількість днів життя без надання життєвої підтримки упродовж 28 днів[241].

Станом на 2021 рік вважається, що «це реагуюча на глюкокортикостероїди хвороба. При цьому час призначення є критичним. Занадто рано не можна, проте й не занадто пізно»[174].

Інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту і блокатори ангіотензинових рецепторів 1-го типу

Наразі не виявлено передумов для збільшення ураження легенів SARS-CoV-2 на тлі вживання препаратів для лікування серцево-судинних захворювань — інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту і блокаторів ангіотензинових рецепторів 1-го типу. Від застосування цих препаратів для лікування есенціальної гіпертензії в передбаченні гіпотетичного зараження SARS-CoV-2 не слід відмовлятися, як і непотрібно починати їх приймати без наявності показань з боку серцево-судинної системи задля можливої, але непідтвердженої, профілактичної дії для розвитку тяжких уражень легень під час коронавірусної хвороби 2019[242]. Застосування блокаторів ангіотензинових рецепторів 1-го типу (сартанів) і, меншою мірою, інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту збільшує вміст ангіотензину 2 в крові, і він починає зв'язуватися з більшою кількістю АТ-2 рецепторів. Як наслідок, доступність цих рецепторів для SARS-CoV-2 теоретично може зменшуватися[243]. Одночасно сартани можуть блокувати надмірну активацію АТ-1 рецепторів, яка, ймовірно, відбувається в умовах респіраторної вірусної інфекції і є шкідливою для організму. Блокатори ангіотензинових рецепторів 1-го типу збільшують кількість ангіотензин-перетворюючого ферменту 2-го типу, що розщеплює ангіотензин-2 з утворенням ангіотензину 1-7. Останній здатен розширювати й легеневі судин. Оскільки одним з механізмів гострого ушкодження легень є зв'язування SARS-CoV-2 з ангіотензин-перетворюючим ферментом 2-го типу зі зменшенням утворення ангіотензину 1-7, терапія сартанами, теоретично, має перешкоджати цьому[244].

Ікатібант

Детальніші відомості з цієї теми ви можете знайти в статті Ікатібант.

Циклоспорин

Детальніші відомості з цієї теми ви можете знайти в статті Циклоспорин.

Сироватка крові перехворілих

Китайські лікарі пропонують застосувати для лікування введення сироватки крові, отриманої від перехворілих, яка має містити захисні антитіла проти SARS-CoV-2. Проте ВООЗ закликала ставитися до такого лікування з обережністю, адже таке лікування важко стандартизувати, оскільки різні перехворілі виробляють різну кількість протикоронавірусних антитіл і для того, щоб отримати лікувальну дозу треба взяти кров від багатьох реконвалесцентів, що є як морально, так і технічно проблемно. До того плазму необхідно зберігати з великими пересторогами[245]. Управління з контролю продовольства і медикаментів США (Food and Drug Administration, FDA) 23 серпня 2020 року дала дозвіл на застосування плазми перехворілих[246]. Начебто американське дослідження показало зниження летальності на 35 % серед осіб молодше 80 років через місяць після початку лікування плазмою на ранньому етапі хвороби. Такі попередні результати були опубліковані нещодавно. Це дослідження ще не пройшло наукове рецензування. Однак інші науковці критично назвали таку заяву грубим перебільшенням попередніх результатів дослідження, проведеного престижною клінікою Mayo Clinic. У дизайні цього дослідження не проведено вкрай важливе порівняння з пацієнтами, які не отримували плазму перехворілих[247]. Станом на 2021 рік не рекомендується використовувати низького і високого титру реконвалесцентну плазму для лікування хворих на коронавірусну хворобу 2019, що не мають ослабленого імунітету, не потребують кисневої підтримки, тих пацієнтів, хто знаходиться на ШВЛ за винятком участі клінічних випробуваннях[248]

Згідно з новим переглядом протоколу лікування хворих в Україні дозволено застосування при тяжких формах реконвалесцентної плазми (сироватки крові перехворілих), що містить нейтралізуючі антитіла класу IgG проти SARS-CoV-2 у високих титрах[181].

Гіпербарична оксигенація

Детальніші відомості з цієї теми ви можете знайти в статті Гіпербарична медицина.

Інтенсивна терапія

Критеріями критичного стану хворих, які потребують лікування у відділення інтенсивної терапії або реанімації, є[172]:

  • гостра дихальна недостатність;
  • септичний шок;
  • інша органна недостатність, яка вимагає госпіталізації до відділення інтенсивної терапії.

Всім лежачим пацієнтам з тяжким перебігом хвороби здійснюється профілактика загальних ускладнень. Згідно з розрахунками 5 % хворих на коронавірусну хворобу 2019 знадобиться інтенсивна терапія.

Киснева вентиляція легень

Згідно з розрахунками 14 % хворих на коронавірусну хворобу 2019 потребують кисневої підтримки. У хворого може продовжуватися порушення дихання або гіпоксемія, навіть коли кисень доставляється через маску для обличчя з резервуарним мішком. Гіпоксемічна дихальна недостатність при гострому респіраторному дистрес-синдромі зазвичай є наслідком невідповідності внутрішньолегеневої вентиляції та перфузії / шунту і зазвичай потребує механічної вентиляції. Кисень з високим потоком через носові катетери / неінвазивна (за допомогою маски) вентиляція застосовується лише у деяких пацієнтів з гіпоксемічною дихальною недостатністю. Пацієнти, які отримували неінвазивну вентиляцію, мають високий ризик неефективності лікування, і пацієнтів, які отримували цей вид лікування, необхідно ретельно моніторувати стосовно можливого погіршення клінічного стану. Пацієнти, які отримують неінвазивну вентиляцію, повинні знаходитись у контрольованих умовах за наявності досвідченого персоналу, здатного застосувати ендотрахеальну інтубацію, якщо стан пацієнта гостро погіршиться або не покращиться після короткого випробування (близько 1-ї години). При цьому слід враховувати, що доказових рекомендацій щодо неінвазивної вентиляції не існує, а повідомлення про результати застосування цього методу у пацієнтів з ТГРС та БКРС обмежені. Неінвазивна вентиляція наразі не рекомендована при тяжкому клінічному перебігу грипу чи ГРВІ іншої етіології. У хворого на коронавірусну хворобу 2019 може тривати порушення дихання або гіпоксемія, навіть коли кисень подається через маску для обличчя з резервуарним мішком зі швидкістю потоку 10-15 л/хв, що, зазвичай, є мінімальним потоком, необхідним для підтримки інфляції мішка (FiO2 0,60-0,95). Пацієнти з гемодинамічною нестабільністю, поліорганною недостатністю (як при сепсисі) або порушенням психічного стану не повинні отримувати неінвазивну вентиляцію. Припускається, що новіші технічні системи реалізації цього методу з герметичним інтерфейсом не створюють широкої дисперсії повітря, що видихається, і тому вони мають низький ризик передачі збудників через повітря.

Ендотрахеальна інтубація проводиться для забезпечення інвазивної (штучної) вентиляції легень (ШВЛ). Показаннями для інтубації та переводу на ШВЛ є рефрактерна до неінвазивної підтримки гіпоксемія SpO2 менше 84 %, порушення свідомості, психомоторне збудження, задишка більше 45 дихань/хвилину із залученням допоміжних м'язів вдиху. Перевірку толерантності до неінвазивної респіраторної підтримки проводять оксигенацією 100 % O2 протягом п'яти хвилин через маску для обличчя з резервуарним мішком, клапанною маскою тощо[196]. Через те, що вона в цій ситуації проводиться хворому у тямі, який починає інстинктивно цьому опиратися, а також для забезпечення синхронізації з респіратором та досягнення цільових об'ємних показників (об'єм вдиху, pH крові тощо) проводиться глибока седація. Слід використовувати протоколи відлучення, що включають щоденну оцінку готовності хворого до спонтанного дихання. Також звести до мінімуму безперервну або періодичну седацію, орієнтуючись на конкретні кінцеві точки титрування (легка седація, якщо не протипоказана), або з щоденним перериванням седації. Пацієнтам із вираженим ГРДС рекомендується інвазивна вентиляція у положенні на животі більше 12 годин на день міняючи положення тіла кожні 3-4 години. Але слід уникати невиправданого відключення пацієнта від апарату штучної вентиляції, що призводить до небажаних наслідків, зокрема до ателектазу. Необхідно застосовувати вбудовані катетери для відсмоктування секрету дихальних шляхів і затискання ендотрахеальної трубки, коли потрібно відключення (наприклад, при переведенні на транспортну вентиляцію). Респіраторна підтримка проводиться із забезпеченням нормального газообміну (PaO2 в межах 60-75 мм рт. ст., SaO2 — 90-93 %). Тримати пацієнта слід у напівлежачому положенні (підйом голови в ліжку 30-45º). Починати кисневу терапію слід зі швидкістю 5 л / хвилину та регулювати швидкість потоку для досягнення цільового значення SpO2≥93 % у дорослих і SpO2≥92-95 % у вагітних. Діти з екстреними ознаками (утруднене чи відсутнє дихання, ГРДС, генералізований ціаноз, шок, кома або судоми) повинні отримувати кисневу терапію під час реанімаційних заходів до досягнення SpO2 ≥94 %[196].

Достовірні результати видужання деяких хворих з легеневими проблемами отримані при застосуванні методу екстракорпоральної мембранної оксигенації (штучні легені). Але метод є технічно складним і дуже кошторисним, через що його застосування є обмеженим.

Підтримувальна терапія у тяжких хворих

Для зменшення частоти пролежнів слід перевертати пацієнта з тяжкими проявами кожні дві години. Для зменшення гіподинамії необхідно активно мобілізувати хворого на початку хвороби, коли це безпечно. Для профілактики стресових виразок шлунко-кишкової системи, кровотеч з них слід якнайшвидше перейти на ентеральне (через рот) харчування (протягом 24–48 годин після надходження хворого в стаціонар). Застосовують блокатори H2-гістамінових рецепторів або інгібітори протонної помпи пацієнтам із факторами ризику таких ускладнень.

Антитромботична терапія

Задля зменшення ризику венозної тромбоемболії слід вводити гепарин з низькою молекулярною вагою (˂ 12 тис. дальтон) або звичайний гепарин (молекулярна вага в межах 12-16 тис. дальтон) 5000 одиниць підшкірно двічі на день в осіб без протипоказань. Тим, у кого є протипоказання, необхідно застосовувати механічну профілактику — переривчасті пневматичні компресійні пристрої.

Згідно зі звітом, опублікованим Національним центром здоров'я США, повна доза антикоагуляції низькомолекулярними чи нефракційними гепаринами перевершує низькі профілактичні дози в зменшенні потреби у кисневій підтримці, летальності у пацієнтів з коронавірусною хворобою 2019. Результати отримані на підставі трьох взаємопов'язаних клінічних випробувань REMAP-CAP, ACTIV-4 і ATTACC, що вивчають безпеку і ефективність повної дози антикоагуляції для лікування середньотяжких і тяжких форм клінічного перебігу, у порівнянні зі звичною нижчою дозою[249]. У ще одному рандомізованому клінічному дослідженні HEP-COVID показано, що терапевтична доза низькомолекулярних гепаринів зменшила рівень тромбоемболій та смерть від них порівняно зі стандартною тромбопрофілактикою звичайним гепарином серед стаціонарних пацієнтів із дуже підвищеним рівнем D-димеру. Ефект від лікування не спостерігався у пацієнтів із відділень реанімації[250].

Лікування сепсису та септичного шоку

Детальніші відомості з цієї теми ви можете знайти в статті Сепсис.

Детальніші відомості з цієї теми ви можете знайти в статті Септичний шок.

Ведення вагітних з коронавірусною хворобою 2019

Вагітним жінкам із підозрою або підтвердженою хворобою проводиться терапія з урахуванням стандартів ведення вагітності. Використання досліджуваних терапевтичних препаратів поза межами клінічного дослідження розглядається на основі індивідуального аналізу ризику та корисності на основі потенційної користі для вагітної та безпеки для плода після консультації досвідчених акушерів та за рішенням консиліуму. Рішення щодо екстрених пологів і припинення вагітності розглядається та ґрунтується на багатьох чинниках: вік гестації, стан вагітної та стабільність плоду, після мультидисциплінарних консультацій з акушерами, неонатологами та фахівцями з інтенсивної терапії. не змінюють стандартного антикоагулянтного режиму під час вагітності та після пологів. У вагітних з підтвердженою коронавірусною хворобою 2019 без тяжких проявів не слід застосовувати тромбопрофілактику, якщо не призначено інше. Вагітним з вираженими проявами (висока гарячка, тривале вимушене положення тощо) призначається тромбопрофілактика. Для госпіталізованих вагітних з підтвердженою коронавірусною хворобою 2019, але за відсутності симптомів, проводиться стандартне оцінювання ризику для тромбопрофілактики в акушерстві. Якщо виявлено венозну тромбоемболію, лікування антикоагулянтами продовжують упродовж щонайменше 6 тижнів після пологів і щонайбільше 3 місяці. Профілактика венозних тромбоемболій у породіль з підтвердженою коронавірусною хворобою 2019 розглядається на основі індивідуального оцінювання ризику. Якщо передпологова профілактика не проводилась, післяпологова теж не проводиться за умов безсимптомного перебігу чи наявності помірних симптомів коронавірусної хвороби 2019 у випадку, якщо пологи були неускладненими й відсутні акушерські показання для післяпологової профілактики венозних тромбоемболій. Якщо проводилась передпологова профілактика через наявність коронавірусної хвороби 2019, слід продовжувати її впродовж 14 днів. Тоді потребу в ній необхідно повторно оцінити відповідно до співвідношення ризик-користь (тяжкості перебігу коронавірусної хвороби 2019 та інших факторів ризику).[196].

Амбулаторне лікування в країнах світу

Амбулаторне лікування в США

У США відсутній загальний для країни протокол лікування хворих на коронавірусну хворобу 2019 через непевність доказового лікування, проте у різних штатах, медичних закладах впроваджені локальні протоколи. Одним з таких, який часто застосовується в практиці, є протокол Східновірджинської медичної школи (EVSM), згідно з яким при лікуванні вдома хворих зі слабкими клінічними проявами рекомендується:

  • Івермектин у добовій дозі з розрахунку 50—200 мкг / кг, приймати щодня, розділивши добову дозу на два прийоми;
  • Вітамін С у добовій дозі 500 мг, розділивши її на два прийоми, і кверцетин у добовій дозі 250—500 мг, розділивши її на 3 прийоми ;
  • Вітамін D3 2000 — 4000 од / добу;
  • Комплекс вітамінів групи В;
  • Цинк 75-100 мг / добу;
  • Мелатонін 6-10 мг на ніч (оптимальна доза не визначена);
  • Аспірин ASA 81-325 мг / добу (якщо до нього немає протипоказань);
  • Флувоксамін 2 рази на день 10-14 діб.

У пацієнтів рекомендується моніторинг за допомогою домашньої пульсоксиметрії. Зниження сатурації нижче 94 % повинне спонукати до госпіталізації[251]

Амбулаторне лікування в Україні

Пацієнтам з підозрою на коронавірусну хворобу 2019, із легкою та середньої тяжкості клінічними формами захворювання, які не мають показань до госпіталізації, рекомендовано лікувати в амбулаторних умовах. Також включаючи ті ситуації, коли стаціонарна допомога недоступна, або у випадку інформованої відмови від госпіталізації потрібне надання медичної допомоги в амбулаторних домашніх умовах[168].

Рішення відносно лікування в амбулаторних умовах має прийняти лікар з надання первинної медичної допомоги після клінічної оцінки стану пацієнта та безпеки його домашнього середовища, провівши опитування. Так можуть лікуватися лише пацієнти, що не мають супутніх серйозних хронічних захворювань, таких як хвороби легень чи серця, ниркової недостатності, первинних та вторинних імунодефіцитів, алергологічної та автоімунної патології, які зумовлюють підвищений ризик розвитку ускладнень. Переводити на амбулаторне лікування слід одужуючих пацієнтів, які вже не потребують цілодобового нагляду. Обґрунтування рішення про лікування в амбулаторних умовах вноситься до форми первинної облікової документації[168].

У випадку звернення пацієнта до лікаря первинної медичної допомоги (сімейний лікар, страховий тощо) за допомогою засобів дистанційного зв'язку той має провести оцінювання стану хворого відповідно до класифікації за ступенем тяжкості клінічного перебігу захворювання. Якщо пацієнт має легкі прояви клінічного перебігу захворювання, то лікар дає рекомендації щодо самоізоляції, лікування у разі погіршення стану. Якщо ж у пацієнта тяжкий клінічний перебіг захворювання, то лікар дає рекомендацію виклику екстреної медичної допомоги за номером 103 або сам викликає бригаду екстреної медичної допомоги[168].

Пацієнти, яких залишають на амбулаторному лікуванні, та спільно проживаючі з ними особи мають бути поінформовані щодо:

  • необхідності повноцінного дотримання особистої гігієни;
  • основних заходів і засобів з профілактики інфікування інших мешканців;
  • безпечності догляду;
  • необхідності обмежень побутових контактів;
  • методів зв'язку із медичним персоналом (наприклад, мати номер телефону, за яким потрібно телефонувати у разі погіршення стану);
  • способів транспортування пацієнта до амбулаторно-поліклінічного закладу в разі необхідності (зокрема, визначення часу і входу до закладу).

У разі появи клінічних проявів у контактної особи медичні працівники оцінюють її клінічний стан і приймають рішення щодо необхідності госпіталізації чи доцільності амбулаторного лікування. У разі прийняття рішення про необхідність госпіталізації, здійснюється комплекс заходів, спрямованих на обмеження подальшого поширення хвороби[168].

Рекомендації зі стаціонарного лікування в інших країнах

У США

Нетяжкий перебіг

Стаціонарним хворим з нетяжким клінічним перебігом (нетяжка пневмонія) згідно з локальним протоколом Східновірджинської медичної школи (EVSM) призначаються:

  • Івермектин у добовій дозі із розрахунку 150—200 мкг / кг розділивши її на 2 прийоми;
  • Вітамін С у добовій дозі 500 мг перорально, розділивши її на 4 прийоми та кверцетин у добовій дозі 250—500 мг, розділивши її на 3 прийоми на день;
  • Вітамін D3 20 000 — 60 000 мо разова пероральна доза. Кальцифедіол 200—500 мкг є альтернативою. Потім 20000 мо D3 (або 200 мкг кальцифедіолу) щотижня щоденно до виписки з лікарні;
  • Вітаміни комплексу групи В;
  • Цинк 75-100 мг / добу;
  • Мелатонін 10 мг на ніч (оптимальна доза не визначена);
  • Еноксапарин 60 мг на день;
  • Метилпреднізолон 40 мг кожні 12 годин на годину; збільшення до 80 мг кожні 12 годин, якщо є погана реакція на лікування.

Переведення до відділення інтенсивної терапії при погіршанні хвороби, посиленні респіраторних ознак та артеріальній десатурації[251].

У схемі лікування, яке пропонує Американський інститут здоров'я, рекомендується у випадку середньотяжкого перебігу без необхідності кисневої підтримки застосування ремдесивіру 200 мг в/в в перший день, та з 2 по 5-й день по 100 мг, тоді як введення дексаметазону не вважається потрібним[252].

Тяжкий перебіг

Для лікування хворих з тяжким клінічним перебігом у стаціонарі (реанімаційні відділення) при гіпоксії, що вимагає кисневого постачання ≥ 4 л / хв. Основне лікування (гасіння «цитокінового шторму») включає:

  1. метилпреднізолон 80 мг навантажувальна доза, потім по 40 мг кожні 12 годин щонайменше впродовж 7 днів та / або до переведення з реанімаційного відділення. У пацієнтів з поганою реакцією дозу слід збільшити до 80-125 мг двічі на добу. В оновлених рекомендаціях Американської асоціації інфекціоністів (IDSA) з лікування коронавірусної хвороби 2019 у госпіталізованих пацієнтів із тяжким клінічним перебігом, яким не можна призначити кортикостероїди через протипоказання, рекомендаційна група асоціації пропонує використовувати ремдесивір разом з баріцитинібом, а не лише один ремдесивір, хоча й констатує, що це є умовною рекомендацією, з низькою достовірністю доказів[253][254].
  2. аскорбінова кислота (вітамін С) 3 г в/в — цю дозу вводити 4 рази на добу щонайменше 7 днів та / або до переведення з реанімаційного відділення.
  3. повна антикоагуляційна терапія (при надходженні до реанімаційного відділення та підключення до ШВЛ) еноксапарином, тобто 1 мг/кг поділивши дозу на 2 рази за добу. Коригування дози за кліренсом креатиніну <30 мл / хв. Гепарин пропонується при кліренсі <15 мл / хв.
  4. Ретельна назофарингеальна санація.

Завчасне припинення прийому аскорбінової кислоти та кортикостероїдів, ймовірно, призведе до ефекту повернення проявів — синдрому відміни[251].

Продовжується застосування тих базових препаратів, які використовуються при лікуванні на амбулаторному етапі, додається до них аторвастатин по 80 мг / добу[251].

Додаткове лікування включає:

  • плазмоферез — цей метод слід враховувати у пацієнтів з прогресуючою недостатністю оксигенації, незважаючи на терапію кортикостероїдами. Пацієнтам може знадобитися до 5 сеансів видалення плазми.
  • ще більші дози кортикостероїдів; болюсно (струмінно в/в) 250—500 мг / добу метилпреднізолону.
  • половинна доза рекомбінантного тканинного активатору плазміногену (rTPA).
  • EКMO[251].

Респіраторна підтримка ґрунтується на максимальному відтермінуванні ШВЛ. Здійснюється неінвазивна респіраторна підтримка за допомогою носової канюлі з низьким рівнем потоку кисню 1-6 літрів за хвилину. При наростанні дихальної недостатності використовується носова канюля високого рівню потоку, що дає змогу:

  • досягнути дозвільної гіпоксемії (насиченість O2> 86 %);
  • титрування FiO2 на основі результатів насиченості киснем пацієнта;
  • здійснювати потік кисню від 60 до 80 л / хв;
  • провести пробу інгаляційного флолану (епопростенол);
  • досліджувати ефективність спроб самостійного дихання у співпраці з пацієнтом[251].

У разі неможливості подальшого проведення неінвазивної респіраторної підтримки через погіршення стану хворого здійснюється інвазивна механічна вентиляція легень, як включає:

  • об'єм дихання близько 6 см³ О2/ кг маси тіла;
  • найнижчий тиск витіснення та позитивний тиск на кінці видиху (англ. positive end-expiratory pressure / PEEP);
  • седацію пацієнта, щоб уникнути самоекстубації;
  • інгаляційний флолан (епопростенол).

Стосовно позиції на животі хворого під час інвазивної респіраторної підтримки, то однозначності в цьому питанні не існує, однак це слід враховувати у тих, у кого співвідношення PaO2 / FiO2 <150[251].

Рятівна терапія включає:

  • вкрай високі дози кортикостероїдів — 120—250 мг метилпреднізолону кожні 6-8 годин;
  • продовження видалення плазми крові;
  • половинна доза рекомбінантного тканинного активатору плазміногену (rTPA), якщо до цього він не вводився[251].

Обговорюється питання про застосування екстреної трансплантації легень.

Слід моніторувати:

  • при надходженні: СРБ, натрій-діуретичний пептид В-типу, тропоніни, феритин, рівень тромбоцитів, співвідношення нейтрофіли-лімфоцити у периферичній крові, D-димер і рівень магнію.
  • щодня продовжувати визначати: СРБ, феритин, D-димер та тромбоцити. СРБ і феритин є предикторами тяжкості захворювання, хоча показники феритину, як правило, відстають від показників СРБ.
  • у пацієнтів, які отримують внутрішньовенно вітамін С, глюкометри здатні показати фальшиво високі значення глюкози в крові. Тому для визначення справжнього рівня глюкози в крові рекомендується застосування лабораторних методів[251].

Після зникнення необхідності в інтенсивній терапії застосовуються:

  • еноксапарин 40-60 мг підшкірно щодня;
  • метилпреднізон 40 мг на добу, надалі повільно знижується доза;
  • вітамін С 500 мг 2 рази на добу;
  • мелатонін 3-6 мг на ніч[251].

Супровід після виписки з лікарні включає:

  • розширену тромбопрофілактику у пацієнтів високого ризику;
  • лікування і профілактику посткоронавірусного синдрому;
  • оцінка можливості подальшого прийому ГКС або припинення (моніторуючи CРБ);
  • вживання Омега-3 жирних кислот;
  • аторвастатин 40 мг щодня;
  • мелатонін;
  • полівітаміни, в яких входить комплекс групи В і вітамін D[251].

У схемі лікування, яке пропонує Американський інститут здоров'я, рекомендується у випадку тяжкого перебігу з необхідністю мінімальної кисневої підтримки застосування ремдесивіру 200 мг в/в в перший день, та з 2 по 5-й день по 100 мг, тоді як введення дексаметазону не вважається доцільним. Пацієнти, які до того отримували дексаметазон або інший кортикостероїд (преднізон, метилпреднізолон чи гідрокортизон) через наявність фонового захворювання, повинні продовжувати цю терапію. Лікування ремдесивіром може бути продовжено до 10 днів, якщо до 5-го дня не спостерігається значного клінічного поліпшення. За наявності більшого рівня кисневої підтримки (тобто тим пацієнтам, яким потрібен додатковий кисень, але не потрібна доставка його за допомогою пристрою з високим потоком, неінвазивної вентиляції, інвазивної механічної вентиляції або екстракорпоральної мембранної оксигенації) рекомендується призначення разом із ремдесивіром дексаметазону 6 мг внутрішньовенно або внутрішньовенно один раз на день протягом 10 днів або до виписки з лікарні, або іншими кортикостероїдами в еквівалентних дозах. У разі швидкого розвитку запалення, прогресування дихальної недостатності до необхідності ШВЛ та проведення ЕКМО також застосовується дексаметазон або інші кортикостероїди у великих дозах, внутрішньовенно вводяться або тоцилізумаб 8 мг/кг маси тіла або баріцитиніб. Можливе введення замість тоцилізумаба сарілумаба та тофацитиніба замість баріцитиніба[252].

Додаткові заходи лікування

Велике значення слід приділяти проблемам ментального здоров'я і психічної резистентності, особливо у дітей та категорій ризику. Зважаючи на руйнівну дію хвороби, включаючи соціальне дистанціювання, яке домінує в нашому повсякденному житті під час пандемії, важливо, щоб люди перевіряли один одного, дзвонили та спілкувались у відеочаті та були чутливими до унікальних потреб психічного здоров'я. Занепокоєння та страхи слід визнати, а не ігнорувати, а краще зрозуміти та вирішити, щоб це робили люди, громади та уряди[255].

Застереження стосовно деяких методів лікування

З початку пандемії коронавірусної хвороби 2019 численні продукти, що містять діоксид хлору[en] або його похідні, продаються самостійно або в поєднанні з іншими продуктами, з помилковими твердженнями, що вони можуть вилікувати коронавірусну хворобу 2019 та інші супутні недуги. Через це ВООЗ і її американське представництво не рекомендує перорально або парентерально використовувати продукти на основі діоксиду хлору або гіпохлориту натрію пацієнтам із підозрою на або діагностованою коронавірусною хворобою 2019 чи для чогось іншого. Немає жодних доказів ефективності цих сполук, і вживання або вдихання таких продуктів може спричинити серйозні несприятливі наслідки для здоров'я людини. Рекомендується населенню уникати вживання продуктів, що містять діоксид хлору або супутні речовини (гіпохлорит натрію, хлорне вапно тощо), А про весь маркетинг таких «чудодійних» продуктів з лікувальною метою слід повідомляти владі[256].

Група науковців з різних наукових закладів кількох країн вивчила поширення неправдивої інформації при коронавірусній хворобі 2019 у 87 країнах на 25 мовах з грудня 2019 року до квітня 2020 року. Результати дослідження виявили 2311 випадків надання неправдивої інформації. З 2276 звітів, для яких було доступне оцінювання текстів, 1856 були помилковими (82 %). Серед усіх категорій невірної інформації, яку відстежено, чутки була найпоширенішими. Більшість таких чуток стосувалися хвороби, передачі та летальності від COVID-19, заходів профілактики. Були неправдиві повідомлення про вживання в їжу часнику, утримання горла постійно вологим, необхідність уникати гострої їжі, що допомагає запобігти захворюванню. З'явилися чутки, що розпилення хлору може запобігти зараженню коронавірусом. З'явилися так звані методи лікування, такі як «диво мінеральні розчини», які передбачали змішування розчину хлориду натрію з лимонною кислотою. Або пиття алкоголю для підвищення імунітету. Інші повідомлення були для лікування пити чай та коров'ячу сечу чи гній в Індії, верблюжу сечу з хлорним вапном у Саудівській Аравії. Використавши такого роду фейкову інформацію, як вияснили науковці, 800 людей померло, 5 876 осіб було госпіталізовано і 60 повністю втратило зір, випивши метанол (метиловий спирт) як начебто ліки проти коронавірусної хвороби 2019. У Стамбулі більше 30-ти людей померло від вживання чистого спирту «для запобігання зараженню коронавірусом»[257].

Протокол лікування хворих в Україні

2.04 2020 року затверджено протокол надання медичної допомоги для лікування коронавірусної хвороби. Через те, що на момент затвердження протоколу відсутнє специфічне противірусне лікування коронавірусної хвороби 2019, а в світі проводиться понад 350 клінічних досліджень різних лікарських засобів, включаючи дослідження SOLIDARITY, співавтором якого є ВООЗ, у клінічний протокол внесено інформацію щодо лікарських препаратів, що рекомендовані офіційним органом Сполучених Штатів Америки, країн — членів Європейського Союзу, Великої Британії, Швейцарської Конфедерації, Японії, Австралії, Канади, Китайської Народної Республіки, Держави Ізраїль для лікування коронавірусної хвороби 2019, що зареєстровані з іншими показаннями або не зареєстровані в Україні, але застосовуються для лікування окремих груп пацієнтів з коронавірусною хворобою 2019 у цих країнах, що регламентується Законом України від 30 березня 2020 року № 539-IX «Про внесення змін до деяких законів України щодо забезпечення лікування коронавірусної хвороби (COVID-19)». Протокол ставить за мету реалізацію порядку призначення та застосування лікарських засобів для лікування груп пацієнтів із підтвердженою коронавірусною хворобою 2019 при середньотяжкому, тяжкому, критичному клінічному перебігу. При госпіталізації здійснюються для оцінки клінічного стану хворого та визначення можливості застосування зазначених у протоколі лікарських засобів з огляду на наявність індивідуальних протипоказань та взаємодію препаратів. Призначення лікарських засобів здійснюється за умови отримання інформованої згоди від пацієнта. Призначення цих препаратів не передбачено для застосування на амбулаторному етапі, без нагляду кваліфікованого лікаря. У протоколі розглянуто експериментальне етіологічне і патогенетичне лікування із застосуванням гідроксихлорохіну, хлорохіну, лопінавіру / ритонавіру, і, у вкрай тяжких випадках, фавіпіравіру, ремдесивіру та тоцилізумабу.

14 липня 2020 року МОЗ України внаслідок роботи робочої групи виключило лопінавір / ритонавір з протоколу лікування хворих на коронавірусну хворобу 2019 і змінило використання в ньому гідроксихлорохіну чи хлорохіну, припинивши їх призначення при тяжких формах у дорослих і у дітей, але залишивши для лікування хвороби у групах ризику, при середньотяжких формах у стаціонарі та постекспозиційній профілактики під наглядом лікаря. Залишено для лікування тяжких форм хвороби фавіпіравір, ремдесивір, тоцилізумаб[258].

17 вересня 2020 року МОЗ України після висновків робочої групи уточнило в протоколах лікування коронавірусної хвороби 2019 порядок застосування антипіретичних препаратів парацетамола та ібупрофена, застосування системних глюкокортикостероїдів перорально чи внутрішньовенно. У протоколи введена можливість використання при тяжкому перебігу або критичному стану дексаметазону чи інших, таких як гідрокортизон, метилпреднізолон чи преднізон. Доза дексаметазону 6 мг один раз/добу є еквівалентною з позиції глюкокортикоїдного ефекту 150 мг гідрокортизону (50 мг кожні 8 годин), 40 мг преднізону, 32 мг метилпреднізолону (8 мг кожні 6 годин або 16 мг кожні 12 годин). Уточнено характер антикоагулянтної терапії в лікуванні хворих на коронавірусну хворобу 2019. Передбачається дві схеми призначення антикоагулянтів. Перша застосовується у госпіталізованих пацієнтів і після виписки. Друга у хворих, які лікуються амбулаторно[196].

20 листопада 2020 року МОЗ України після висновків робочої групи дозволило в протоколах лікування коронавірусної хвороби 2019 використання 10 % нормального імуноглобуліну людини у хворих з тяжким перебігом захворювання. У пацієнтів з такою клінічною формою, в яких відбувається наростання інтоксикаційного синдрому, дихальної недостатності, разом з негативною лабораторною динамікою: прогресуюче підвищення рівня С-реактивного білка понад 50 Од, наростаюча абсолютна лімфопенія, підвищення рівня ферритину та інтерлейкіну 6 (ІЛ-6) є доцільність застосування внутрішньовенно 10 % імуноглобуліну людини нормального в дозі 0,8-1,0 г/кг один раз на добу впродовж 2-х діб від початку погіршення стану. Курсова доза становить 1,6-2,0 г/кг ідеальної маси тіла<[259].

Антикоагулянтна терапія

У госпіталізованих пацієнтів і після їхньої виписки не застосовується у хворих з високим ризиком кровотечі (зокрема, при низькому рівні тромбоцитів, недавніх значних кровотечах, після діалізу тощо). При надходженні пацієнта в лікарню слід врахувати ризики венозних тромбоемболій при діагностиці основної хвороби та впродовж усього періоду госпіталізації, а для пацієнтів з високим ризиком венозної тромбоемболії — впродовж 4-6 тижнів. Хворі, що до захворювання на коронавірусну хворобу 2019 отримували антикоагулянтну терапію з приводу фонових хвороб (фібриляція передсердь, венозна тромбоемболія, штучні клапани серця тощо), слід її продовжувати. Перехід на терапевтичну дозу замість пероральної антикоагулянтної терапії (антагоністи вітаміну К чи прямі пероральні антикоагулянти) відбувається у тяжкохворих, пацієнтів із шлунково-кишковими захворюваннями, із запланованими інвазивними процедурами, з нестабільними результатами дослідження міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) та / чи за наявності взаємодій між лікарськими засобами[196].

Низькомолекулярні гепарини визнано препаратами вибору для фармакологічної профілактики тромбозів у хворих, що мають фактори високого ризику розвитку венозних тромботичних ускладнень (активний перебіг онкологічних хвороб; венозна глибока тромбемболія, епізод якої був раніше; ліжковий режим більше 3-х діб; встановлена раніше тромбофілія; значна травма чи операція раніше; вік 70 років і старше; серцева та / чи дихальна недостатність; інфаркт міокарда; інсульт; фонова ревматична хвороба; ожиріння з індексом маси тіла рівним чи більшим 30 кг/м2; застосування гормональної терапії). Для пацієнтів, що не перебувають у відділеннях інтенсивної терапії, рекомендується низька профілактична доза низькомолекулярних гепаринів, тоді як для хворих, що знаходяться у відділеннях інтенсивної терапії, рекомендуються високі профілактичні дози їх. Хворим, у яких розвивається чи розвинулася венозна тромбоемболія під час госпіталізації з коронавірусною хворобою 2019, рекомендовано лікування терапевтичними дозами низькомолекулярних гепаринів. Їх не слід застосовувати у пацієнтів з вираженою дисфункцією нирок, для яких нефракціонований гепарин може розглядатися на основі якнайретельнішої оцінки ризик / користь і у хворих на гепарин-індуковану тромбоцитопенію. У них фондапаринукс (2,5 мг 1 раз підшкірно) розглядається як альтернативне лікування. За наявності протипоказань до гепаринової профілактики венозної тромбоемболії, потрібно використовувати переміжну пневматичну компресію нижніх. Не доцільно регулярно змінювати режим антикоагулянтного лікування на основі рівнів D-димеру, тому що результати можуть варіювати залежно від використовуваного методу. Але підвищення рівня D-димеру є підозрілим на розвиток венозної тромбоемболії і має спонукати проведення візуалізації венозної тромбоемболії кінцівок. Також не рекомендується проводити систематичний моніторинг антикоагулянтної терапії за допомогою визначення рівнів анти-Xa[260] за винятком випадків застосування низькомолекулярних гепаринів у лікувальних дозуваннях. Проте за можливості слід визначити анти-Xa при підозрі на накопичення гепарину, і, відповідно, при підвищеному ризику виникнення кровотечі у пацієнтів з низькою або надмірною вагою тіла, нирковою недостатністю, за наявності геморагічного діатезу[196].

По закінченню лікування в стаціонарі і при продовженні його амбулаторно пацієнтам, які проводили хронічну терапевтичну пероральну антикоагулянтну терапію слід повернутися до неї і відновити повноцінний режим її застосування. У тих пацієнтів, у яких терапевтична антикоагулянтна пероральна терапія до цього не проводилася, але які отримували тромбопрофілактику на час госпіталізації, пропонується продовжити її в дозі для еноксапарину по 4000 анти-Ха MO один раз на добу впродовж двох тижнів. Дозу інших низькомолекулярних гепаринів як то надропарин, далтепарин і беміпарин, які зареєстровані в Україні, потрібно визначати згідно з їхніми інструкціями для медичного застосування. Якщо є чинники ризику венозних тромбозів та емболій, а саме: перебування під час захворювання на коронавірусну хворобу 2019 у відділенні інтенсивної терапії чи реанімації, тромбофілія в анамнезі, ожиріння, тютюнокуріння, застосування високих доз естрогенів, тривала іммобілізація, хронічна серцева та дихальна недостатність, вік старший за 70 років, активний раковий процес, сімейний анамнез венозної тромбоемболії та / або серйозне оперативне втручання за останні 3 місяці, пропонується розширена тромбопрофілактика впродовж 4-6 тижнів після виписки зі стаціонару. Щоб зменшити контакт з медичними працівниками, по поверненню додому, можна розглянути питання переходу з низькомолекулярних гепаринів на прямі пероральні антикоагулянти, якщо пацієнт потребує подовження антикоагулянтної терапії, пероральний прийом препаратів можливий, немає порушення функції нирок. У негоспіталізованих хворих якщо їх стан дозволяє, потрібно стимулювати розширення фізичної активності для зниження ризику венозної тромбоемболії, надати їм інформацію, щоб вони знали про її ознаки та симптоми. При підозрі на венозну тромбоемболію хворий має бути направлений на відповідне діагностичне тестування. Упродовж очікування його результатів можна почати відповідну антикоагулянтну терапію, якщо підозра є достатньо великою, а ризик кровотечі — низьким. Якщо низькомолекулярні гепарини слід приймати вдома, потрібно заохочувати самостійне їх введення пацієнтами, аби уникнути контакту з медичними працівниками. Тривалість профілактики у негоспіталізованих пацієнтів (коли постійна антикоагулянтна терапія не потрібна) рекомендується впродовж 14 днів. Після цього доцільність пролонгації має бути переглянута.[196].

У хворих з підтвердженою коронавірусною хворобою 2019, які не мають симптомів або мають незначні симптоми, тобто при легкій формі, рекомендується не проводити профілактичну антикоагулянтну терапію. Всі діти, які госпіталізовані для лікування коронавірусної хвороби 2019, проходять обстеження при поступленні, а потім щоденно на можливість виникнення тромбозів. Рекомендується після госпіталізації моніторувати щоденно клінічний аналіз крові з підрахунком тромбоцитів, дослідження фібриногену, протромбінового часу, D-димеру. Усім дітям з підтвердженою хворобою, які мають ризик тромбозу, слід починати за необхідності його профілактику. Рішення про початок такої терапії у дитини приймається комісійно за участі дитячих інфекціоністів, гематологів і спеціалістів з невідкладної терапії. За наявності показань до тромболітичної терапії рекомендується використати низькомолекулярний чи нефракційний гепарин, спираючись на наявний досвід по застосуванню препаратів гепарину у дітей. Не рекомендовано застосування пероральних антикоагулянтів прямої дії через обмежені дані щодо їхнього застосування у дітей під час коронавірусної хвороби 2019. Терапевтична антикоагулянтна терапія рекомендується тим хворим дітям, що отримували її за різних причин перед госпіталізацією, з гемодинамічно нестабільною тромбоемболією легеневої артерії, загрозою виникнення тромбозу глибоких вен кінцівок чи підозрою на венозну тромбоемболію. Призначення антикоагулянтних препаратів дітям має бути персоніфіковане[196].

Застосування ремдесивіру

У разі ймовірності розвитку критичного перебігу з метою профілактики гострого дистрес-синдрому переважно впродовж 1-го тижня клінічних проявів можливе призначення ремдесивіру в перший день — навантажувальна доза у 200 мг один раз на добу (в/в упродовж 30-120 хв), з другого дня — підтримувальна доза 100 мг один раз на добу (також в/в упродовж 30-120 хв). Тривалість лікування — 5 днів для тих хворих, які не потребують ШВЛ чи ЕКМО. За відсутності ефекту від 5-денного призначення, чи якщо пацієнт перебуває на ШВЛ чи ЕКМО — курс лікування має бути 10 днів. Перед початком та щодня впродовж введення ремдесивіру у дорослих хворих рекомендовано визначати розрахункову швидкість клубочкової фільтрації. Його не слід застосовувати пацієнтам із розрахунковою швидкістю клубочкової фільтрації <30 мл/хв. Препарат необхідно застосовувати хворим з порушеннями функцій печінки виключно в тих ситуаціях, коли потенційна користь перевищує можливий ризик. Препарат не слід застосовувати пацієнтам, у яких активність АЛТ у сироватці крові більше, ніж у 5 разів перевищує верхню межу норми. Необхідно негайно припинити введення препарату хворим, у яких активність АЛТ більше, ніж у 5 разів перевищує верхню межу норми після лікування ремдесивіром. Прийом можна відновити тільки тоді, коли активність АЛТ менше, ніж у 5 разів перевищує верхню межу норми[259][261].

Застосування фавіпіравіру

У разі відсутності ремдесивіру можна застосувати фавіпіравір. У перший день — навантажувальна доза по 1600 мг 2 рази на добу, надалі — по 600 мг 2 рази на добу впродовж 5-14 днів[259][261].

