Користувач:Nelumbo lutea/Чернетка
Алефасепт (інша назва Амевів[1] ) – рекомбінантний димерний генетично модифікований білок, що складається із зовнішньоклітинного CD2-зв’язуючого домену людського лейкоцитарного функціонально-асоційованого антигену 3 (LFA-3) приєднаного до Fc частини людського імуноглобуліну G1 (IgG1). Молекулярна маса білку 91.4 кДа. Володіє імунодепресивною активністю.[2] [3] Випускався Astellas Pharma U.S. Inc.[4]
Алефасепт перешкоджає активації лімфоцитів, специфічно зв'язуючись з антигеном лімфоцитів CD2 та інгібуючи взаємодію ендогенного LFA-3 (розташований на антиген-презентуючих клітинах) із CD2-рецептором.[1]
Історія[ред. | ред. код]
Алефасепт був першим біологічним агентом, затвердженим FDA у США для лікування хронічного бляшкового псоріазу у 2003 році. [5]
Цей препарат продавався до кінця 2011 року. Astellas Pharma U.S. Inc. добровільно припинила продаж Amevive. За їхніми словами, рішення про припинення продажу Амевів було зумовлено потребами бізнесу. Ця відмова у постачанні не була фактором відмови від продукту. Більш того, рішення про припинення продажу препарату не базувалося ні на специфічних проблемах безпечності продукту, ні через відкликання FDA чи добровільне відкликання препарату. [4]
Хоча препарат і не випускається з того часу, але досі представляє собою науковий інтерес. [6]
Отримання[ред. | ред. код]
Алефасепт виробляється за технологією рекомбінантної ДНК з використанням овоцитів китайського хом'ячка (CHO) за клітинною системою експресії ссавців.[1]
Механізм дії[ред. | ред. код]
Алефасепт зв’язується із CD2-рецептором, що наявний у клітинах більшості Т-лімфоцитів, блокуючи зв’язування із ендогенним LFA-3, розташованим на антиген-презентуючих клітинах (APCs). Таким чином активація і проліферація Т-лімфоцитів у відповідь на LFA-3 блокується. [2][3]
Активація Т-лімфоцитів, що передбачає взаємодію між LFA-3 на антиген-презентуючих клітинах та CD2 на Т-лімфоцитах, грає роль у патофізіології хронічного бляшкового псоріазу. Більшість Т-лімфоцитів при псоріазмі характеризується фенотипом ефекторної пам'яті присутності маркера, який експресує маркери активації (наприклад, CD25, CD69), і вивільняють запальні цитокіни, такі як інтерферон γ. [1]
Це запобігає утворенню запалення та розмноженню кератиноцитів при псоріазі. Лікування алефасептом також зменшує кількість лімфоцитів. [2]
Крім того, зв’язування активного фрагменту IgG1 цього агенту з Fc-γ-рецептором на поверхні природних клітин-кілерів (NK) може з'єднувати NK-клітини та цільові Т-лімфоцити, ініціюючи NK-опосередкований апоптоз Т-лімфоцитів. [2]
Фармакокінетика[ред. | ред. код]
У пацієнтів із середнім та важким ступенем бляшкового псоріазу після внутрішньовенного введення 7,5 мг середній об'єм розподілу алефасепта становив 94 мл/кг, середня швидкість виведення - 0,25 мл/год/кг, а середній період напіввиведення був приблизно 270 годин. Після внутрішньом’язової ін'єкції біодоступність препарату становила 63%. [1]
Застосування у медицині[ред. | ред. код]
Алефасепт, як монотерапія, так і в поєднанні з іншою терапією псоріазу (наприклад, метотрексат), виявився ефективним при бляшковому псоріазі.[7]
Рекомендована схема лікування становить Алефасептом 15 мг внутрішньом’язово або 7,5 мг внутрішньовенно. Дози призначаються щотижня протягом 12 тижнів.[8]
Цей режим частково використовується для відновлення кількості CD4 Т-лімфоцитів, яку необхідно контролювати під час терапії. Незважаючи на виснаження клітин CD4, однак підвищеного ризику зараження не спостерігалося в дослідженнях псоріазу.[9]
Незважаючи на свою ефективність у лікуванні псоріазу, алефасепт виявляється малоефективним при простатичного специфічного антигену, що є маркером пухлин. Зважаючи на доступність та ефективність TNF-I у лікуванні ПСА, алефасепт тому рідко застосовується для лікування раку простати.[7]
Псоріаз є хронічним захворюванням, але безпека та ефективність більш ніж двох курсів алефасепта невідома. Хоча алефасепт має більший ефект, ніж плацебо, але стан не більше ніж 35% пацієнтів покращується під час прийому плацебо. Оскільки алефасепт, ймовірно, коштує дорого, було б корисно знати, які пацієнти прийматимуть цей препарат. Фототерапія та препарати, такі як місцеві кортикостероїди, були заборонені під час випробувань, тому було б цікаво дізнатися, як ці методи лікування будуть порівняні з алефасептом. [8]
Побічні ефекти[ред. | ред. код]
Повідомляються про несприятливі ефекти алефасепту, як правило, незначні і включають головний біль, нософарингіт, риніт, грип, інфекції верхніх дихальних шляхів, свербіж, артралгію, втому, нудоту, випадкові травми та підвищення рівня печінкових ферментів. У кількох пацієнтів виробляються антитіла проти алефапцепту.[10]
Такі симптоми, як озноб та реакції на локальні ін’єкції, є поширеними проблемами під час прийому алефасепту. Потенційно він може мати більш серйозні побічні ефекти. Пацієнти потребують здачі аналізів на диференціальну кількість лімфоцитів кожного тижня через ризик розвитку лімфопенії. