Лопетегі почав працювати тренером у 2003 році та кілька років очолював молодіжні збірні Іспанії, привівши команди до 19 і 21 року до європейських титулів. Він також був головним тренером національної збірної протягом двох років, але був звільнений перед початком Чемпіонату світу 2018 після оголошення про його згоду приєднатися до Реала після турніру. У клубному футболі він очолював «Райо Вальєкано», «Реал Мадрид Кастілью», «Порту», «Реал» і «Севілью», вигравши з останньою Лігу Європи 2020 року.
Народився 28 серпня1966 року в місті Астеасу. Вихованець футбольної школи клубу «Реал Сосьєдад». У дорослому футболі дебютував 1983 року виступами за другу команду цього клубу, в якій провів два сезони.
1985 року уклав контракт з клубом «Реал Мадрид», протягом наступних трьох років грав за його фарм-клуб «Реал Мадрид Кастілья». 1988 року на умовах однорічної оренди захищав кольори «Лас-Пальмаса». Повернувшись 1989 року до «Реала», почав залучатися до його головної команди, проте лише як резервний голкіпер. Провівши протягом наступних двох сезонів за «вершкових» лише одну гру в чемпіонаті, 1991 року перейшов до «Логроньєса», де став основним воротарем.
У 1994 році уклав контракт з «Барселоною», де знову став резервістом, за три роки у складі каталонців лише 5 разів виходив на поле в матчах чемпіонату.
1997 року перейшов до «Райо Вальєкано», за який відіграв 5 сезонів. Більшість часу, проведеного у складі «Райо Вальєкано», був основним голкіпером команди. Завершив професійну кар'єру футболіста виступами за команду «Райо Вальєкано» у 2002 році.
Розпочав тренерську роботу 2003 року, очоливши тренерський штаб клубу «Райо Вальєкано», в якому незадовго до того завершив ігрову кар'єру. Під його керівництвом команда провела лише 11 ігор, в яких зазнали 7 поразок, і тренера було звільнено.
Повернувся до роботи головного тренера у 2008, очоливши команду «Реал Мадрид Кастілья», дублерів мадридського «Реала». Згодом продовжив працювати з молодими футболістами — протягом 2010—2013 років працював з іспанськими збірними U-19 та U-20. 2013 року очолив основну іспанську молодіжну збірну U21, яку того ж року привів до перемоги у молодіжній континентальній першості. Під орудою Лопетегі іспанська «молодіжка» провела 11 матчів, усі з яких виграла.
Успіхи з молодіжною збірною Іспанії привернули увагу до тренера провідних європейських клубів, і 6 травня 2014 року Лопетегі очолив тренерський штаб португальського «Порту». Влітку 2014 новий головний тренер португальців запросив до команди відразу сімох молодих іспанських футболістів, з якими мав досвід роботи в молодіжних збірних країни, проте успіхів досягти з командою не зумів і не виграв жодного трофея з командою, хоча й у сезоні 2014/15 йому вдалося вийти з Драконами в 1/4 фіналу Ліги чемпіонів. 8 січня2016 року був звільнений з посади[1][2].
За два дні до початку чемпіонату світу, 12 червня 2018 року, було оголошено, що після мундіалю Лопетегі залишить збірну і очолить тренерський штаб мадридського «Реала»[5]. Враховуючи, що тренер лише трьома тижнями раніше подовжив свій контракт на роботу зі збірною, новина розлютила керівництво Королівської іспанської футбольної федерації і наступного дня, 13 червня, напередодні старту світової першості, було повідомлено про звільнення Лопетегі зі збірної[6]. Керувати її діями на чемпіонаті було доручено Фернандо Єрро, що на той час обіймав посаду спортивного директора національної команди[7].
Вже наступного дня після скандального звільнення зі збірної, 14 червня 2018, Лопетегі був офіційно представлений як новий очільник тренерського штабу мадридського «Реала»[8]. Під керівництвом нового тренера «королівський клуб» провалив початок сезону 2018/19 і після нищівної поразки в Ель Класіко від «Барселони» 29 жовтня 2018 року Лопетегі був звільнений. На той момент тренер провів на чолі «Реала» тільки 14 офіційних матчів, в яких команда здобула лише 6 перемог при 2 нічиїх і 6 поразках[9].
4 червня 2019 року «Севілья» оголосила про призначення Лопетегі на пост головного тренера команди[10]. Контракт між тренером і клубом був підписаний до 2022 року.