Застосування тоцилізумабу

При загрозі критичного перебігу і швидкого прогресування хвороби (інтерстиціальна пневмонія з гострою недостатністю дихання, прогресування її, необхідність підключення до неінвазивної або інвазивної вентиляції, наявність позалегеневих уражень органів) через гіперімунний цитоліз (лейкопенія та/або лімфопенія в клінічному аналізі крові; підвищений рівень С-реактивного білку; підвищений рівень ІЛ-6, ІЛ-2) можливе призначення тоцилізумабу не раніше 7-го дня від початку клінічних симптомів або з урахуванням рентгенологічних змін з розрахунку 4-6 мг/кг, рекомендована доза 400 мг, введення дози впродовж 1 години на 100 мл 0,9 % фізіологічного розчину. Повторне введення не рекомендується враховуючи невизначеність доказів додаткової користі[262].

Найбільший ефект від введення препарату прогнозується у пацієнтів до 60 років, що мають гарячку 38ºС та вище, швидку тенденцію до зниження сатурації і підвищений рівень С-реактивного білку в 5 разів та вище. Введення тоцилізумабу пацієнтам старшим 60 років, без суттєвого підвищення температури тіла (у межах до 37,5ºС), абсолютним рівнем лімфоцитів 0,5х109/л та нижче на момент введення має здійснюватися з ретельним оцінюванням користь/шкода[259][261].

Протипоказання до призначення тоцилізумабу є:

  • підвищення активності AСТ/AЛТ >5 раз вище норми;
  • кількість нейтрофілів <500;
  • кількість тромбоцитів < 50 000;
  • сепсис, що не спричинений SARS-CoV-2;
  • підвищений рівень прокальцитоніну >2 рази;
  • наявність фонових станів, що можуть призвести до негативного прогнозу, ускладнений дивертикуліт, піодермія, негативний результат імуносупресивного лікування.[261]. Оскільки тоцилізумаб пригнічує утворення С-реактивного білку, зниження його рівня у пацієнта не потрібно враховуватися як ознака клінічного покращення[262].

10 % нормальний імуноглобулін людини

У пацієнтів з критичним перебігом хвороби, що супроводжується зростанням інтоксикаційного синдрому та дихальної недостатності, негативною лабораторною динамікою: прогресуючим підвищенням рівня С-реактивного білка >50 Од, прогресуванням абсолютної лімфопенії, збільшенням рівня ферритину та ІЛ-6 (якщо доступне їх визначення) можливе застосування 10 % імуноглобуліну людини нормального для внутрішньовенного введення в дозуванні 0,8-1,0 г/кг один раз на добу впродовж 2 діб від початку погіршення стану. Курсова доза становить 1,6-2,0 г/кг ідеальної маси тіла. Кратність і швидкість введення визначаються лікарем залежно від стану хворого. Добова доза може бути скоригована задля неперевищення максимального добового об'єму інфузійного лікування[261].

Обов'язковим при цьому є контроль стану системи згортання крові та діурезу, особливо у хворих з надлишком маси тіла. Через лікування препаратами імуноглобуліну може виникнути тромбоз. Особливо це можливе при ожирінні, атеросклерозі в анамнезі, порушенні серцевого викиду, артеріальній гіпертензії, цукровому діабеті з наявністю ангіопатій і випадків тромбозу, при набутій чи спадковій тромбофілії, тяжкій гіповолемі, при підвищеній в'язкості крові, літньому віці, тривалій іммобілізації, станах гіперкоагуляції, венозному чи артеріальному тромбозі в анамнезі, застосуванні естрогенів, використанні постійних центральних судинних катетерів. Тромбоз може виникнути навіть у разі відсутності цих факторів ризику[261].

Необхідно провести загальну оцінку в'язкості крові у хворих з ризиком підвищення її, включаючи таку, що пов'язана з кріоглобулінемією, хіломікронемією голодування, значно підвищеним рівнем тригліцеридів чи моноклональною гамопатією. Для хворих з ризиком виникнення тромбозів слід вводити 10 % імуноглобулін у мінімальних дозах і з мінімальною швидкістю введення. Перед застосуванням препарату слід переконатися у належному рівні насичення організму рідиною (гідратації) хворого[261].

Використання плазми реконвалесцентів

Для раннього специфічного лікування коронавірусної хвороби 2019 лише для пацієнтів, які мають лабораторно підтвердження хвороби, тяжкий чи критичний перебіг її або мають прогностичні предиктори прогресу до тяжкого чи критичного стану можливе використання плазми крові тих, хто видужав від коронавірусної хвороби 2019. Ця плазма містить нейтралізуючі антитіла класу IgG проти SARS-CoV-2 у високих титрах. Оптимальним вважається введення цієї плазми на початку хвороби до появи власних антитіл, а найбільш ефективним — у перші 72 години від появи перших клінічних проявів. Разова доза плазми для трансфузії становить 200 мл, але може бути й більшою (до 500 мл), якщо лікуючий лікар дійде висновку, що трансфузія більшого об'єму є доцільною. Залежно від тяжкості хвороби чи толерантності до вливань таким чином можливе повторне введення однієї чи двох доз по 200 мл. Протипоказаннями до введення плазми реконвалесцентів є тривалість хвороби більше 14 днів на момент розглядання рішення; наявність в анамнезі алергічних реакцій на кров чи продукти плазми; виявлений дефіцит IgA (рівень IgA слід перевіряти перед переливанням, оскільки рівень IgA не повинен бути менше нижньої межі норми); клінічні стани, при яких збільшення внутрішньосудинного об'єму може бути шкідливим для хворого як то при декомпенсованій застійній серцевій недостатності. Побічні ефекти застосування р плазми реконвалесцентів можуть включати легку гарячку; алергічні реакції, що включають у рідкісних випадках сироваткову хворобу; гостре посттрансфузійне ураження легень. З метою його уникнення слід надавати перевагу використанню плазми, забраної від донорів-чоловіків або тих донорів-жінок, які ніколи не були вагітними (враховуючи й відсутність абортів). Слід враховувати потенційний ризик передачі гемоконтактного інфекційного захворювання від донора[261].

Легкий перебіг

Згідно з протоколом МОЗ України слід надати захворілому інформацію щодо повноцінного харчування та відповідної регідратації. Можливе застосування жарознижувальних засобів (парацетамол, ібупрофен тощо) при гарячці та болю. При застосуванні ібупрофену в низьких дозах до 1200 мг на добу не спостерігається збільшення ризику серцево-судинних тромбозів[261].

Середньотяжкий перебіг

При лікуванні амбулаторно діють ті ж неспецифічні рекомендації як і при легкому перебігу. Не рекомендується використання системних кортикостероїдів для лікування тих хворих, що не потребують кисневої підтримки. Антимікробні засоби протипоказані та призначаються виключно за наявності лабораторно підтвердженої супутньої бактеріальної інфекції або при обґрунтованій підозрі на неї. При виникненні утруднення дихання рекомендується якнайдовше бути в положенні «лежачи на животі», тому що це допомагає розкрити альвеоли, що спалися, та підвищити рівень кисню в крові[261]. ї дії для груп ризику

Якщо пацієнта госпіталізовано, то призначаються низькомолекулярні гепарини, якщо це не протипоказано[261]. Слід розглянути можливість застосування ремдесивіру або фавіпіравіру, як противірусних препаратів прямої дії, не тільки для госпіталізованих, а й за можливістю амбулаторних хворих із груп ризику з легким і середньотяжким перебігом. В окремих випадках у відділеннях, що мають досвід застосування стандартного гепарину, можливо розглянути тривале інфузійне його введення під контролем активованого часткового тромбопластинового часу[263].

Тяжкий перебіг

Здійснюється оптимальна підтримуюча терапія в лікарняній палаті чи відділенні / палаті інтенсивної терапії. Надається обов'язково киснева підтримка, призначаються системні кортикостероїди перорально чи внутрішньовенно залежно від клінічної ситуації. Якщо ефекту від терапевтичних доз їх немає можуть бути розглянуті вищі дози системних кортикостероїдів відповідно до інструкції для медичного застосування[262]. Можливе застосування ремдесивіру, 10 % імуноглобуліну людини нормального,[261].

Критичний перебіг

Здійснюється оптимальна підтримуюча терапія виключно у відділенні або палаті інтенсивної терапії. Проводиться механічна вентиляція легень. Призначаються низькомолекулярні гепарини, якщо це не протипоказано. Системні кортикостероїди призначаються тільки внутрішньовенно. Проводиться спеціальна профілактика та лікування гострого респіраторного дистрес-синдрому:

  • рекомендується вентиляція легень у положенні на животі впродовж >12 годин на день змінюючи положення тіла кожні 3-4 години;
  • пропонується вищий PEEP замість нижчого. Титрування PEEP вимагає врахування переваг (зменшення ателектазів і поліпшення стану альвеол) проти ризиків (кінцеве перенапруження вдиху, що призводить до ураження легень і вищого опору легеневих судин);
  • використовується поміркована рестриктивна стратегія внутрішньовенних інфузій, головний ефект якої полягає у скороченні тривалості вентиляції;
  • рекомендується уникати відключення пацієнта від ШВЛ, що призводить до втрати PEEP, збільшення ателектазу. Пропонується використовувати вбудовані катетери для відсмоктування секрету з дихальних шляхів і затискання ендотрахеальної трубки, коли потрібно відключення від ШВЛ для необхідного транспортування пацієнта[261].

Антимікробні засоби не діють на коронавірус, тому протимікробна терапія повинна застосовуватися у хворих з коронавірусною хворобою 2019 виключно за наявності підтвердженої бактеріальної коінфекції, себто після отримання позитивного бактеріологічного дослідження крові та / або мокротиння. Проте враховуючи те, що результатів дослідження треба чекати кілька днів, антибіотики, за певних показань, можуть призначатися емпірично. З лабораторних показників окрім позитивних результатів бактеріологічного дослідження найінформативнішим вважаєтьсяє рівень прокальцитоніну в крові, якщо він у нормі, показання до антибіотикотерапії, як правило, відсутні. Менш інформативними є лейкоцитоз та зсув лейкоцитарної формули вліво, що часто відбувається на тлі цитокінових зрушень[261].

Правила виписування хворого зі стаціонару

Рішення про виписку приймає лікар, що лікує хворого, на підставі відсутності або зменшення клінічних ознак захворювання, стійкої тенденції до нормалізації загальнолабораторних показників (клінічного аналізу крові, С-реактивного білку, АЛТ, АСТ, сечовини, креатиніну). Якщо у хворого, попри відсутність клінічних і лабораторних ознак активного інфекційного процесу ПЛР показує позитивний або сумнівний результат (імовірно визначаються залишки РНК коронавірусу), хворий може бути виписаний додому на самоізоляцію зі спостереженням сімейного лікаря. Тестування ПЛР з метою прийняття рішення про виписку пацієнта починається не раніше 5-го дня клінічного поліпшення перебігу хвороби. Згідно з уточненими настановами ВООЗ хворі, що перенесли коронавірусну хворобу 2019 і не мають клінічних симптомів, але тривалий час у них позитивні результати тестування в ПЛР, імовірно не є заразними і не здатні передати коронавірус здоровим людям, тому їхнє виписування зі стаціонару можливе[264]. Пацієнти, які відповідали визначенню підтвердженого випадку коронавірусної хвороби 2019 вважаються не контагіозними після 10 днів лікування, якщо методом ПЛР у них не визначаються фрагменти РНК збудника (негативний результат); за відсутності клінічних проявів гострого респіраторного захворювання впродовж 3 днів рахуючи з 10 дня від дати появи симптомів без лабораторного обстеження[191].

Реабілітація осіб з посткоронавірусним (постCOVID-19) синдромом

Групою експертів реабілітаційного центру Міністерства оборони в Стенфорд-холі (Велика Британія) розроблено документ–консенсус, який містить загальні рекомендації реабілітації та лікувальної корекції такого синдрому для цільової групи активних людей:

  • схема реабілітаційного лікування має бути індивідуалізованою відповідно до потреб особи з урахуванням фонових хвороб;
  • реабілітація має бути спрямована на полегшення симптомів, поліпшення психологічного стану, фізичної форми та якості життя;
  • хворі мають періодично обстежуватися під час реабілітації;
  • вони повинні отримувати всебічну інформацію про свій стан і про можливості відновлення після перенесеної ними хвороби[133].

Підходи до кардіологічної реабілітації у хворих, які перенесли коронавірусну хворобу 2019, згідно з Консенсусом Stanford Hall включають:

  • кардіологічні ускладнення потрібно передбачати в усіх осіб, які перенесли цю хворобу, незалежно від тяжкості клінічного перебігу. У них слід виявити кардіологічні симптоми й порушення серцевої функції. За потреби варто проконсультувати пацієнта у фахівця та здійснити поглиблене обстеження.
  • період фізичного і психічного спокою після перенесеної хвороби здатний зменшити ризик виникнення постінфекційної серцевої недостатності та міокардиту.
  • за наявності у пацієнта кардіологічних проблем слід розробити спеціальні персоналізовані реабілітаційні програми, що грунтуются на оцінці наявних ускладнень, зрушень і життєвих потреб пацієнта[133].

Основні напрямки корекції посткоронавірусної астенії включають:

  • оптимізацію медикаментозного лікування та ранній відхід від застосування препаратів із катаболічними властивостями як то дексаметазон;
  • організацію оптимального як за кількісними показниками, так і за збалансованістю складу харчування;
  • психологічну підтримку як в родині, так і у професійній діяльності;
  • виявлення та контроль водно-електролітних і метаболічних порушень;
  • моніторування та корекцію порушень при супутніх захворюваннях (артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, тощо);
  • профілактику розладів метаболізму — кетоацидозу (при голодуванні, цукровому діабеті);
  • компенсацію внутрішньоклітинного енергетичного дефіциту;
  • ліквідацію триваючого системного запалення[133].

Імовірними напрямками лікування триваючого системного запалення є:

  • зниження рівня цитокінів і медіаторів, зменшення проникності гематоенцефалічного бар'єра;
  • корекція порушення функції ендотелію;
  • збільшення ефективності роботи власних антиоксидантних систем організму[133].

Підходи до неврологічної реабілітації хворих, які перенесли коронавірусну хворобу 2019, за Консенсусом Stanford Hall включають:

  • усіх потрібно обстежити на наявність будь-яких неврологічних проявів, що можуть виявлятися під час активної фази хвороби чи протягом декількох тижнів після неї. Рекомендується провести пошук когнітивних порушень для пацієнтів групи ризику — після реанімації або із залишковими когнітивними порушеннями;
  • необхідно запевнити хворих, що незначні неврологічні прояви, як то головний біль, запаморочення, втрата смаку або ж нюху, сенсорні порушення, найімовірніше, минуть при мінімальному медичному втручанні, а неврологічні прояви легкого чи середнього ступеня тяжкості зрештою будуть повністю знівельовані;
  • тяжкі прояви потенційно здатні спричинити серйозні порушення, суттєво змінити якість життя, тому для якнайбільшого одужання хворим із помірними або тяжкими неврологічними проявами рекомендується мультидисциплінарна реабілітація стаціонарного типу[133].

Принципи легеневої реабілітації в хворих, які перенесли коронавірусну хворобу 2019, згідно з Консенсусом Stanford Hall:

  • респіраторні ускладнення являють собою порушення і функціональні обмеження певного ступеня вираженості, загалом, але не тільки, через зниження функції дихання.
  • рекомендується своєчасне первинне оцінювання стану хворого, проведення якого напряму залежить від ступеня дисфункції, нормокапнічної дихальної недостатності, фізичного та психічного стану хворого.
  • на початку реабілітації необхідно розглянути вправи низької інтенсивності, зокрема для хворих, які потребують подальшої кисневої терапії. Разом з цим слід контролювати життєво важливі показники, такі, як частота скорочень серця, пульсоксиметрія, артеріальний тиск. Поступове підвищення фізичних навантажень має бути скореговане з вираженістю клінічних проявів хворого[133].

Напрямками дихальної реабілітації є нівелювання проявів задишки, зменшення занепокоєння та боротьба з депресією, запобігання дисфункції дихання, зниження частоти настання інвалідності, збереження функції дихання в максимальному обсязі, покращення якості життя[133].

Рекомендації з реабілітації респіраторних функцій включають фізичні вправи:

  • аеробні, тобто ходьба і швидка ходьба, біг підтюпцем, плавання тощо, починаючи з низькоінтенсивних, поступово підвищуючи інтенсивність і збільшуючи тривалість;
  • силові тренування — прогресивні з ваговими навантаженнями;
  • тренування дихання при задишці, хрипах, труднощах із відходженням харкотиння потрібно проводити за допомогою тренувальної дихальної техніки, яка призведе до поліпшення відходження мокроти, регулювання ритму дихання, збільшення активності грудної клітки та мобілізації дихальних м'язів[133].

Дослідження, що оцінюють варіанти лікування післякоронавірусного синдрому є нечисленними. Рекомендації I-RECOVER Protocol for the treatment of the «Long-haul Syndrome» щодо управління довгостроковими наслідками не містять конкретних настанов відносно лікування. Загалом, хоча лікування має бути індивідуальним, деякі методи можуть відігравати певну роль у лікуванні цього розладу. Лікування першої лінії включає:

  • Преднізон 60 мг на добу, потім зменшується, залежно від клінічної відповіді.
  • Івермектин відіграє певну роль у лікуванні. Рекомендується доза 0,2 мг / кг на день протягом 5 днів; повторний курс для тих, хто погано реагує або мав рецидив після припинення лікування. Протизапальні властивості івермектину можуть опосередковувати цю користь.
  • Омега-3 жирні кислоти 4 г на день. Вони відіграють важливу роль у вирішенні запалення, стимулюючи вироблення резольвіну.
  • Лютеолін 100—200 мг на добу чи кверцетин 250 мг на добу (або змішані флаваноїди). Вони мають протизапальні властивості широкого спектру. Ці природні флавоноїди інгібують тучні клітини і, як було продемонстровано, зменшують нейрозапалення.
  • Фамотидин 20-40 мг на день як блокатор гістаміну-2 в розгортанні синдрому порушення тучних клітин.
  • Мелатонін 2–5 мг повільного вивільнення на ніч зберігаючи основні засади гігієни сну.
  • Вітамін D3 1000-3000 од / добу та вітамін С 500 мг два рази на день.
  • Функціональна реабілітація за допомогою легких дихальних вправ з темпом відповідно до індивідуальних можливостей.
  • Модифікація поведінки та психологічна підтримка сприяють покращенню загального самопочуття та психічного здоров'я[174].

Лікування другої другої лінії включає:

  • Повторити терапію першої лінії, включаючи кортикостероїди та івермектин, доза якого збільшується до 0,4 мг / кг на добу протягом 5-10 днів.
  • Аторвастатин 40 мг на добу (який збільшує стез резольвіну).
  • Флувоксамін, особливо у тих, хто має нейрокогнітивні проблеми. Слід починати з 25 мг на добу, повільно збільшуючи дозу до 50-100 мг на день. Слід уважно стежити за реакцією, тому що підлітки та молоді люди, яким призначають флувоксамін, можуть відчувати гостру тривожність, яку повинно контролювати, щоб запобігти рідкісній ескалації до самогубства або жорстокої поведінки.
  • Необов'язково: якій-небудь блокатор H1-гістамінових рецепторів III покоління (за наявності синдрому активації тучних клітин).
  • Необов'язково: монтелукаст 10 мг / добу (за наявності синдрому активації тучних клітин)[174].

Реабілітація осіб з посткоронавірусним синдромом в Україні

В Україні в квітні 2921 року створено протокол надання реабілітаційної допомоги хворим на коронавірусну хворобу 2019 та реконвалесцентам. Створений протокол вводить поняття «мультидисциплінарна реабілітаційна команда», в яку запропоновано включити ряд медичних спеціалістів. Її має очолити лікар фізичної та реабілітаційної медицини, який є відповідальним за організацію роботи цієї команди, виконання індивідуального реабілітаційного плану та інших завдань, що покладені на команду. Протокол затверджує алгоритм надання такої реабілітаційної допомоги, забезпечення доступу до мультидисциплінарних послуг для оцінювання проявів фізичного та психічного здоров'я, проведення подальших тестувань і досліджень. Їх має проводити лікар з відповідними фаховими навичками та досвідом, з належною підтримкою різних спеціалістів, беручи до уваги різноманітність проявів, що виявляються. Медичні працівники повинні володіти низкою спеціальних навичок, мати досвід у лікуванні синдрому втоми та респіраторних проявів включаючи задишку. Реабілітаційні заходи для хворих з тяжким перебігом вкрай потрібні у гострому періоді, мають необхідність у реабілітації як під час перебування в лікарні, так і після виписки. Потреби щодо реабілітації відрізняються залежно від періоду реабілітації, особливостей перебігу хвороби, фонової патології. За протоколом міждісциплінарна команда може включати, але не обмежується спеціалістами наступних фахів:

Професійний і кількісний склад команди напряму залежить від особливостей обмеження повсякденних функцій особи, якій потрібна реабілітація, а також від специфіки закладу, відділення, підрозділу, де має здійснюватися реабілітація.

Реабілітація госпіталізованих хворих має починатись у стаціонарі і тривати до прийняття рішення про виписку їх додому[265].

