У дорослому футболі дебютував 2009 року виступами за команду клубу «Феєнорд», в якій за п'ять сезонів 135 разів на поле в іграх національної першості.
Після вдалого виступу гравця на чемпіонаті світу 2014 року його послугами зацікавилися низка іноземних клубів, найбільш конкретним з яких виявився римський «Лаціо», з яким Стефан уклав контракт 30 червня 2014 року. Відразу зарезервував за собою місце у центрі захисту в стартовому складі італійської команди.
28 травня 2018 року Де Врій оголосив, що збирається приєднатися до міланського «Інтера » з 1 липня. 11 липня він був офіційно представлений як гравець Інтера, підписавши контракт до червня 2023 року. Де Врій отримав команду номер 6 і дебютував у змаганнях 19 серпня на першому тижні чемпіонату проти Сассуоло.