Потреби в реабілітації у хворих на коронавірусну хворобу 2019 і в реконвалесцентів поділяються на:

  • порушення комунікації;
  • порушення ковтання;
  • порушення легеневої функції;
  • фізичне виснаження та слабкість;
  • обмеження повсякденної діяльності;
  • тривога і депресія;
  • делірій та інші когнітивні порушення (пам'яті, уваги, мови, виконавчих функцій, свідомості)[265].

Пацієнти, які перехворіли з наявними порушеннями легеневої функції, через 6–8 тижнів по виписці з медичного закладу мають пройти комплексну програму легеневої реабілітації, що відповідає міжнародним стандартам (Quality Standards for Pulmonary Rehabilitation in Adults, 2014; British Thoracic Society guideline on pulmonary rehabilitation in adults, 2013; American Thoracic Society, Assembly on Pulmonary Rehabilitation «Guidance for re-opening pulmonary rehabilitation programs», 2020). Їм слід оцінити потребу в кисні в стані спокою та при фізичних навантаженнях у госпіталізованих перед випискою їх з лікарні. Надалі лікар, що буде займатися реабілітацією, має вирішити, яка потреба в амбулаторній реабілітації під час фізичних навантажень і повсякденній діяльності. Чи необхідне для цього пацієнта короткотривале застосування оксигенотерапії короткими періодами 10-20 хвилин при транзиторній гіпоксемії або виникненні стійкої, або ж довготривала оксигенотерапія більше 15 годин на день у хворих на хронічну гіпоксемію в домашніх умовах. Лікар має визначити дату наступного оцінювання потреби в кисні. Ці призначення мають бути відображені в індивідуальному реабілітаційному плані[265].

Хворі із втратою маси та / чи функції м'язів нижньої кінцівки через 6–8 тижнів по виписці з медичного закладу мають бути направлені для участі в програмах реабілітації, спрямованих на збільшення сили м'язів. Вид вправ, особливості тренувань і тривалість програми фізіотерапії визначається потребами хворого. Пацієнтів слід заохочувати здійснювати фізичні вправи низької та помірної інтенсивності вдома, тоді як фізичні вправи високої інтенсивності не рекомендуються. Це слід робити в перші 6–8 тижнів по виписці з лікарні, якщо не здійснювалося формальне оцінювання під час виконання фізичних вправ із визначенням сатурації при навантаженні[265].

Хворого слід перевести у реабілітаційне відділення, якщо є обмеження життєдіяльності після виписки з інфекційного відділення. У випадку відсутності потреби в цілодобовому спостереженні та реабілітації високої інтенсивності хворий має бути направлений до амбулаторних програм реабілітації або таких на базі громади, що доступні на місцевому рівні. Слід обрати варіанти, що містять найменшу кількість проблем для участі, за можливості скористатися послугами з телемедичної реабілітації. Хворих слід забезпечити освітніми та інформаційними матеріалами для самостійної підтримки під час реабілітації, особливо за недоступності реабілітаційного сервісу. Оцінку потреб хворого у необхідності реабілітації слід здійснювати у формі самозвіту за шкалою Post-COVID-19 Functional Status (PCFS), як частини первинної консультації, щоб спромогтися виявити усі посткоронавірусні прояви. Самозвіт потрібно застосувати лише разом із клінічним оцінюванням. Терміни проведення оцінювання за PCFS-шкалою визначаються категоріями осіб, що підлягають реабілітації:

  • на першому прийомі в медичному закладі після гострої коронавірусної хвороби 2019;
  • через 4-8 тижнів від першого прийому в медичному закладі;
  • через 6 місяців від першого прийому в медичному закладі[265].

Хворих з симптоматичною коронавірусною інфекцією 2019 або з підозрою на посткоронавірусний синдром, що мають тяжкі психічні прояви чи ризикують завдати собі шкоду або ж спричинити самогубство, потребують негайного скерування на консультацію до психіатра. Слід дотримуватись відповідних національних рекомендацій щодо осіб, які мають тривогу, емоційні розлади або інші психічні прояви. Необхідно вирішити який напрямок вибрати: психотерапію, якщо ці люди мають загальні прояви легкої тривоги та депресії, або психіатричну службу, якщо у них є складніші потреби[265].

Профілактика

Ілюстрація епідемічної кривої в залежності від обачності чи безтурботності населення. Запобіжні заходи (такі як носіння масок, миття рук, самоізоляція) «випрямляють» криву нових захворювань, що дозволяє медичній системі впоратися зі всіма випадками до появи ліків чи вакцини. Натомість відсутність запобіжних заходів сприяє швидкому переповненню лікарень і неналежному догляду за хворими.[266][267][268]

Активний епідеміологічний пошук випадків здійснюється шляхом лабораторного тестування на SARS-CoV-2 серед осіб, які відповідають критеріям підозрілого випадку, або в рамках диференціальної діагностики у пацієнтів з вірусною пневмонією та / чи тяжкими проявами гострої респіраторної хвороби.

Під час міжнародних поїздок слід дотримуватися рекомендацій: уникати тісного контакту з хворими людьми, тваринами (живими або мертвими), а також ринків, де продають тварин і продукти харчування (сире м'ясо). Намагатися не торкатися очей, носа і рота немитими руками. Часто мити руки з милом і водою не менше 20 секунд, особливо після відвідування туалету, перед їдою, після кашлю та чхання. Якщо мило і вода недоступні, необхідно використовувати дезінфікувальний засіб для рук на спиртовій основі з вмістом спирту не менше 60 %. Наразі визначено, що внаслідок зараження достатньо великої кількості людей в осередках, багато з них можуть бути джерелом інфекції не маючи симптомів і не розуміючи того, що вони здатні поширювати коронавірус, тому в багатьох країнах світу прийнято рішення носити маски всім людям за межами домівки. Згідно з оновленими рекомендаціями із запобігання коронавірусній хворобі 2019, які видали Центри з контролю та профілактики захворювань у США (CDC), особа, яка носить маску, захищає від коронавірусів не лише оточуючих, але й себе. Наголошено, що багато наукових досліджень засвідчили користь режиму загальнообов‘язкового носіння масок[269].

За аналогією з профілактикою інших коронавірусних інфекцій рекомендується обробка контамінованих металевих, пластикових, скляних поверхонь протягом 1 хвилини 70 % етанолом, 0,2 % розчином перекису водню або 0,1 % гіпохлориту калію. Інші дезінфікувальні засоби менш ефективні[270].

Захист медичних працівників

Усі медичні працівники, які безпосередньо надають медичну допомогу пацієнтам з COVID-19, контактують з їхніми біологічними матеріалами, мають застосовувати засоби індивідуального захисту від інфекційного захворювання. Медичним працівникам, а також тим, хто забезпечує життєдіяльність ізольованих чи підозрюваних, слід захищати себе за допомогою:

  • Рукавички для огляду, з нітрилу, без порошку, нестерильні. Повинні мати довгі манжети, що сягають значно вище зап'ястя, в ідеалі, до середини передпліччя. (згідно з державними стандартами України це ДСТУ EN 455-І:2014 і ДСТУ EN 165233-1:2018[271]).
  • Щиток для лиця, зроблений з прозорого пластику, що забезпечує хорошу видимість як для користувача, так і для пацієнта, з регульованою смугою, яка міцно прикріплюється навколо голови і щільно прилягає до чола, стійкий до запотівання, повністю покриває сторони і довжину обличчя, багаторазовий — виготовлений з міцного матеріалу, який можна очистити та дезінфікувати (згідно з державними стандартами України це ДСТУ EN 166:2017[271]). При нетривалих чи епізодичних контактах допускається застосування одноразових засобів захисту обличчя типу маски хірургічної, з високою стійкістю до рідини, гарною повітропроникністю, внутрішні та зовнішні поверхні повинні бути чітко визначені, структурована конструкція, яка не змінює форми при використанні, зокрема, у формі каченяти-дзьоба чи чашки.
  • Окуляри захисні, що добре прилягають до шкіри обличчя, гнучка рамка з ПВХ, яка легко вписується в контури обличчя рівномірним тиском, закриває очі та навколишні ділянки, вміщує окуляри для корекції зору, прозору пластикову лінзу із захистом від запотівання та подряпин, регульовану смугу для міцного закріплення, щоб не загубилися під час діяльності, непряма вентиляція для уникнення запотівання, багато- (з можливістю знезараження) або одноразові (згідно з державними стандартами України це ДСТУ EN 166:2017[271]).
  • Халат одноразового використання, стійкий до рідини, завдовжки до середини литок, щоб покрити верх черевиків, світлих відтінків для кращого виявлення можливих забруднень, з петлями для пальця / пальців або еластичною манжетою для закріплення рукавів (згідно з державними стандартами України це ДСТУ EN 13795:2004, ДСТУ EN 14126:2008, ДСТУ EN 13034:2017, ДСТУ EN 14605:2017[271]). Для захисту працівників лабораторій застосовуються водонепроникні лабораторні костюми із захистом від інфекційних агентів (ДСТУ EN 14126:2008). Також під час пандемії використовують одноразові або багаторазові захисні комбінезони типу Chemsafe C1, AllSet, Tyvek тощо.
Респіратор типу FFP3

Виконувати медичні процедури слід у добре провітрюваному приміщенні, зокрема, з доступним надходженням повітря до нього в обсязі не менше ніж 160 літрів / секунду на пацієнта[272][273] або із забезпеченням мінімум 12-кратним обміном повітря за годину в приміщенні з негативним тиском або із застосуванням механічної вентиляції. При цьому слід використовувати протиаерозольні респіратори:

  • сертифікований Національним інститутом США з охорони праці промисловий гігієнічний респіратор N95;
  • сертифікований Європейським союзом респіратор FFP2 чи FFP3 або будь-який інший еквівалентний респіратор.

Згідно з державними стандартами України це ДСТУ EN 149:2017[271]. При використанні таких одноразових респіраторів обов'язково проводиться перевірка герметичності — якісний чи кількісний фіт-тест. Ці респіратори здатні захистити від дрібнодисперсних аерозолів, надати максимальний захист від твердих та рідких аерозолів при концентрації не нижче 12 гранично допустимих концентрацій (ГДК).

Після закінчення процедури діагностичного відбору зразків, клінічного обстеження хворого або підозрілого на коронавірусну хворобу 2019, лікувальних дій медичний працівник з метою недопущення інфікування має зняти та утилізувати засоби індивідуального захисту, які він одягав перед проведенням обстеження, в одній із послідовностей: або рукавички, захисні окуляри або щиток, ізоляційний (захисний) халат, респіратор; або ізоляційний (захисний) халат разом із рукавичками, захисні окуляри або щиток, респіратор. Після зняття та утилізації засобів індивідуального захисту слід обов'язково провести гігієну рук. Заходи безпеки, направлені на запобігання передачі, як контактні, так і крапельні, мають тривати до тих пір, поки у пацієнта будуть проявлятися симптоми, тобто до закінчення періоду контагіозності.

Тестування методом ПЛР проводити кожні 5 днів медичним працівникам, які безпосередньо надають медичну допомогу хворим на коронавірусну хворобу 2019 або проводять догляд за хворими на неї в умовах стаціонару, працівникам лабораторій, які обробляють зразки з дихальних шляхів отримані від таких хворих, працівникам патологоанатомічних, судово-медичних бюро, які безпосередньо беруть участь у розтині тіла, в тому числі — у взятті зразків секційного матеріалу.

ВООЗ ініціює проведення міжнародного багатоцентрового дослідження оцінки факторів ризику коронавірусної хвороби 2019 у медичних працівників. Медичні працівники з підтвердженим COVID-19 будуть набиратися як група дослідження, тоді як інші медичні працівники, які перебувають у тій самій установі охорони здоров'я без зараження, будуть набиратися до контрольної групи (вибірка щільності захворюваності). Набір випадків буде здійснюватися за допомогою доступного шаблону збору даних Go.Data. ВООЗ координує це дослідження, яке, безсумнівно, призведе до більш ґрунтовного аналізу потенційних факторів[274].

Особливості захисту медичних працівників в Україні

З фізіолого-гігієнічних засад праця медичного персоналу в Україні в умовах подолання пандемії коронавірусної хвороби 2019 відповідно до критеріїв «Гігієнічної класифікації праці за показниками шкідливості та небезпечності факторів виробничого процесу, важкості та напруженості праці»[275] за умовами роботи належить до небезпечної (екстремальної) — 4-го класу. Ризик небезпеки згідно з індексом розвитку професійної хвороби для цього класу робіт перевищує 1, тоді як такий індекс при проведенні робіт у шкідливих умовах (клас 3) становить 0,05-1,0, допустимих (клас 2) — менше 0,05; оптимальних (клас 1) — 0. Зрештою ризик розвитку як професійної хвороби COVID-19 у медичного персоналу, навіть працюючого у спеціальних засобах індивідуального захисту, є надзвичайно високим і ймовірним.

Документи МОЗ України і ДС України з питань праці зазначили, що лабораторно підтверджені випадки інфікування коронавірусною хворобою 2019 медичних та інших працівників, що виконують професійні обов'язки в умовах підвищеного ризику зараження, підлягають розслідуванню як випадки гострого професійного захворювання відповідно до вимог «Порядку розслідування та обліку нещасних випадків, професійних захворювань та аварій на виробництві», затвердженого постановою Кабінету Міністрів України від 17 квітня 2019 року № 337. Таким чином лабораторно підтверджений професійно зумовлений випадок коронавірусної хвороби 2019 у медичного працівника обліковується як гостре професійне захворювання «Коронавірусна хвороба COVID-19» з відшкодуванням усіх передбачених чинним законодавством збитків для випадку професійного захворювання[276].

Запобігання зараженню при амбулаторному контакті

Якщо хворого залишають лікуватися амбулаторно вдома, то його слід розмістити у добре провітрюваному приміщенні. Слід обмежити кількість доглядачів пацієнта, в ідеалі призначається одна людина не з категорій ризику. Відвідування пацієнта забороняються. Члени домогосподарств мусять перебувати в іншій кімнаті або, якщо це неможливо, дотримуватися відстані не менше 1 м від хворої людини. Винятком вважається мати, що годує грудьми: враховуючи переваги грудного вигодовування та незначну роль грудного молока в передачі інших респіраторних вірусів, мати може продовжувати годувати грудьми, водночас вона повинна носити медичну маску (ДСТУ EN 14683:2014), коли вона знаходиться поруч з дитиною, і дотримуватися ретельної гігієни рук перед тісним контактом з дитиною. Їй слід також застосувати й інші гігієнічні заходи. Потрібно обмежити рухливість пацієнта та мінімізувати його загальний простір. Загальні приміщення, зокрема, кухня, ванна кімната, мають добре провітрюватися. Доглядач хворого повинен носити медичну маску, що щільно прилягає до обличчя, коли знаходиться в одній кімнаті з хворою людиною. Під час використання маски її не слід чіпати. Якщо маска намокне або забрудниться виділеннями, її потрібно негайно змінити. Застосовуються одноразові маски. Це має бути медична / хірургічна маска, з високою стійкістю до рідини, гарною повітропроникністю, внутрішні та зовнішні поверхні якої повинні бути чітко визначені, структурованої конструкції, що не змінює форми при використанні. Після зняття маски необхідно провести гігієнічну обробку рук.

ВООЗ, яка на початку пандемії не вітала застосування масок серед населення, переконуючи, що немає достатньо доказів, аби стверджувати, що здорові люди повинні носити маски, змінила свій погляд на цю проблему і заявила, що здоровим людям рекомендується носити «тканинну — тобто немедичну маску» у районах, де існує ризик передачі захворювання, тому що люди можуть бути сильно заразними для оточуючих за кілька днів до того, як у них з'являться симптоми хвороби. Інші люди передають вірус, але у них самих симптоми хвороби так і не з'являться. Отож, там де безпечна відстань неможлива, слід прикривати обличчя тканинними масками. Представник ВООЗ заявила, що її нові рекомендації зумовлені останніми дослідженнями і організація радить урядам країн заохочувати громадськість носити маски[78][277]. Проведений аналіз багатьох наукових досліджень показав значне зниження захворюваності коронавірусною хворобою 2019 при носінні масок і фізичному дистанціюванні[278].

Слід проводити гігієнічну обробку рук після будь-яких контактів із хворим або його найближчим оточенням. Гігієну рук також необхідно застосовувати до і після приготування їжі, перед вживанням її, після туалету, кожного разу, коли руки забруднюються. Якщо на руках відсутнє помітне забруднення, можна застосувати витирання рук засобом на основі спирту. Руки при помітному забрудненні слід мити з милом і водою. Для осушування рук після цього бажано використовувати одноразові паперові рушники для рук. Якщо немає, слід використовувати виділені рушники з тканини та замінити їх, коли вони стануть вологими.

Хворим слід пояснити засади гігієни дихання, що потрібно прикривати рот і ніс під час кашлю або чхання за допомогою медичних масок, тканинних масок, тканин або згинанням ліктя з подальшою гігієнічною обробкою рук. Необхідно відмовитися від багаторазового використовування матеріалів для покриття рота або носа або відповідним чином очищувати їх після використання (наприклад, прання хусток, використовуючи звичайне мило або миючий засіб та воду). Слід уникати прямого контакту з біологічними рідинами організму, зокрема пероральними, дихальними виділеннями та випорожненнями пацієнта. Використовуються одноразові рукавички для надання догляду за ротовою порожниною або диханням та при поводженні з фекаліями, сечею та іншими відходами. Застосовується гігієнічна обробка рук до і після зняття рукавичок. Рукавички, тканини, маски та інші відходи хворих осіб або доглядальників за хворими, слід розміщувати в окремому контейнері в приміщенні, де знаходиться хвора людина, до вивезення цих відходів.

Необхідно уникнути інших видів можливого потрапляння виділень хворих або забруднених предметів у безпосереднє оточення здорових. Не слід користуватися спільно зубними щітками, цигарками, посудом, напоями, рушниками, мочалками або постільною білизною. Посуд після використання слід мити з милом або миючим засобом та водою; використовувати повторно, а не викидати. Щодня слід дезінфікувати поверхні, такі як тумбочки, покривала та інші меблі для спальні звичайним побутовим дезінфікувальним засобом, що містить розведений розчин хлорного вапна (1 частина розчину хлорного вапна до 99 частин води). Необхідно дезінфікувати поверхні ванної та туалету принаймні один раз на день звичайними побутовими дезінфікувальними засобами, що містять розведений розчин хлорного вапна (1 частина розчину хлорного вапна до 99 частин води). Слід прати одяг, постільну білизну, рушники для ванни та рук хворих людей, використовуючи звичайне мило та воду для прання чи машинне прання при температурі 60–90 °C загальним побутовим миючим засобом, та ретельно висушувати. Забруднену білизну необхідно викидати у мішок для білизни. Не дозволяється струшувати забруднену білизну. Слід уникати прямого контакту шкіри та одягу із забрудненими матеріалами. Необхідно використовувати одноразові рукавички та захисний одяг при обробці поверхонь, одягу чи білизни, забруднених біологічними рідинами хворого. Потрібно дотримуватися гігієни рук до і після зняття рукавичок.

Особи з проявами хвороби повинні залишатися вдома до тих пір, поки не буде доведено відсутність її на підставі клінічних та / або лабораторних результатів — два негативних ПЛР-тести з інтервалом не менше 24 годин. Усі члени домогосподарства вважаються контактними, а їхнє здоров'я слід контролювати.

Дії медичного працівника за появи симптомів коронавірусної хвороби 2019 у контактної особи

Слід повідомити заклад охорони здоров'я, який виділено для лікування таких хворих, що контактна особа з симптомами направлена до їхнього закладу. Під час транспортування пацієнт повинен носити, якщо це дозволяє його стан, медичну маску. Слід при цьому уникнути громадського транспорту, якщо це можливо; викликати екстрену медичну допомогу або перевезти хворого на приватному транспортному засобі та, якщо можливо, відкрити вікна під час транспортування. Пацієнту слід порадити, якщо дозволяє його стан, завжди дотримуватись етикету гігієни дихання та гігієни рук; стояти або сидіти на відстані від 1 м або більше від інших, під час транспортування і перебування в закладі охорони здоров‘я. Належну гігієнічну обробку рук слід робити й іншим контактним особам та доглядальникам. Будь-які поверхні, які під час транспортування забруднилися виділеннями або рідинами пацієнта, повинні бути очищені та дезінфіковані звичайними побутовими засобами.

Вакцинація

Для специфічної профілактики хвороби з початку пандемії створено декілька вакцин, які застосовуються в різних регіонах світу.

Можливий вплив вакцинації БЦЖ на запобігання розвитку коронавірусної хвороби 2019

Деякі науковці наголосили, що вакцинація проти туберкульозу за допомогою вакцини БЦЖ, яка була розроблена на початку XX століття, може захистити від тяжкого перебігу коронавірусної хвороби 2019.

Детальніші відомості з цієї теми ви можете знайти в статті БЦЖ.

Медикаментозна профілактика коронавірусної хвороби 2019

У світі багато країн запровадили таку профілактику для запобігання зараження хворобі. Зокрема для цієї мети американська Східновіргінська медична школа (EVSM) пропонує у своєму протоколі:

  • підтримуюча імунна терапія:
  • вітамін С у добовій дозі 500 мг перорально, розділивши її на два прийоми і кверцетин у добовій дозі 250 мг, розділивши її на 3 прийоми;
  • вітамінні комплекси групи В;
  • препарати омега-3 ненасичених жирних кислот;
  • препарати цинку 30-50 мг / добу;
  • мелатонін із повільним вивільненням починаючи з 0,3 мг і збільшуючи дозу при задовільній реакції до 2 мг перед сном;
  • вітамін D3 1000-3000 од / добу;
  • щотижневий прийом івермектину по 150—200 мкг / кг двічі на тиждень для післяконтактної профілактики усім людям чи хронічно в групах високого ризику;
  • полоскання ротоглотки 2 рази на день антисептичною рідиною з цетилпіридинієм хлоридом не ковтаючи, 1 % розчином повідон/йоду або лістерином з ефірними оліями[251].

Американський інститут здоров'я повідомив, що 16 вересня 2021 року Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США розширило вказівки щодо дозволу на екстрене використання моноклональних антитіл проти SARS-CoV-2 бамланівімабу плюс етесевімабу з метою постконтактної профілактики інфекції SARS-CoV-2 для окремих осіб. Казирівімаб плюс імдевімаб також можуть бути використаний для цього показання[279]

Цілі в боротьбі з пандемією коронавірусної хвороби 2019

Стратегічні цілі ВООЗ:

  • перервати передачу людини від людини, включаючи зменшення вторинних випадків серед близьких контактів хворих, та у медичних працівників, запобігаючи посиленню передачі та подальшому міжнародному поширенню. Цього можна досягти за допомогою комбінації заходів системи охорони здоров'я, таких, як швидке виявлення випадків, їхня клінічна діагностика та лікування, ідентифікація контактів і спостереження за ними, профілактика та контроль цього з боку закладів охорони здоров'я, здійснення заходів з охорони здоров'я мандрівників, підвищення обізнаності серед населення та запобігання ризикового спілкування;
  • швидко виявляти, ізолювати та доглядати пацієнтів, включаючи надання їм оптимізованої допомоги;
  • виявити та зменшити передачу від тваринного джерела;
  • виявити і розшифрувати найважливіші невідомі фактори для оцінки клінічної тяжкості, ступеня ризику передачі, варіантів лікування, прискорення розвитку специфічної діагностики, терапії та вакцинації;
  • донести до всієї громадськості інформацію про критичні ризики, події, протидіяти дезінформації;
  • мінімізувати соціальний та економічний вплив через багатогалузеві партнерства[280].

Ерадикація коронавірусу Sars-Cov-2 і, відповідно, коронавірусної хвороби 2019 наразі не стоїть в ерадикаційних планах ВООЗ, що включать такі хвороби як поліомієліт, фрамбезію, дракункульоз, малярію, кір, епідемічний паротит, краснуху, лімфатичні філяріїдози та цистицеркоз. Згідно з науковими критеріями, для того, щоб хворобу можна було б ерадикувати, вона повинна бути епідеміологічно вразливою для атаки, тобто важко поширюватися і легко діагностуватися, або хвороба повинна приводити до довічного імунітету тих, хто виживає. Також необхідна можливість ефективного втручання, такого як вакцинація або використання ліків, щоб зупинити хворобу. Крім того, необхідні докази, що хвороба вже була переможена в якомусь конкретному регіоні, що підтверджувало б можливість позбавлення від неї в ширшому масштабі. Зусилля по викоріненню такої повинні бути доступними і мало витратними. У довгостроковій перспективі повне зникнення захворювання повинно мати значну перевагу в порівнянні з його постійним контролем. Коронавірусна хвороба 2019 легко поширюється, періодично спалахує навіть у благополучних до того регіонах, проблемно діагностується, імунітет поки є непроясненим, ефективних етіотропних ліків не створено, вакцинація також має певні проблеми[281].

Прогнозовані наслідки пандемії

Пандемія значно вплинула як на якість надання медичної допомоги, так і на доступ до неї. Значне використання дистанційного обстеження хворих, спрямоване на мінімізацію ризику захворювання, посприяло затримці виявлення тяжких декомпенсованих станів у хворих із різними хронічними захворюваннями та пізньою діагностикою гострих випадків. В усьому світі медичні установи спостерігають зменшення кількості пацієнтів, які звертаються за невідкладною медичною допомогою у зв'язку з серйозними захворюваннями[282]. Страх зараження не дозволяє пацієнтам звертатися за плановою медичною допомогою та обстеженнями[283]. За оцінками ВООЗ, через пандемію рівень планових щеплень у світі знизиться на 20 мільйонів[284].

Глобальний фонд був заснований 1981 року як неприбуткове державно-приватне партнерство для боротьби з ВІЛ, туберкульозом та малярією. Він виділяє 4 мільярди доларів на рік на місцеві зусилля в більш ніж 100 країнах і відстежує прогрес у боротьбі з хворобами. У його звіті показано, що під час пандемії цей прогрес гальмується, оскільки кількість тестів на ВІЛ впала зі 134 мільйонів у 2019 році до 104 мільйонів у 2020 році. На 4,5 % менше матерів з ВІЛ-інфекцією отримували ліки під час вагітності, щоб запобігти передачі новонародженим. Загалом у 2020 році на 1 мільйон людей менше проходило тест на туберкульоз або лікування в порівнянні з 2019 роком — зниження, яке може призвести до розвитку та поширення туберкульозу з множинною лікарською стійкістю, згідно зі звітом. Прогрес у боротьбі з малярією також зупинився: кількість тестів зменшилась приблизно на 4 %, а лікування — на 0,5 %[285].

Дослідження показали, що внаслідок поширення пандемії на африканський континент виникли проблеми у профілактиці найтяжчого варіанту малярії — тропічної, яка обумовлює до 98 % відсотків летальності від малярії. В Африці південніше Сахари реєструється найбільша кількість випадків зараження. Основним методом профілактики є хіміотерапія, яка передбачає вживання деяких препаратів, яку у багатьох регіонах і країнах Африки отримують їх, приходячи у відповідні медичні центри. Через побоювання зараження SARS-CoV-2 значно зменшилася циркуляція населення і походи за отриманням цих профілактичних препаратів. Разом з тим зменшено фінансування інших профілактичних заходів. Така ситуація відбувається й в Індії. Все це може призвести до збільшення захворюваності і летальності від тропічної малярії, що зведе нанівець усю профілактичну діяльність упродовж останніх декількох десятиліть[286][287][288].

Імуносупресія, яку спричинює малярія, також спостерігалася у багатьох випадках коінфекцій, значно інгібуючи імунну відповідь на іншу інфекцію, наприклад, на сальмонельоз. Також показано, що імуномодуляція, яку спричинює малярія, захищає від тяжких проявів деяких респіраторних вірусних захворювань. Діти, госпіталізовані з діагнозом грипу та малярії, мали меншу ймовірність дихальних розладів, ніж ті, що страждали лише на грип. Коінфекція з малярією може придушити вироблення легеневих цитокінів і зменшити дифузію клітинних запальних компонентів до легень, що призведе до зменшення клінічних симптомів і запалення, як було виявлено під час респіраторних вірусних інфекцій на мишачій моделі. Однак у цій моделі спостерігалося порушення вірусного контролю, що призвело до посилення передачі вірусів іншим тваринам. Подібна динаміка може спостерігатися під час коінфекції плазмодія — SARS-CoV-2. Імуносупресія від малярійного плазмодія здатна призвести до м'якших проявів коронавірусної хвороби 2019, але одночасно знизити вірусний контроль, потенційно збільшивши або підтримуючи вірусне навантаження, що може посилити передачу SARS-CoV-2 в популяції[286].

Існують побоювання того, що анемія, яка через малярію значно поширена в Африці і Азії, погіршить прогноз коронавірусної хвороби 2019 у цих регіонах, через недостатні можливості переносу кисню з легень до внутрішніх органів, яке буде посилюватися через появу ГРДС[286].

Коронавірусна хвороба 2019 індукує гіперкоагулянтний стан через порушення багатьох патогенетичних факторів. Клінічно цей стан проявляється високою швидкістю венозної тромбоемболії та артеріальних тромботичних ускладнень (включаючи легеневу емболію та інсульт). Тромбоцитопенія є ще однією потенційною особливістю коронавірусної хвороби 2019. Малярія також асоціюється з гіперкоагулянтним станом, а тромбоцитопенія розвивається у 60–80 % випадків малярії. Хоча кровотечі та тромботичні ускладнення спостерігаються рідкісно, зустрічаючись лише у тяжких випадках малярії, що супроводжуються коагулопатією, але вони асоціюються з високою летальністю. Лізис активованих тромбоцитів разом з тканинним фактором, що виділяється з пошкоджених клітин ендотелію судин, сприяє гіперкоагулянтному стану аналогічно запропонованому механізму пошкодження при коронавірусній хворобі 2019. Таким чином зроблено аргументоване припущення, що коінфекція малярія + коронавірусна хвороба 2019 може призвести до ще більшого розвитку коагулопатії та тяжчого клінічного перебігу, ніж за наявності лише однієї з них[286].

Коінфекція паразитарними хворобами, що поширені у країнах Африки, Азії та Південної Америки, може призвести до зміни тяжкості клінічних проявів коронавірусної хвороби 2019, що може призвести до зниження розвитку імунітету і збільшення вірусних навантажень. При хворобі Шагаса у 20-30 % пацієнтів молодого та середнього віку розвивається кардіоміопатія. Для цих людей коінфекція з коронавірусною хворобою 2019 може бути вкрай небезпечною для життя. Для вагітних і дітей з кишковими гельмінтозами коронавірусна хвороба 2019 може стати смертельною через притаманну гельмінтозам анемію[286].

Хронічне недоїдання є відносно поширеним серед дітей в Африці на південь від Сахари, а також у деяких регіонах Латинської Америки та Азії. Встановлено, що преальбумін, маркер білкової гіпотрофії, нижчий у пацієнтів з коронавірусною хворобою 2019, у яких розвинувся ГРДС, ніж у тих, у кого це не відбулося. Хоча нижчий преальбумін може бути маркером інших тяжких захворювань, імуносупресія, пов'язана з недоїданням, яка передує зараженню SARS-CoV-2, може посилити тяжкість коронавірусної хвороби 2019. Вважається, що недоїдання призвело до надмірної летальності як при пандемії іспанського грипу 1918 року, так і при пандемії H1N1 2009 року. Кореляція між недоїданням та клінічною тяжкістю коронавірусної хвороби 2019 може збільшити частку тяжких прогнозів, особливо серед дітей[286].

Разом з тим показано, що під час ізоляції при пандемії коронавірусної хвороби 2019 ризик зараження гарячкою денге зменшився приблизно на 9,1 %. Заявлено, що мобільність людей може відігравати важливу роль в епідеміології денге[289].

Виказано побоювання, що тривале призначення глюкокортикостероїдів в лікуванні коронавірусної хвороби 2019, яке призводить до серйозних імунологічних змін, призводить до зниження опірності до паразитарних хвороб, зокрема до стронгілоїдозу, яким у світі уражено від 100 до 400 млн людей. Цей гельмінтоз при зниженні імунного захисту, як це відбувається зокрема при СНІДі, здатний набувати злоякісного агресивного генералізованого (гіперінфекційного) перебігу з ураженням численних органів і систем, що й прогнозується при подальшому поширенні коронавірусної пандемії[290].

Передбачається, що надмірне і неконтрольоване використання антибіотиків в перебігу коронавірусної хвороби 2019 здатне призвести до значного збільшення кількості випадків антибіотиконечутливого кандидозу та інших грибкових хвороб, як то мукормікозу[291][292], тому що в генезі коронавірусної хвороби 2019 підвищується сприйнятливість пацієнтів до мукормікозу через збільшення вірулентності грибів, де вирішальну роль відіграє недостатність синтезу мелатоніну[293]. Також передбачається формування стійких до антибіотиків бактерій дихальних шляхів.

Хоча під час пандемії амбулаторні відвідування та тестування, пов'язані з цукровим діабетом, зменшилися, але проведене дослідження констатувало, що не помітно жодних доказів негативного зв'язку з прийомом ліків або контролем глікемії. Безпрецедентне збільшення відвідувань завдяки телемедицині, що спостерігається під час пандемії, хоча й не змогло подолати загальне зниження відвідувань, можливо, запобігло значним перебоям у призначенні протидіабетичних ліків. Підкреслено, що немає прямого зв'язку між частотою відвідувань і контролем глікемії[294].

Див. також

Примітки

  1. Hu Y., Huang C., Wang Y. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China // Lancet / R. HortonElsevier BV, 2020. — Vol. 395, Iss. 10223. — P. 497–506. — ISSN 0140-6736; 1474-547Xdoi:10.1016/S0140-6736(20)30183-5
  2. https://www.cdc.gov.tw/Category/Page/vleOMKqwuEbIMgqaTeXG8A
  3. а б в г д е ж и к л https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30183-5/fulltext
  4. а б https://www.cdc.gov.tw/Disease/SubIndex/N6XvFa1YP9CXYdB0kNSA9A
  5. https://www.webmd.com/lung/covid19-digestive-symptoms#1
  6. а б https://www.the-scientist.com/news-opinion/lost-smell-and-taste-hint-covid-19-can-target-the-nervous-system-67312
  7. https://www.livescience.com/silent-hypoxia-killing-covid-19-coronavirus-patients.html
  8. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/clinical-criteria.html
  9. https://www.businessinsider.com/covid-19-symptoms-cdc-list-2020-4
  10. а б https://www.healthline.com/health-news/the-covid-19-symptoms-most-people-could-miss
  11. а б https://www.bloomberg.com/news/features/2020-05-11/all-the-covid-19-symptoms-you-didn-t-know-about?srnd=premium&sref=IjU66rxU
  12. https://www.forbes.com/sites/alexandrasternlicht/2020/04/22/covid-toes-doctors-identify-newest-symptom-of-coronavirus/#46005a491048
  13. а б в г https://www.nbcnews.com/health/health-news/scientists-warn-potential-wave-covid-linked-brain-damage-n1233150
  14. https://www.usnews.com/news/health-news/articles/2020-07-15/another-covid-19-symptom-joins-the-list-mouth-rash
  15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33988001/
  16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33742540/
  17. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/technical-guidance/naming-the-coronavirus-disease-(covid-2019)-and-the-virus-that-causes-it
  18. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7592455/
  19. а б в https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8142517/
  20. https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(21)00689-9/fulltext
  21. https://www.cnn.com/2020/10/04/health/covid-trump-drugs-remdesivir-dexamethasone-explainer/index.html
  22. https://www.bioworld.com/articles/433331-increasing-number-of-biopharma-drugs-target-covid-19-as-virus-spreads
  23. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04268537
  24. https://www.laboratoryequipment.com/569027-COVID-19-Vaccine-Update-Eli-Lilly-Regeneron-Both-File-EUA-for-Antibody-based-Treatment/
  25. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.17.20064444v1.full.pdf
  26. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04327388
  27. https://www.statnews.com/2020/10/12/understanding-dexamethasone-the-steroid-used-to-treat-trumps-covid-19/
  28. https://www.wsj.com/articles/national-study-finds-convalescent-plasma-to-treat-covid-19-is-safe-11589453869?mod=hp_lead_pos5
  29. https://www.cbsnews.com/news/coronavirus-antibodies-blood-plasma-therapy-60-minutes-2020-05-31/
  30. https://www.prnewswire.com/in/news-releases/glenmark-becomes-the-first-pharmaceutical-company-in-india-to-receive-regulatory-approval-for-oral-antiviral-favipiravir-for-the-treatment-of-mild-to-moderate-covid-19-855346546.html
  31. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0091674920307387
  32. https://www.statnews.com/2021/01/23/colchicine-gout-drug-shows-promise-for-covid-19/
  33. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2773108
  34. Horby P. W., Mafham M., Peto L. та ін. Casirivimab and imdevimab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial — 2021. — doi:10.1101/2021.06.15.21258542
  35. а б в г д е ж и к л м н п р с т у ф х ц ш щ ю я аа аб ав аг ад ае https://emedicine.medscape.com/article/2500114-treatment#d14
  36. Coronavirus disease 2019 (COVID-19). Situation Report — 23 [1] (англ.)
  37. Наказ МОЗ України від 25.02.2020 № 552 «Про затвердження та впровадження стандартів медичної допомоги при коронавірусній хворобі 2019 (COVID-19)». 25 лютого 2020 [2]
  38. WHO. Home. Emergencies. Diseases. Coronavirus disease 2019. Technical guidance. Naming the coronavirus disease (COVID-19) and the virus that causes it [3] (англ.)
  39. Стара назва була 2019-nCoV [4] (англ.)
  40. Statement on the second meeting of the International Health Regulations (2005) Emergency Committee regarding the outbreak of novel coronavirus (2019-nCoV) 30 January 2020 Statement Geneva, Switzerland [5] (англ.)
  41. а б Goodarz Kolifarhood, Mohammad Aghaali, Hossein Mozafar Saadati, Niloufar Taherpour, Sajjad Rahimi, Neda Izadi, Seyed Saeed Hashemi Nazari Epidemiological and Clinical Aspects of COVID-19; a Narrative Review. Arch Acad Emerg Med. 2020; 8(1): e41. (англ.)
  42. Charles Calisher, Dennis Carroll, Rita Colwell, Ronald B Corley, Peter Daszak, Christian Drosten et al. Statement in support of the scientists, public health professionals, and medical professionals of China combatting COVID-19. The Lancet. VOLUME 395, ISSUE 10226, PE42-E43, MARCH 07, 2020. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30418-9. (англ.)
  43. WHO. Coronavirus disease 2019 (COVID-19). Situation Report — 94. HIGHLIGHTS. [6] (англ.)
  44. CDC. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): COVID-19 Situation Summary. CDC. [7] February 29, 2020; Accessed: March 2, 2020. (англ.)
  45. Alexander Y. Panchin, Yuri V. Panchin. Excessive G–U transversions in novel allele variants in SARS-CoV-2 genomes. PeerJ 8:e9648, doi, July 28, 2020
  46. Необычные мутации коронавируса // LiveJournal, 28 июля 2020, 14:47
  47. Hong Zhou, Xing Chen, Tao Hu, Alice C. Hughes, Yuhai Bi, Weifeng Shi A novel bat coronavirus closely related to SARS-CoV-2 contains natural insertions at the S1/S2 cleavage site of the spike protein. Current Biology. Published: May 10, 2020 DOI:https://doi.org/10.1016/j.cub.2020.05.023 [8] (англ.)
  48. Smriti Mallapaty Closest known relatives of virus behind COVID-19 found in Laos. Nature. NEWS. 24 September 2021. Correction 27 September 2021 [9] (англ.)
  49. Singh, Surendra (April 19, 2020). Coronavirus man-made in Wuhan lab: Nobel laureate. Times of India. Процитовано April 20, 2020. 
  50. Xiaolu Tang, Changcheng Wu, Xiang Li, Yuhe Song, Xinmin Yao, Xinkai Wu, Yuange Duan, Hong Zhang, Yirong Wang, Zhaohui Qian, Jie Cui, Jian Lu On the origin and continuing evolution of SARS-CoV-2. Oxford University Press National Science Review, nwaa036, [10] Published: 03 March 2020. (англ.)
  51. Peter Forster, Lucy Forster, Colin Renfrew, Michael Forster Phylogenetic network analysis of SARS-CoV-2 genomes. PNAS. April 8, 2020 [11] (англ.)
  52. Lucy van Dorp, Mislav Acmana, Damien Richard, Liam P. Shaw, Charlotte E.Forda and alt. Emergence of genomic diversity and recurrent mutations in SARS-CoV-2. Infection, Genetics and Evolution. Volume 83, September 2020, 104351 [12] (англ.)
  53. Atahualpa Castillo Morales, Alan M Rice, Alexander T Ho, Christine Mordstein, Stefanie Mühlhausen, Samir Watson, Laura Cano, Bethan Young, Grzegorz Kudla, Laurence D Hurst Causes and consequences of purifying selection on SARS-CoV-2. Genome Biology and Evolution, evab196, [13] 24 August 2021 (англ.)
  54. Emma B Hodcroft, Moira Zuber, Sarah Nadeau, and alt. Emergence and spread of a SARS-CoV-2 variant through Europe in the summer of 2020. [14]
  55. а б WHO. Emergencies preparedness, response. SARS-CoV-2 mink-associated variant strain — Denmark. Disease Outbreak News. 6 November 2020 [15] (англ.)
  56. Covid-19: New coronavirus variant is identified in UK. BMJ 2020; 371 doi: [16] (Published 16 December 2020) (англ.)
  57. WHO.Emergencies preparedness, response. SARS-CoV-2 Variant — United Kingdom. Disease Outbreak News 21 December 2020 [17] (англ.)
  58. а б WHO. Emergencies preparedness, response. SARS-CoV-2 Variants. Disease Outbreak News 31 December 2020 [18] (англ.)
  59. European Centre for Disease Prevention and Control. An agency of the European Union. Risk assessment on COVID-19, 21 January 2021. [19] (англ.)
  60. Robert Challen, Ellen Brooks-Pollock, Jonathan M Read, Louise Dyson, Krasimira Tsaneva-Atanasova, Leon Danon Risk of mortality in patients infected with SARS-CoV-2 variant of concern 202012/1: matched cohort study BMJ 2021; 372 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.n579 (Published 10 March 2021) (англ.)
  61. Japan finds new COVID virus strain, distinct from UK and Africa types. Nikkei staff writers. January 10, 2021 21:33 [20] (англ.)
  62. Another new coronavirus variant found in Japan. THE JAPAN TIMES. JIJI, KYODO. Jan 10, 2021 [21] (англ.)
  63. First Case of Brazilian Variant in the U.S. Found in Minnesota. [22] (англ.)
  64. Philippe COLSON, Anthony LEVASSEUR, Philippe GAUTRET, Florence FENOLLAR, VanThuan HOANG, Didier RAOULT and alt. Full-length title: Introduction into the Marseille geographical area of a mild SARS-CoV-2 variant originating from sub-Saharan Africa: an investigational study. Travel Medicine and Infectious Disease Received 22 December 2020, Revised 20 January 2021, Accepted 21 January 2021, Available online 31 January 2021. [23] (англ.)
  65. Classification of Omicron (B.1.1.529): SARS-CoV-2 Variant of Concern. [24] (англ.)
  66. SARS-CoV-2 variant nomenclature. Update. [25] (англ.)
  67. Tracking SARS-CoV-2 variants [26] (англ.)
  68. Dr. Lauren R. Richter, MD. COVID-19 VARIANT. Is the mu variant worse than delta? What to know about COVID-19 mutations. September 3, 2021 [27] (англ.)
  69. Lindsay Kalter. June 08, 2021. 'We Cannot Let the Delta Variant Take Over'." Medscape. WebMD Health News. (англ.)
  70. Katherine A Twohig, Tommy Nyberg, Asad Zaidi, Simon Thelwall, Mary A Sinnathamby, Shirin Aliabadi, Shaun R Seaman, Ross J Harris, Russell Hope, Jamie Lopez-Bernal, Eileen Gallagher, Andre Charlett, Daniela De Angelis, Anne M Presanis, Gavin Dabrera Hospital admission and emergency care attendance risk for SARS-CoV-2 delta (B.1.617.2) compared with alpha (B.1.1.7) variants of concern: a cohort study. August 2021. Lancet Infect Dis DOI:https://doi.org/10.1016/S1473-3099(21)00475-8 [28] (англ.)
  71. KATHY KATELLA. Doctors & Advice, Family Health. 5 Things To Know About the Delta Variant. Yale Medicine. Originally published: June 28, 2021. Updated: October 15, 2021. [29] (англ.)
  72. Wu C, Liu Y, Yang Y, Zhang P, Zhong W, Wang Y, et al. (February 2020). «Analysis of therapeutic targets for SARS-CoV-2 and discovery of potential drugs by computational methods». Acta Pharmaceutica Sinica B. 10 (5): 766—788. doi:10.1016/j.apsb.2020.02.008. PMC 7102550. PMID 32292689 (англ.)
  73. News. Covid-19: WHO says laboratory escape theory is «extremely unlikely» after mission to China BMJ 2021; 372 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.n428 (Published 11 February 2021)
  74. Оприлюднено нові наукові докази лабораторного походження ковіду, zbruc.eu
  75. David Cyranoski Mystery deepens over animal source of coronavirus. Nature. NEWS 26 FEBRUARY 2020 [30] (англ.)
  76. ScienceDaily. March 17, 2020. COVID-19 coronavirus epidemic has a natural origin. [31] (англ.)
  77. Коронавірус міг передатися людині через панголінів — китайські вчені [32]
  78. а б в г д Transmission of SARS-CoV-2: implications for infection prevention precautions. Scientific Brief. 9 July 2020 [33] (англ.)
  79. SARS-CoV-2 mink-associated variant strain — Denmark. Disease Outbreak News: Update 3 December 2020. [34] (англ.)
  80. Alyaa Elhazmia, Jaffar A. Al-Tawfiq, Hend Sallam, Awad Al-Omari, Saad Alhumai, Ahmad Madyi, Abbas Al Mutairk. Severe Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV) Coinfection: A Unique Case Series. Travel Medicine and Infectious Disease. 13 March 2021, [35] (англ.)
  81. а б в Laura McArthur, Dhanasekaran Sakthive, Ricardo Ataide, Felicia Chan, Jack S. Richards, Charles A. Narh Review of Burden, Clinical Definitions, and Management of COVID-19 Cases. The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene. Volume 103, Issue 2. 5 Aug 2020, p. 625 DOI: https://doi.org/10.4269/ajtmh.20-0564. (англ.)
  82. Michael Klompas, Meghan A. Baker, Chanu Rhee Airborne Transmission of SARS-CoV-2. Theoretical Considerations and Available Evidence. JAMA. 2020;324(5):441-442. doi:10.1001/jama.2020.12458 (англ.)
  83. E. Baldi, E. Contri, S. Savastano, A. Cortegiani The challenge of laypeople cardio-pulmonary resuscitation training during and after COVID-19 pandemic Resuscitation., 152 (2020), pp. 3-4 [36] (англ.)
  84. WHO. Statement on the meeting of the International Health Regulations (2005) Emergency Committee regarding the outbreak of novel coronavirus (2019-nCoV) 2020. [37] (англ.)
  85. Li Q, Guan X, Wu P, Wang X, Zhou L, Tong Y, et al. Early Transmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus–Infected Pneumonia. New England Journal of Medicine. 2020;382(13):1199–207. (англ.)
  86. Liu Y, Gayle AA, Wilder-Smith A, Rocklov J. The reproductive number of COVID-19 is higher compared to SARS coronavirus. Journal of travel medicine. 2020 Mar 13;27(2) PubMed PMID 32052846. Pubmed Central PMCID: PMC7074654. (англ.)
  87. Tang B, Wang X, Li Q, Bragazzi N, Tang S, Xiao Y, et al. Estimation of the Transmission Risk of the 2019-nCoV and Its Implication for Public Health Interventions. Journal of Clinical Medicine. 2020;9(2):462.
  88. Michael A. Johansson, Talia M. Quandelacy, Sarah Kada, Pragati Venkata Prasad, Molly Steele, John T. Brooks, Rachel B. Slayton, Matthew Biggerstaff, Jay C. Butler SARS-CoV-2 Transmission From People Without COVID-19 Symptoms. JAMA Netw Open. 2021;4(1): e2035057. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.35057 (англ.)
  89. Cheng-wei Lu, Xiu-fen Liu, Zhi-fang Jia 2019-nCoV transmission through the ocular surface must not be ignored. VOLUME 395, ISSUE 10224, PE39, FEBRUARY 22, 2020. (англ.)
  90. Amr Ahmed El-Arabey, Mohnad Abdalla Transplacental transmission of SARS-CoV-2 infection via NRP1. Travel Medicine and Infectious Disease. Available online 6 February 2021, 101987 [38] (англ.)
  91. У Китаї серед чоловіків 58 % курять тютюн, тоді як серед жінок — усього 3 %.
  92. Smoking and COVID-19. Scientific Brief. 26 May 2020 [39] (англ.)
  93. WHO Regional Office for Europe. Statement — Older people are at highest risk from COVID-19, but all must act to prevent community spread. 2.04 2020 [40] (англ.)
  94. Three out of 10 people in the Americas are at increased risk of severe COVID-19 because of underlying conditions, PAHO Director says. 21 Jul 2020. [41] (англ.)
  95. а б «Immunity passports» in the context of COVID-19. Scientific Brief. 24 April 2020 [42] (англ.)
  96. Anita Shet, Debashree Ray, Neelika Malavige, Mathuram Santosham, Naor Bar-Zeev Differential COVID-19-attributable mortality and BCG vaccine use in countries. medRxiv preprint server (сервер, на якому знаходяться наукові роботи, що ще не пройшли експертну оцінку) doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.01.20049478 [43] (англ.)
  97. Aaron Miller, Mac Josh Reandelar, Kimberly Fasciglione, Violeta Roumenova, Yan Li, Gonzalo H Otazu Correlation between universal BCG vaccination policy and reduced morbidity and mortality for COVID-19: an epidemiological study. doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.24.20042937. [44] (англ.)
  98. а б Jingui Xiea, Yongjian Zhu Association between ambient temperature and COVID-19 infection in 122 cities from China Science of The Total Environment. Volume 724, 1 July 2020, 138201 [45] (англ.)
  99. а б Mohsen Ahmadi, Abbas Sharif, Shadi Dorosti, Saeid Jafarzadeh Ghoushchi, Negar Ghanbari Investigation of effective climatology parameters on COVID-19 outbreak in Iran Science of The Total Environment. 17 April 2020, 138705 [46] (англ.)
  100. а б Mehmet Şahin Impact of weather on COVID-19 pandemic in Turkey Science of The Total Environment. 20 April 2020, 138810 [47] (англ.)
  101. Yueling Ma, Yadong Zhao, Jiangtao Liu, Xiaotao He, Bo Wang, Shihua Fu, Jun Yan, Jingping Niu, Ji Zhou, Bin Luo Effects of temperature variation and humidity on the death of COVID-19 in Wuhan, China. Science of The Total Environment. Volume 724, 1 July 2020, 138226 [48] (англ.)
  102. Hongchao Qi, Shuang Xiao, Runye Shi, Michael P. Ward, Yue Chen, Wei Tu, Qing Su, Wenge Wang, Xinyi Wang, Zhijie Zhang COVID-19 transmission in Mainland China is associated with temperature and humidity: A time-series analysis. Science of The Total Environment. 19 April 2020, 138778 [49] (англ.)
  103. Muhammad Farhan Bashir, Benjiang Ma, Dr. Bilal, Bushra Komal, Muhammad Adnan Bashir, Duojiao Tan, Madiha Bashir Correlation between climate indicators and COVID-19 pandemic in New York, USA. Science of The Total Environment. 20 April 2020, 138835 [50] (англ.)
  104. Yaron Ogen Assessing nitrogen dioxide (NO2) levels as a contributing factor to coronavirus (COVID-19) fatality. Science of The Total Environment. Volume 726, 15 July 2020, 138605. (англ.)
  105. Yves Muscat Baron Are there medium to short-term multifaceted effects of the airborne pollutant PM2.5 determining the emergence of SARS-CoV-2 variants?Medical Hypotheses. Volume 158, January 2022, 110718 [51](англ.)
  106. Morbidity and Mortality Weekly Report (MMWR) CDC. Characteristics of Women of Reproductive Age with Laboratory-Confirmed SARS-CoV-2 Infection by Pregnancy Status — United States, January 22–June 7, 2020 Weekly / June 26, 2020 / 69(25);769–775 [52] (англ.)
  107. CDC. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). CASES, DATA & SURVEILLANCE. Data on COVID-19 during Pregnancy. Updated July 23, 2020 [53] (англ.)
  108. Rommy H. Novoa, Willy Quintana, Pedro Llancarí, Katherine Urbina-Quispe, Walter Ventura Maternal clinical characteristics and perinatal outcomes among pregnant women with coronavirus disease 2019. A systematic review. Travel Medicine and Infectious Disease. Volume 39. January–February 2021 [54] (англ.)
  109. Zeberg, H., Pääbo, S. The major genetic risk factor for severe COVID-19 is inherited from Neanderthals. Nature (2020). [55]
  110. Sirui Zhou, Guillaume Butler-Laporte, J. Brent Richards A Neanderthal OAS1 isoform protects individuals of European ancestry against COVID-19 susceptibility and severity. Nature Medicine volume 27, pages 659—667. 25.02 2021 [56] (англ.)
  111. ARTHUR WICKENHAGEN, SELENA SUGRUE, SPYROS LYTRAS, SRIKEERTHANA KUCHI, MARKO NOERENBERG, MATTHEW L. TURNBULL and other 38 authors A prenylated dsRNA sensor protects against severe COVID-19. SCIENCE. 28 Sep 2021. DOI: 10.1126/science.abj3624 [57] (англ.)
  112. Coronavirus: A Texas Medical Center continuing update.. tmc.edu (en). Texas Medical Center. 15 липня 2020. 
  113. Kurt Snibbe (13 липня 2020). Coronavirus: These maps show risk levels for every county and every state in real time.. mercurynews.com (en). Southern California News Group. 
  114. а б Ludhmila Abrahão Hajjar, Isabela Bispo Santos da Silva Costa, Stephanie Itala Rizk, Bruno Biselli, Brenno Rizerio Gomes, Cristina Salvadori Bittar and alt. Intensive care management of patients with COVID-19: a practical approach. Annals of Intensive Care volume 11, Article number: 36 (2021). [58] (англ.)
  115. Zhou P, Yang XL, Wang XG, Hu B, Zhang L, Zhang W, et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020 Mar. 579 (7798):270-273. (англ.)
  116. Henry Sackin Hypothesis for renin-angiotensin inhibitor mitigation of COVID-19. Medical Hypotheses. Volume 152, July 2021, 110609 [59] (англ.)
  117. Ernesto Antonio Figueiro-Filho, Sebastian R. Hobson, Dan Farine, Mark H.Yudin Highly expressed ACE-2 receptors during pregnancy: A protective factor for SARS-COV-2 infection? Medical Hypotheses. Volume 153, August 2021, 110641 [60] (англ.)
  118. BA.Hagiu Moderate exercise may prevent the development of severe forms of COVID-19, whereas high-intensity exercise may result in the opposite. Medical Hypotheses. Volume 157, December 2021, 110705. [61] (англ.)
  119. Puja Mehta, Daniel F McAuley, Michael Brown, Emilie Sanchez, Rachel S Tattersall, Jessica J Manson COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. VOLUME 395, ISSUE 10229, P1033-1034, MARCH 28, 2020 [62](англ.)
  120. Natalie Vaninov In the eye of the COVID-19 cytokine storm. Nature Reviews Immunology (2020). Published: 06 April 2020 [63] (англ.)
  121. Frank van de Veerdonk, Mihai G. Netea, Marcel van Deuren, Jos W.M. van der Meer, Quirijn de Mast, Roger J. Bruggemann, Hans van der Hoeven Kinins and Cytokines in COVID-19: A Comprehensive Pathophysiological Approach. Preprints 2020, 2020040023 (doi: 10.20944/preprints202004.0023.v1 [64]) (англ.)
  122. Georg Schett, Michael Sticherling & Markus F. Neurath COVID-19: risk for cytokine targeting in chronic inflammatory diseases? Nature Reviews Immunology (2020). Published: 15 April 2020 [65] (англ.)
  123. Najmeh Bozorgmehr, Siavash Mashhouri, Eliana Perez Rosero, Lai Xu, Shima Shahbaz, Wendy Sligl, Mohammed Osman, Demetrios J. Kutsogiannis, Erika MacIntyre, Conar R. O'Neil, Shokrollah Elahi Galectin-9, a Player in Cytokine Release Syndrome and a Surrogate Diagnostic Biomarker in SARS-CoV-2 Infection. mBio. Vol. 12, No.3. 04 May 2021. [66] (англ.)
  124. Pratik Sinha, Michael A. Matthay, Carolyn S. Calfee Is a «Cytokine Storm» Relevant to COVID-19? JAMA Intern Med. Published online June 30, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.3313 [67] (англ.)
  125. COVID-19 Treatment Guidelines. Inflammatory Response Due to COVID-19. p. 82-83 [68] (англ.)
  126. Sen A. Repurposing prolactin as a promising immunomodulator for the treatment of COVID-19: are common Antiemetics the wonder drug to fight coronavirus? Med Hypotheses 2020;144:110208. [69] (англ.)
  127. Kjell Fuxe, Kurt Andersson, Peter Eneroth, Anders Härfstrand, Luigi F. Agnati Neuroendocrine actions of nicotine and of exposure to cigarette smoke: Medical implications. Psychoneuroendocrinology. Volume 14, Issues 1–2, 1989, Pages 19-41 [70] (англ.)
  128. Daniel T. Coleman, Carter Bancroft Nicotine Acts Directly on Pituitary GH3 Cells to Inhibit Prolactin Promoter Activity. Journal of Neuroendocrinology Volume7, Issue10, October 1995, Pages 785—789. [71] (англ.)
  129. D Kapoor, T H Jones Smoking and hormones in health and endocrine disorders. European Journal of Endocrinology (2005) 152 491—499.[72] (англ.)
  130. Hopkinson NS, Rossi N, El-Sayed Moustafa J, Laverty AA. Current smoking and COVID-19 risk: results from a population symptom app in over 2.4 million people. 2021. (англ.)
  131. P.G. Kopelman Physiopathology of prolactin secretion in obesity. Int J Obes Relat Metab Disord, 24 (S2) (2000), pp. S104-S108 [73] (англ.)
  132. Liu H, Wang L-L, Zhao S-J, Kwak-Kim J, Mor G, Liao A-H. Why are pregnant women susceptible to COVID-19? An immunological viewpoint. J Reprod Immunol 2020;139:103122. [74] (англ.)
  133. а б в г д е ж и к л м н п р с т у ф х ц ш щ ю я аа Голубовська О. А. Постковідний синдром: патогенез та основні напрями реабілітації. Медична газета «Здоров'я України 21 сторіччя» № 3 (496), 2021 р. [75]
  134. Henoch-Schonlein purpura. [76] (англ.)
  135. Maximilian Ackermann, Stijn E. Verleden, Mark Kuehnel, Axel Haverich, Tobias Welte, Florian Laenger, Arno Vanstapel, Christopher Werlein, Helge Stark, Alexandar Tzankov, William W. Li, Vincent W. Li, et al. Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in Covid-19. NEJM May 21, 2020. DOI: 10.1056/NEJMoa2015432 [77] (англ.)
  136. Sardu C., Gambardella J., Morelli M.B., Wang, X., Marfella R., Santulli G. Is COVID-19 an Endothelial Disease? Clinical and Basic Evidence. Preprints 2020, 2020040204 (doi:10.20944/preprints202004.0204.v1). [78] (англ.)
  137. Michael R Garvin, Christiane Alvarez, J Izaak Miller, Erica T Prates, Angelica M Walker, B Kirtley Amos, Alan E Mast, Amy Justice, Bruce Aronow, Daniel Jacobson. A mechanistic model and therapeutic interventions for COVID-19 involving a RAS-mediated bradykinin storm. eLife 2020;9:e59177 DOI: 10.7554/eLife.59177. [79] (англ.)
  138. A Supercomputer Analyzed Covid-19 — and an Interesting New Theory Has Emerged [80] (англ.)
  139. а б Amarnath Sen Does serotonin deficiency lead to anosmia, ageusia, dysfunctional chemesthesis and increased severity of illness in COVID-19? Medical Hypotheses. Volume 153, August 2021, 110627 [81] (англ.)
  140. Binh T. Ngo, Paul Marik, Pierre Kory, Leland Shapiro, Raphael Thomadsen, Jose Iglesias and aut. The time to offer treatments for COVID-19. Expert Opinion on Investigational Drugs. Volume 30, 2021 — Issue 5. DOI:10.1080/13543784.2021.1901883 (англ.)
  141. Gattinoni L, Chiumello D, Caironi P et al. COVID-19 pneumonia: different respiratory treatment for different phenotypes? Intensive Care Med 2020; 46:1099-102. (англ.)
  142. Chiumello D, Cressoni M, Gattinoni L. Covid-19 does not lead to a «typical» Acute Respiratory Distress syndrome. Lancet 2020. (англ.)
  143. Gattinoni L, Chiumello D, Rossi S. COVID-19 pneumonia: ARDS or not? Crit Care 2020; 24:154. (англ.)
  144. а б в SARS-CoV-2 variants of concern and variants under investigation in England. Technical briefing 15 June 2021 [82] (англ.)
  145. Shin JieYong Diseased lungs may hinder COVID-19 development: A possible reason for the low prevalence of COPD in COVID-19 patients. Medical Hypotheses. Volume 153, August 2021, 110628 [83] (англ.)
  146. Ross W. Paterson, Rachel L. Brown, Hadi Manji, Michael S. Zandi. Contributed equally to this work. Brain, awaa240, 08 July 2020 https://doi.org/10.1093/brain/awaa240. (англ.)
  147. Chris Persel, Matthew Ashley COVID-19 and Brain Injury. Psychiatric Times, November 3, 2020(англ.)
  148. Kirsten Weir.COVID-19 attacks the brain. Monitor on Psychology, November 1, 2020. Vol. 51, No. 8, page 20(англ.)
  149. Malorye Branca. Early details of brain damage in COVID-19 patients. The Harvard Gazette, November 18, 2020(англ.)
  150. Shima Shahbaz, Lai Xu, Mohammed Osman, D. Lorne Tyrrell, Olaide Oyegbami, Shokrollah Elahi Erythroid precursors and progenitors suppress adaptive immunity and get invaded by SARS-CoV-2. Stem Cell Reports. VOLUME 16, ISSUE 5, P1165-1181, MAY 11, 2021. DOI:https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2021.04.001 (англ.)
  151. Darrell O. Ricke Models for SARS-CoV-2 associated thrombocytopenia associated with hemophagocytic histiocytes. Medical Hypotheses. Volume 157, December 2021, 110700 [84] (англ.)
  152. The Novel Coronavirus Pneumonia Emergency Response Epidemiology Team. The Epidemiological Characteristics of an Outbreak of 2019 Novel Coronavirus Diseases (COVID-19) — China, 2020. China CDC Weekly, 2020, 2(8): 113—122.
  153. Китай оприлюднив перше дослідження про коронавірус. Хто в зоні ризику? [85] (укр.)
  154. Коронавирус карта мира онлайн. Мировая карта распостранения Covid-19. monitorcovid19.com. Процитовано 2020-04-14. 
  155. A.A. Elfiky, S.M. Mahdy, W.M. Elshemey Quantitative structure-activity relationship and molecular docking revealed a potency of anti-hepatitis C virus drugs against human coronaviruses J. Med. Virol., 89 (2017), pp. 1040—1047 (англ.)
  156. M.G. Hemida, A. Alnaeem Some one health based control strategies for the Middle East respiratory syndrome coronavirus. One Health., 8 (2019), p. 100—102. (англ.)
  157. Clinical Management of Severe Acute Respiratory Infection When Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV) Infection Is Suspected: Interim Guidance. World Health Organization (2019) (англ.)
  158. Covid-19 в світі: кількість інфікувань та летальних випадків зменшується [86]
  159. Ellinghaus, David; Degenhardt, Frauke; Bujanda, Luis; Buti, Maria; Albillos, Agustín; Invernizzi, Pietro; Fernández, Javier; Prati, Daniele та ін. (2020-06-17). Genomewide Association Study of Severe Covid-19 with Respiratory Failure. New England Journal of Medicine 0 (0). с. null. ISSN 0028-4793. doi:10.1056/NEJMoa2020283. Процитовано 2020-06-21. 
  160. Covid-19: Do many people have pre-existing immunity? BMJ 2020; 370 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m3563 (Published 17 September 2020) Cite this as: BMJ 2020;370:m3563 (англ.)
  161. Alison Tarke, John Sidney, Nils Methot, Yun Zhang, Jennifer M. Dan and alt. Negligible impact of SARS-CoV-2 variants on CD4+ and CD8+ T cell reactivity in COVID-19 exposed donors and vaccinees. BioRxiv doi: https://doi.org/10.1101/2021.02.27.433180 (англ.)
  162. Jennifer M Dan, Jose Mateus, Yu Kato, Kathryn M Hastie, Esther Dawen Yu, and alt. Immunological memory to SARS-CoV-2 assessed for up to 8 months after infection. Science. 2021 Feb 5;371(6529): eabf4063. doi: 10.1126/science.abf4063. (англ.)
  163. Jackson S. Turner, Wooseob Kim, Elizaveta Kalaidina, Charles W. Goss, Adriana M. Rauseo, Aaron J. Schmitz, Lena Hansen, Alem Haile, Michael K. Klebert, Iskra Pusic, Jane A. O'Halloran, Rachel M. Presti & Ali H. Ellebedy. SARS-CoV-2 infection induces long-lived bone marrow plasma cells in humans. Nature (2021) [87] (англ.)
  164. Gaëlle Breton, Pilar Mendoza, Thomas Hagglof, Thiago Y. Oliveira, Dennis Schaefer-Babajew, Christian Gaebler, Martina Turroja, Arlene Hurley, Marina Caskey, Michel C. Nussenzweig Persistent Cellular Immunity to SARS-CoV-2 Infection.COVID-19 SARS-CoV-2 preprints from medRxiv and bioRxiv doi: https://doi.org/10.1101/2020.12.08.416636 (англ.)
  165. Nabin K. Shrestha, Patrick C. Burke, Amy S. Nowacki, Paul Terpeluk, Steven M. Gordon Necessity of COVID-19 vaccination in previously infected individuals. medRxiv. doi: https://doi.org/10.1101/2021.06.01.21258176 (англ.)
  166. Jitka Zadražilová. Šéf evropských imunologů: Lidé mají protilátky i 17 let po SARS, třetí dávka není nutná. Německo se chystá od září aplikovat třetí dávku vakcíny lidem se sníženou imunitou, velmi starým osobám a klientům v pečovatelských domech. U ostatních je ale očkování třetí dávkou zbytečné, tvrdí to profesor Andreas Radbruch, prezident Evropské asociace imunologů (EFIS). Novinky.cz 6.08. 2021 [88] (чеськ.)
  167. Andreas Radbruch & Hyun-Dong Chang. A long-term perspective on immunity to COVID. Nature. Vol 595. 15 July 2021. р.359-360 [89] (англ.)
  168. а б в г д е Наказ МОЗ України від 27.10.2020 № 2438 «Про внесення змін до Стандартів медичної допомоги „Коронавірусна хвороба (COVID-19)“» [90]
  169. а б Butowt, Rafal; von Bartheld, Christopher S. (2020). Anosmia in COVID-19: Underlying Mechanisms and Assessment of an Olfactory Route to Brain Infection. The Neuroscientist: 107385842095690. ISSN 1073-8584. doi:10.1177/1073858420956905. (англ.)
  170. Bhattacharjee, Anindya S.; Joshi, Samir V.; Naik, Shilpa; Sangle, Shashikala; Abraham, Nixon M. (2020). Quantitative assessment of olfactory dysfunction accurately detects asymptomatic COVID-19 carriers. EClinicalMedicine 28: 100575. ISSN 25895370. doi:10.1016/j.eclinm.2020.100575. 
  171. Alain K. Koyama, David A. Siegel, Eghosa Oyegun, et al. Symptoms Reported With New Onset of Loss of Taste or Smell in Individuals With and Without SARS-CoV-2 Infection. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2021;147(10):911-914. [91] (англ.)
  172. а б Novel Coronavirus (2019-nCoV). SITUATION REPORT — 2. 22 JANUARY 2020 [92] (англ.)
  173. Destin Groff, Ashley Sun, Anna E. Ssentongo et al. Short-term and Long-term Rates of Postacute Sequelae of SARS-CoV-2 Infection. A Systematic Review. JAMA Netw Open. 2021;4(10): e2128568. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.28568 [93] (англ.)
  174. а б в г An overview of the MATH+, I-MASK+ and I-RECOVER Protocols A Guide to the Management of COVID-19. Developed and Updated by Paul Marik, MD, FCP (SA), FRCP (C), FCCP / FCCM for the COVID-19 Critical Care Alliance (FLCCC Alliance). 05-07-2021 р. 30-31 [www.flccc.net] (англ.)
  175. Sandra Willi, Renata Lüthold, Adam Hunt, Nadescha Viviane Hänggi and aut. COVID-19 sequelae in adults aged less than 50 years: A systematic review. Travel Medicine and Infectious Disease. Volume 40. March–April 2021. Article 101995 [94] (англ.)
  176. Hasichaolu, Zhang X., Li X. et al. Circulating cytokines and lymphocyte subsets in patients who have recovered from COVID-19. Biomed. Res. Int. 2020 Nov 26; 2020: 7570981.(англ.)
  177. Zhang W., Zhao Y., Zhang F. The use of anti-inflammatory drugs in the treatment of people with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): the perspectives of clinical immunologists from China. Clinical Immunology. 2020; 214: 108393. (англ.)
  178. Jacqueline H. Becker, Jenny J. Lin, Molly Doernberg et al. Assessment of Cognitive Function in Patients After COVID-19 Infection. JAMA Netw Open. 2021;4(10): e2130645. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.30645. [95] (англ.)
  179. D. BUONSENSO, A. PIANO, F. RAFFAELLI, N. BONADIA, K. DE GAETANO DONATI, F. FRANCESCHI Point-of-Care Lung Ultrasound findings in novel coronavirus disease-19 pnemoniae: a case report and potential applications during COVID-19 outbreak European Review for Medical and Pharmacological Sciences 2020; 24: 2776—2780. [96] (англ.)
  180. Whitney J. Palmer Lung Ultrasound for COVID-19 Pneumonia Diagnosis? [97] (англ.)
  181. а б Наказ МОЗ України від 11.11.2020 № 2583 «Про внесення змін до протоколу „Надання медичної допомоги для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19)“» 11 листопада 2020 [98]
  182. низький рівень прокальцитоніну є вагомим показником того, що бактеріального системного ураження немає
  183. Lawrence A. Potempa, Ibraheem M. Rajab, Peter C. Hart, Jose Bordon, Rafael Fernandez-Botran Insights into the Use of C-Reactive Protein as a Diagnostic Index of Disease Severity in COVID-19 Infections. The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, Volume 103, Issue 2, 5 Aug 2020, p. 561—563.DOI: https://doi.org/10.4269/ajtmh.20-0473 [99] (англ.)
  184. Constantine N. Logothetis, Thomas A. Weppelmann, Aryanna Jordan et al. D-Dimer Testing for the Exclusion of Pulmonary Embolism Among Hospitalized Patients With COVID-19. JAMA Netw Open. October 8, 2021;4(10):e2128802. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.28802 [100] (англ.)
  185. COVID-19 Treatment Guidelines. Nucleic Acid Amplification Testing for SARS-CoV-2 Infection. Nucleic Acid Amplification Testing for SARS-CoV-2 Infection. p. 28 [101] (англ.)
  186. COVID-19 Treatment Guidelines. Testing for SARS-CoV-2 Infection. p. 25 [102] (англ.)
  187. Використовують лише стерильні тампони з дакрону або віскози на пластиковій паличці. Тампони з альгінатом кальцію або бавовною, а також тампони з дерев'яними паличками можуть містити речовини, які інактивують деякі віруси та уповільнюють тестування в ПЛР, тому їх можна використовувати лише за відсутності дакронових чи віскозних тампонів.
  188. ABBOTT LAUNCHES MOLECULAR POINT-OF-CARE TEST TO DETECT NOVEL CORONAVIRUS IN AS LITTLE AS FIVE MINUTES. [103] (англ.)
  189. DETECT COVID-19 IN AS LITTLE AS 5 MINUTES [104] (англ.)
  190. COVID-19 Treatment Guidelines. Antigen Testing for SARS-CoV-2 Infection. p.29 [105] (англ.)
  191. а б Наказ МОЗ України від 17.09.2020 № 2122 «Про внесення змін до Стандартів медичної допомоги „Коронавірусна хвороба (COVID-19)“» 17 вересня 2020 [106]
  192. Novel Coronavirus (2019-nCoV) Fluorescence Antigen Rapid Test Kit [107] (англ.)
  193. Novel Coronavirus (2019-nCoV) Colloidal Gold Antigen Rapid Test [108] (англ.)
  194. COVID-19 Treatment Guidelines. Serologic or Antibody Testing for Diagnosis of SARS-CoV-2 Infection. p.30 [109] (англ.)
  195. Центр громадського здоров'я МОЗ України. ЩО ВАРТО ЗНАТИ ПРО ТЕСТИ ІМУНО-ФЕРМЕНТНОГО АНАЛІЗУ (ІФА-ТЕСТИ) НА COVID-19. Тести імуно-ферментного аналізу (ІФА-тести) на COVID-19. [110]
  196. а б в г д е ж и к Наказ МОЗ України від 17.09.2020 № 2116 «Про внесення змін до протоколу „Надання медичної допомоги для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19)“» 17 вересня 2020 [111]
  197. а б Richard Saitz, Gary Schwitzer Communicating Science in the Time of a Pandemic. JAMA. 2020;324(5):443-444. doi:10.1001/jama.2020.12535. [112] (англ.)
  198. Guidance for Managing Ethical Issues in Infectious Disease Outbreaks. World Health Organization. 2016. ISBN 978 92 4 154983 7 [113] (англ.)
  199. а б WHO R&D Blueprint. COVID 19ь Experimental Treatments. 27 April 2020 [114] (англ.)
  200. Emergency Global Supply Chain System (COVID-19) catalogue. 9 July 2020. [115] (англ.)
  201. Sun Y, Abriola L, Surovtseva YV, Lindenbach BD, Guo JU (Жовтень 2020). Restriction of SARS-CoV-2 Replication by Targeting Programmed -1 Ribosomal Frameshifting In Vitro. bioRxiv. PMC 7587830. PMID 33106809. doi:10.1101/2020.10.21.349225.  (англ.)
  202. реконвалесценція
  203. одноядерні клітини білої крові, часто їх відносять до агранулоцитів
  204. хімічні маломолекулярні речовини, які знайдені у біологічному зразку метаболомічна[en]
  205. The Conversation Trust (UK) Limited. Have Australian researchers developed an effective COVID-19 treatment? Potentially, but we need to wait for human trials. May 18, 2021. [116] (англ.)
  206. WHO. Off-label use of medicines for COVID-19. Scientific brief [117] (англ.)
  207. Remdesivir Sharply Cuts COVID Hospitalization Risk, Gilead Says. Medscape Medical News. Marcia Frellick. September 22, 2021. [118] (англ.)
  208. Leon Caly, Julian D. Druce, Mike G. Catton, David A. Jans, Kylie M. Wagstaff The FDA-approved drug ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antiviral Research. Volume 178, June 2020, [119] (англ.)
  209. Drugs.com Professionals › AHFS Monographs › Ivermectin [120] (англ.)
  210. NIH.gov COVID-19 Treatment Guidelines. Ivermectin. Last Updated: August 27, 2020 [121] (англ.)
  211. Guzzo CA, Furtek CI, Porras AG, et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of escalating high doses of ivermectin in healthy adult subjects. J Clin Pharmacol. 2002;42(10):1122-1133. [122] (англ.)
  212. Juliana Cepelowicz Rajter, Michael Sherman, Naaz Fatteh, Fabio Vogel, Jamie Sacks, Jean-Jacques Rajter CON (Ivermectin in COvid Nineteen) study: Use of Ivermectin is Associated with Lower Mortality in Hospitalized Patients with COVID19. MedRxiv. 2020 doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.06.20124461 (англ.)
  213. FDA Why You Should Not Use Ivermectin to Treat or Prevent COVID-19, fda.gov
  214. FLCCC Alliance addresses NIH's revised ivermectin treatment guidelines for COVID-19 [123] (англ.)
  215. The BIRD Recommendation on the Use of Ivermectin for Covid-19 [124] (англ.)
  216. Группа препаратів, поєднуючих амід саліцилової кислоти і анілін, відомі як антипаразитарні засоби.
  217. Steven Blake, Namir ShaabaniNamir Shaaban, Lisa M. Eubanks, Junki Maruyama, John T. Manning, Nathan Beutler, Slobodan Paessler, Henry Ji, John R. Teijaro, Kim D. Janda Salicylanilides Reduce SARS-CoV-2 Replication and Suppress Induction of Inflammatory Cytokines in a Rodent Model. ACS Infect. Dis. 2021, 7, 8, 2229—2237 [125] (англ.)
  218. Kris M. White, Romel Rosales, Soner Yildiz, Thomas Kehrer, Lisa Miorin, Elena Moreno, Sonia Jangra, Melissa B. Uccellini and alt. Plitidepsin has potent preclinical efficacy against SARS-CoV-2 by targeting the host protein eEF1A. Science 25 Jan 2021: eabf4058. DOI: 10.1126/science.abf4058 [126] (англ.)
  219. First oral antiviral for COVID-19, Lagevrio (molnupiravir), approved by MHRA. 4 November 2021. [127] (англ.)
  220. Robert Towey. CNBC. HEALTH AND SCIENCE. Fauci says FDA will review Merck's new Covid treatment ‘as quickly as they possibly can’. OCT 1 2021. [128] (англ.)
  221. Merck and Ridgeback’s Investigational Oral Antiviral Molnupiravir Reduced the Risk of Hospitalization or Death by Approximately 50 Percent Compared to Placebo for Patients with Mild or Moderate COVID-19 in Positive Interim Analysis of Phase 3 Study. October 1, 2021. [129] (англ.)
  222. BBC News Україна. Джим Рід, кореспондент з питань охорони здоров'я. Таблетки від ковіду. Британія перша у світі схвалила ліки від Covid-19. 4.11 2021 [130]
  223. а б Таблетки від ковіду для бідних: Pfizer дозволить робити дженерики і в Україні. [131]
  224. BBC News Україна Pfizer показав ліки від ковіду: ефективність 89 %. 6.11 2021 [132]
  225. PFIZER'S NOVEL COVID-19 ORAL ANTIVIRAL TREATMENT CANDIDATE REDUCED RISK OF HOSPITALIZATION OR DEATH BY 89 % IN INTERIM ANALYSIS OF PHASE 2/3 EPIC-HR STUDY. [133] (англ.)
  226. Michael A. Matthay, Anne F. Luetkemeyer IL-6 Receptor Antagonist Therapy for Patients Hospitalized for COVID-19. JAMA. Published online July 6, 2021. doi:10.1001/jama.2021.11121 (англ.)
  227. July 6, 2021. IL-6 Receptor Antagonist Therapy for Patients Hospitalized for COVID-19. News and Press Release Source: WHO [134] (англ.)
  228. FACT SHEET FOR HEALTH CARE PROVIDERS EMERGENCY USE AUTHORIZATION (EUA) OF BAMLANIVIMAB. [135] (англ.)
  229. FACT SHEET FOR HEALTH CARE PROVIDERS EMERGENCY USE AUTHORIZATION (EUA) OF BAMLANIVIMAB AND ETESEVIMAB [136] (англ.)
  230. FDA. Frequently Asked Questions on the Emergency Use Authorization for Bamlanivimab and Etesevimab. [137] (англ.)
  231. The COVID-19 Treatment Guidelines Panel's Statement on Bamlanivimab Plus Etesevimab for the Treatment of Mild to Moderate COVID-19 in Nonhospitalized Patients Last Updated: September 15, 2021. [138] (англ.)
  232. FACT SHEET FOR HEALTH CARE PROVIDERS EMERGENCY USE AUTHORIZATION (EUA) OF CASIRIVIMAB AND IMDEVIMAB [139] (англ.)
  233. Laura A. VanBlargan, Lucas J. Adams, Zhuoming Liu, Rita E. Chen, Pavlo Gilchuk, Saravanan Raju, Brittany K. Smith, Haiyan Zhao, James Brett Case, Emma S. Winkler, Bradley M. Whitener, Lindsay Droit, Ishmael D. Aziati, Traci L. Bricker, Astha Joshi, Pei-Yong Shi, Adrian Creanga, Amarendra Pegu, Scott A. Handley, David Wang, Adrianus C.M. Boon, James E. Crowe, Jr., Sean P.J. Whelan, Daved H. Fremont, Michael S. Diamond A potently neutralizing SARS-CoV-2 antibody inhibits variants of concern by utilizing unique binding residues in a highly conserved epitope. Journal Pre-proof. May 2021. [140] (англ.)
  234. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Treatment Guidelines. The COVID-19 Treatment Guidelines Panel's Statement on the Prioritization of Anti-SARS-CoV-2 Monoclonal Antibodies for the Treatment or Prevention of SARS-CoV-2 Infection When There Are Logistical Constraints. Last Updated: September 3, 2021. [141] (англ.)
  235. Anurag N. Malani, Beth LaVasseur, Jason Fair et al. Administration of Monoclonal Antibody for COVID-19 in Patient Homes. JAMA Netw Open. 2021;4(10):e2129388. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.29388. [142] (англ.)
  236. FDA NEWS RELEASE. Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes Blood Purification Device to Treat COVID-19 April 10, 2020. [143] (англ.)
  237. Russell C.D., Millar J.E., Baillie J.K. (2020) Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury. Lancet, Feb. 7. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30317-2. (англ.)
  238. WHO welcomes preliminary results about dexamethasone use in treating critically ill COVID-19 patients 16 June 2020 News release. [144] (англ.)
  239. Marla J Keller, Elizabeth A Kitsis, Shitij Arora, Jen-Ting Chen, and alt. Effect of Systemic Glucocorticoids on Mortality or Mechanical Ventilation in Patients With COVID-19. J. Hosp. Med. 2020 August;15(8):489-493. [145] (англ.)
  240. The RECOVERY Collaborative Group. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19 — Preliminary Report. July 17, 2020. DOI: 10.1056/NEJMoa2021436 (англ.)
  241. The COVID STEROID 2 Trial Group. Effect of 12 mg vs 6 mg of Dexamethasone on the Number of Days Alive Without Life Support in Adults With COVID-19 and Severe Hypoxemia. The COVID STEROID 2 Randomized Trial October 21, 2021. JAMA. doi:10.1001/jama.2021.18295 [146] (англ.)
  242. Franz H. Messerli, George C.M. Siontis, Emrush Rexhaj. COVID-19 and Renin Angiotensin Blockers: Current Evidence and Recommendations. 3 Apr 2020 [147] (англ.)
  243. Gurwitz D. Angiotensin receptor blockers as tentative SARS-CoV-2 therapeutics. Drug Dev Res 2020;doi: 10.1002/ddr.21656. (англ.)
  244. Domenico Acanfora, Marco Matteo Ciccone, Pietro Scicchitano, Chiara Acanfora, Gerardo Casucci Neprilysin inhibitor–angiotensin II receptor blocker combination (sacubitril/valsartan): rationale for adoption in SARS-CoV-2 patients. European Heart Journal — Cardiovascular Pharmacotherapy, pvaa028, [148] Published: 13 April 2020. (англ.)
  245. WHO Cautious on COVID-19 Plasma as U.S. Issues Emergency Authorization. Aug. 24, 2020. [149] (англ.)
  246. Recommendations for Investigational COVID-19 Convalescent Plasma [150] (англ.)
  247. Центри з контролю захворювань США змінили рекомендації щодо тестування коронавірусу — експерти занепокоєні. Голос Америки. [151] (англ.)
  248. COVID-19 Treatment Guidelines. Therapies Anti-SARS-CoV-2 Antibody Products Convalescent Plasma. April 21, 2021. [152] (англ.)
  249. Full-Dose Anticoagulation Reduces Need for Life Support in COVID-19 [153] (англ.)
  250. Alex C. Spyropoulos, Mark Goldin, Dimitrios Giannis et al. Efficacy and Safety of Therapeutic-Dose Heparin vs Standard Prophylactic or Intermediate-Dose Heparins for Thromboprophylaxis in High-risk Hospitalized Patients With COVID-19 The HEP-COVID Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. Published online October 7, 2021. doi:10.1001/jamainternmed.2021.6203. [154] (англ.)
  251. а б в г д е ж и к л м н Eastern Virginia Medical School (EVSM). Critical Care COVID-19 Management Protocol. Updated 10-29-2020. [155] (англ.)
  252. а б NIH. COVID-19 Treatment Guidelines. Therapeutic Management of Hospitalized Adults With COVID-19. Last Updated: August 25, 2021 [156] (англ.)
  253. Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Treatment and Management of Patients with COVID-19. Published by IDSA on 4/11/2020. Last updated, 1/8/2021 section 14. [157] (англ.)
  254. COVID-19 Treatment Guidelines. Therapeutic Management of Hospitalized Adults With COVID-19. Last Updated: August 25, 2021 [158] (англ.)
  255. WHO Regional Office for Europe. Health topics Health emergencies Coronavirus disease (COVID-19) outbreak. Mental health and psychological resilience during the COVID-19 pandemic 27-03-2020 [159] (англ.)
  256. PAHO warns against use of chlorine products as treatments for COVID-19. 5. Aug. 2020 [160] (англ.)
  257. Kamal, S. M., Murshid Hasan, Alamgir Kabir, Dalia Yeasmin, Mohammad Ariful Islam, Kamal Ibne Amin Chowdhury, Kazi Selim Anwar, Abrar Ahmad Chughtai, Holly Seale. COVID-19–Related Infodemic and Its Impact on Public Health: A Global Social Media Analysis. The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene. 10 August 2020. DOI: https://doi.org/10.4269/ajtmh.20-0812 [161] (англ.)
  258. Наказ МОЗ України від 21.07.2020 № 1653 "Про внесення змін до протоколу «Надання медичної допомоги для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19)» [162]
  259. а б в г Наказ МОЗ України від 20.11.2020 № 2693 «Про внесення змін до протоколу „Надання медичної допомоги для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19)“» 20 листопада 2020 [163]
  260. Лабораторний показник, що відображає протизгортальну активність низькомолекулярного гепарина
  261. а б в г д е ж и к л м н п р Наказ МОЗ України від 31.12.2020 № 3094 «Про внесення змін до протоколу „Надання медичної допомоги для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19)“» 31 грудня 2020 [164]
  262. а б в Наказ МОЗ України від 06.04.2021 № 638 «Про внесення змін до протоколу „Надання медичної допомоги для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19)“» [165]
  263. Наказ МОЗ України від 11.11.2021 № 2495 «Про внесення змін до протоколу „Надання медичної допомоги для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19)“» 11 листопада 2021 [166]
  264. WHO. Criteria for releasing COVID-19 patients from isolation. 17 June 2020. [167] (англ.)
  265. а б в г д е Наказ МОЗ України від 20.04.2021 № 771 «Про затвердження Протоколу надання реабілітаційної допомоги пацієнтам з коронавірусною хворобою (COVID-19) та реконвалесцентам» [168]
  266. Wiles, Siouxsie (9 March 2020). The three phases of Covid-19 – and how we can make it manageable. The Spinoff. Процитовано 9 March 2020. 
  267. Anderson RM, Heesterbeek H, Klinkenberg D, Hollingsworth TD (March 2020). How will country-based mitigation measures influence the course of the COVID-19 epidemic?. Lancet. PMID 32164834. doi:10.1016/S0140-6736(20)30567-5. «A key issue for epidemiologists is helping policy makers decide the main objectives of mitigation – eg, minimising morbidity and associated mortality, avoiding an epidemic peak that overwhelms health-care services, keeping the effects on the economy within manageable levels, and flattening the epidemic curve to wait for vaccine development and manufacture on scale and antiviral drug therapies.» 
  268. Barclay, Eliza (10 March 2020). How canceled events and self-quarantines save lives, in one chart. Vox. 
  269. Considerations for Wearing Masks. Updated Nov. 4, 2020. [169] (англ.)
  270. Günter Kampf, Daniel Todt, Stephanie Pfaender, Eike Steinmann Persistence of coronaviruses on inanimate surfaces and its inactivation with biocidal agents The Journal of Hospital infection. 31 January 2020 DOI: [170] (англ.)
  271. а б в г д Державна установа «Центр громадського здоров'я Міністерства охорони здоров'я України». ЗАСОБИ ІНДИВІДУАЛЬНОГО ЗАХИСТУ ДЛЯ МЕДИЧНИХ ПРАЦІВНИКІВ. 02.03.2020. [171]
  272. World Health Organization, Y. Chartier, C. L Pessoa-Silva. Natural Ventilation for Infection Control in Health-care Settings. World Health Organization, 2009. 106 р., P. 23 [172] (англ.)
  273. Walter T. Grondzik, Alison G. Kwok. Mechanical and Electrical Equipment for Buildings. The definitive guide to the design of environmental control systems for buildings—now updated in its 13th Edition. John Wiley & Sons, 2019. — 1920 p., P. 573 [173](англ.)
  274. Assessment of risk factors for coronavirus disease 2019 (COVID-19) in health workers: protocol for a case-control study. 26 May 2020 | COVID-19: Surveilllance, case investigation and epidemiological protocols [174] (англ.)
  275. Наказ МОЗ України від 08.04.2014 № 248 Про затвердження Державних санітарних норм та правил «Гігієнічна класифікація праці за показниками шкідливості та небезпечності факторів виробничого середовища, важкості та напруженості трудового процесу»
  276. Олександр Яворовський, Юрій Скалецький, Андрій Шкурба Захистити і зберегти лікаря. Що можна і треба зробити. 16 квітня, 2020. «День», № 71-72, (2020) [175]
  277. Advice on the use of masks in the context of COVID-19. Interim guidance. 5 June 2020 [176] (англ.)
  278. Stella Talic, Shivangi Shah, Holly Wild, Danijela Gasevic, Ashika Maharaj, Zanfina Ademi and al. Effectiveness of public health measures in reducing the incidence of covid-19, SARS-CoV-2 transmission, and covid-19 mortality: systematic review and meta-analysis. BMJ 2021; 375 doi: [177] (Published 18 November 2021) (англ.)
  279. COVID-19 Treatment Guidelines. The COVID-19 Treatment Guidelines Panel's Statement on the Emergency Use Authorization of Bamlanivimab Plus Etesevimab as Post-Exposure Prophylaxis for SARS-CoV-2 Infection Last Updated: September 29, 2021 [178]
  280. Coronavirus disease 2019 (COVID-19). Situation Report — 80. [179] (англ.)
  281. Meera Senthilingam. Outbreaks and Epidemics: Battling infection from measles to coronavirus (Hot Science) — 2020. — Icon Books. — 176 pages. ISBN 978-1785785634 (англ.)
  282. Jacqueline C. Stockin et al. — AHRQ PSNet Annual Perspective: Impact of the COVID-19 Pandemic on Patient Safety — March 30, 2021 — [180] (англ.)
  283. Czeisler MÉ, Marynak K, Clarke KEN, et al. Delay or avoidance of medical care because of COVID-19-related concerns--United States, June 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69(36):1250-1257. doi: 10.15585/mmwr.mm6936a4 (англ.)
  284. Emergency call to action: for measles and polio outbreak prevention and response. World Health Organization. Published November 2020. [181] (англ.)
  285. Bridget M. Kuehn COVID-19 Rolls Back Progress Against HIV, TB, and Malaria. JAMA. October 19, 2021;326(15):1471. doi:10.1001/jama.2021.18252 [182](англ.)
  286. а б в г д е Julie R. Gutman, Naomi W. Lucchi, Paul T. Cantey, Laura C. Steinhardt, Aaron M. Samuels and al. Malaria and Parasitic Neglected Tropical Diseases: Potential Syndemics with COVID-19? The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene Volume 103, Issue 2. 5 Aug 2020, p. 572—577. DOI: https://doi.org/10.4269/ajtmh.20-0516. (англ.)
  287. Mogahed Ismail Hassan Hussein, Ahmed Abdalazim Dafallah Albashir, Omer Ali Mohamed Ahmed Elawad, Anmar Homeida Malaria and COVID-19: unmasking their ties. Malaria Journal volume 19, Article number: 457. December 2020 [183] (англ.)
  288. Anna-Katharina Heuschen, Guangyu Lu, Oliver Razum, Alhassan Abdul-Mumin, Osman Sankoh, Lorenz von Seidlein, Umberto D'Alessandro, Olaf Müller Public health-relevant consequences of the COVID-19 pandemic on malaria in sub-Saharan Africa: a scoping review. Malaria Journal volume 20, Article number: 339 (2021) [184] (англ.)
  289. Gleice Margarete de Souza Conceição, Gerson Laurindo Barbosa, Camila Lorenz, Ana Carolina Dias Bocewicz, Lidia Maria Reis Santana, Cristiano Corrêa de Azevedo Marques, Francisco Chiaravalloti-Neto Effect of social isolation in dengue cases in the state of Sao Paulo, Brazil: An analysis during the COVID-19 pandemic. Travel Medicine and Infectious Disease Volume 44, November–December 2021, 102149. [185] (англ.)
  290. Angus De Wilton, Laura E. Nabarro, Gauri S.Godbole, Peter L.Chiodini, Aileen Boyd, Katherine Woods Risk of Strongyloides Hyperinfection Syndrome when prescribing Dexamethasone in Severe COVID-19. Travel Medicine and Infectious Disease. Available online 31 January 2021, 101981. [186] (англ.)
  291. Ahmet Dilek, Resat Ozaras, Sevket Ozkaya, Mustafa Sunbul, Elif Itir Sen, Hakan Leblebicioglu COVID-19-associated mucormycosis: Case report and systematic review. Travel Medicine and Infectious Disease Volume 44, November–December 2021, 102148 [187] (англ.)
  292. Alfonso J.Rodriguez-Morales, Carlos S.Mamani-García, Janeth N.Nuñez-Lupaca, Darwin A.León-Figueroa, and others COVID-19 and mucormycosis in Latin America — An emerging concern Travel Medicine and Infectious Disease. Volume 44, November–December 2021, 102156 [188] (англ.)
  293. Amarnath Sen. Deficient synthesis of melatonin in COVID-19 can impair the resistance of coronavirus patients to mucormycosis. Medical Hypotheses. Volume 158, January 2022, 110722 [189] (англ.)
  294. Sadiq Y. Patel, Rozalina G. McCoy, Michael L. Barnett et al. Diabetes Care and Glycemic Control During the COVID-19 Pandemic in the United States. JAMA Intern Med. July 2021;181(10):1412-1414. doi:10.1001/jamainternmed.2021.3047. [190] (англ.)

Джерела

  • Голубовська О. А. Постковідний синдром: патогенез та основні напрями реабілітації. Медична газета «Здоров'я України 21 сторіччя» № 3 (496), 2021 р. [196]
  • Голубовская О. А., Безродная А. В., Кондратюк Л. А., Шкурба А. В. Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): патогенетические особенности заболевания, диагностика, лечение и меры профилактики / Coronavirus Disease (COVID-19): Pathogenetic Characteristics of the Disease, Diagnosis, Treatment and Preventive Measures. «Clinical infectology and parasitology» / «Клиническая инфектология и паразитология», Международный научно-практический журнал, 2020, volume 9, № 1. p. 6—16 DOI: https://doi.org/10.34883/PI.2020.9.1.001 (рос.)
  • Голубовская О. А., Шкурба А. В., Безродная А. В. Особенности диагностики и лечения коронавирусной болезни 2019 (COVID-19). «Clinical infectology and parasitology» / «Клиническая инфектология и паразитология», Международный научно-практический журнал, 2020, том 9, № 1, ч.2 Спецвыпуск, стр. 9—31 [197] (рос.)
  • Закон України № 539-IX від 30 березня 2020 року. «Про внесення змін до деяких законів України щодо забезпечення лікування коронавірусної хвороби (COVID-19)» [198].
  • Наказ МОЗ України від 28.03.2020 № 722 «Організація надання медичної допомоги хворим на коронавірусну хворобу (COVID-19)» [199]
  • Наказ МОЗ України від 25.02.2020 № 552 «Про затвердження та впровадження стандартів медичної допомоги при короновірусній хворобі 2019 (COVID-19)». 25 лютого 2020 [200]
  • Наказ МОЗ України від 2.04.2020 № 762 "Про затвердження протоколу «Надання медичної допомоги для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19)» [201]
  • Наказ МОЗ України від 23.04.2020 № 953 «Про внесення змін до наказу Міністерства охорони здоров'я України від 28 березня 2020 року № 722» [202]
  • Наказ МОЗ України від 21.07.2020 № 1653 "Про внесення змін до протоколу «Надання медичної допомоги для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19)» [203]
  • Наказ МОЗ України від 17.09.2020 № 2116 «Про внесення змін до протоколу „Надання медичної допомоги для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19)“» 17 вересня 2020 [204]
  • Наказ МОЗ України від 11.11.2020 № 2583 «Про внесення змін до протоколу „Надання медичної допомоги для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19)“» 11 листопада 2020 [205]
  • Наказ МОЗ України від 20.11.2020 № 2693 «Про внесення змін до протоколу „Надання медичної допомоги для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19)“» 20 листопада 2020 [206]
  • Наказ МОЗ України від 31.12.2020 № 3094 «Про внесення змін до протоколу „Надання медичної допомоги для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19)“» 31 грудня 2020 [207]
  • Наказ МОЗ України від 06.04.2021 № 638 «Про внесення змін до протоколу „Надання медичної допомоги для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19)“» 6 квітня 2021 [208]
  • Наказ МОЗ України від 11.11.2021 № 2495 «Про внесення змін до протоколу „Надання медичної допомоги для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19)“» 11 листопада 2021 [209]
  • Наказ МОЗ України від 17.09.2020 № 2122 «Про внесення змін до Стандартів медичної допомоги „Коронавірусна хвороба (COVID-19)“» 17 вересня 2020 [210]
  • Наказ МОЗ України від 10.12.2020 № 2869 «Про затвердження Зміни до Стандартів медичної допомоги „Коронавірусна хвороба (COVID-19)“» 10 грудня 2020 [211]
  • Наказ МОЗ України від 20.04.2021 № 771 «Про затвердження Протоколу надання реабілітаційної допомоги пацієнтам з коронавірусною хворобою (COVID-19) та реконвалесцентам» [212]
  • Охорона праці в медичній галузі: підручник / О. П. Яворовський, I.В. Сергета, Ю. О. Паустовський, В.I. Зенкіна та ін. Видавництво: Всеукраїнське спеціалізоване видавництво «Медицина». 2021. 488 сторінок + 4 кольорової вклейки. ISBN 978-617-505-857-2 / Глава 10. Небезпечні інфекційні захворювання в роботі медичного персоналу (включає розділ «Коронавірусна хвороба—2019 (Covid-19)»)
  • «Про запобігання поширенню на території України гострої респіраторної хвороби COVID-19, спричиненої коронавірусом SARS-CoV-2». ЗАТВЕРДЖЕНО постановою Кабінету Міністрів України від 2 квітня 2020 р. № 255
  • Український центр контролю за соціально небезпечними хворобами Міністерства охорони здоров'я України. Індивідуальний захист органів дихання в контексті інфекційного контролю. 2017.[213][недоступне посилання з квітень 2020]
  • An overview of the MATH+, I-MASK+ and I-RECOVER Protocols A Guide to the Management of COVID-19. Developed and Updated by Paul Marik, MD, FCP (SA), FRCP (C), FCCP / FCCM for the COVID-19 Critical Care Alliance (FLCCC Alliance). 05-07-2021 р. 30-31 [www.flccc.net] (англ.)
  • Caibin Fan, Kai Li, Yanhong Ding, Wei Lu, Jianqing Wang ACE2 Expression in Kidney and Testis May Cause Kidney and Testis Damage After 2019-nCoV Infection. medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.12.20022418 (англ.)
  • Case definition for EU surveillance of COVID-19, as of 25 February 2020 [214] (англ.)
  • CDC. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Healthcare Professionals. Infection Control. Interim Infection Prevention and Control Recommendations for Patients with Suspected or Confirmed Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in Healthcare Settings. [215] (англ.)
  • CDC. Interim guidance for persons who may have 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV) to prevent spread in homes and residential communities. February 1, 2020 [216] (англ.)
  • CDC. 2019 Novel Coronavirus Home. About 2019-nCoV. Prevention & Treatment. [217] (англ.)
  • David J Cennimo Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Updated: Mar 20, 2020 Medscape. Drugs & Diseases. Infectious Diseases (Chief Editor: Michael Stuart Bronze) [218] (англ.)
  • David J Cennimo, Scott J Bergman, Keith M Olsen Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment & Management. Updated: May 13, 2020 Medscape. Drugs & Diseases. Infectious Diseases. (Chief Editor: Michael Stuart Bronze) [219] (англ.)
  • Clinical management of severe acute respiratory infection (SARI) when COVID-19 disease is suspected. Interim guidance. WHO. 13 March 2020 [220] (англ.)
  • Coronavirus disease (COVID-19) technical guidance: Laboratory testing for 2019-nCoV in humans [221] (англ.)
  • Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Treatment Guidelines. [222] (англ.)
  • Eastern Virginia Medical School (EVSM)/ Critical Care COVID-19 Management Protocol. Updated 10-29-2020. [223] [224]
  • European Centre for Disease Prevention and Control. Laboratory support by specialised laboratories in the EU/EEA. [225] (англ.)
  • Haileyesus Getahun, Ingrid Smith, Kavita Trivedi, Sarah Paulin, Hanan H Balkhy Tackling antimicrobial resistance in the COVID-19 pandemic [226] (англ.)
  • Global Surveillance for COVID-19 disease caused by human infection with novel coronavirus (COVID-19). Interim guidance. 27 February 2020. [227] (англ.)
  • Global Surveillance for human infection with novel coronavirus (2019-nCoV). Interim guidance v3 31 January 2020 [228] (англ.)
  • Infection prevention and control during health care when coronavirus disease (COVID-19) is suspected or confirmed. Interim guidance. 29 June 2020 [229] (англ.)
  • Laboratory testing for coronavirus disease (COVID-19) in suspected human cases. Interim guidance. 19 March 2020 [230] (англ.)
  • Laboratory testing strategy recommendations for COVID-19. Interim guidance. 22 March 2020 [231] (англ.)
  • Ling Lin, Lianfeng Lu, Wei Cao, Taisheng Li Hypothesis for potential pathogenesis of SARS-CoV-2 infection–a review of immune changes in patients with viral pneumonia. Journal Emerging Microbes & Infections. Volume 9, 2020 — Issue 1 [232] (англ.)
  • Pablo Guisado-Vasco, Sofia Valderas-Ortega, Maria Maravillas Carralón-González, Ana Roda-Santacruz, Lucia González-Cortijo, Gabriel Sotres-Fernández et al. Clinical characteristics and outcomes among hospitalized adults with severe COVID-19 admitted to a tertiary medical center and receiving antiviral, antimalarials, glucocorticoids, or immunomodulation with tocilizumab or cyclosporine: A retrospective observational study (COQUIMA cohort) EClinicalMedicine (THE LANCET JOURNALS). VOLUME 28, 100591, NOVEMBER 01, 2020. DOI:https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2020.100591 [233] (англ.)
  • Peter S. Kim, Sarah W. Read, Anthony S. Fauci Therapy for Early COVID-19. A Critical Need. JAMA. 2020;324(21):2149-2150. doi:10.1001/jama.2020.22813 (англ.)
  • Peter Richardson, Ivan Griffin, Catherine Tucker, Dan Smith, Olly Oechsle, Anne Phelan et al. Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease. The Lancet. Published Online February 3, 2020 [234] (англ.)
  • Rational use of personal protective equipment for coronavirus disease 2019 (COVID-19). Interim guidance 27 February 2020 [235] (англ.)
  • Report of the WHO-China Joint Mission on Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) [236] (англ.)
  • Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Coronavirus (COVID-19) Infection in Pregnancy. Version 11: 24 July 2020 [237] (англ.)
  • SARS-CoV-2 variant nomenclature. Update. [238] (англ.)
  • SARS-CoV-2 variants of concern and variants under investigation in England. Technical briefing 15. 11 June 2021. [239] (англ.)
  • Scott J Bergman, David J Cennimo, Molly Marie Miller, Keith M Olsen Treatment of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): Investigational Drugs and Other Therapies. Updated: Apr 04, 2020 Medscape. Drugs & Diseases. Infectious Diseases (Chief Editor: Michael Stuart Bronze) [240] (англ.)
  • Tim Smith, Tony Prosser COVID-19 Drug Therapy — Potential Options Elsevier | March 2020 [241] (англ.)
  • Xiaolu Tang, Changcheng Wu, Xiang Li, Yuhe Song, Xinmin Yao, Xinkai Wu, Yuange Duan, Hong Zhang, Yirong Wang, Zhaohui Qian, Jie Cui, Jian Lu On the origin and continuing evolution of SARS-CoV-2. National Science Review, nwaa036, https://doi.org/10.1093/nsr/nwaa036. Published: 03 March 2020 [242] (англ.)
  • WHO. Off-label use of medicines for COVID-19. Scientific brief [243] (англ.)
  • Use of chest imaging in COVID-19. A rapid advice guide. 11 June 2020. COVID-19: Clinical care [244] (англ.)
  • Zumla, A., Chan, J. F., Azhar, E. I., Hui, D. S. & Yuen, K. Y. Coronaviruses — drug discovery and therapeutic options. Nat. Rev. Drug Discov. 15, 327—347 (2016).

Посилання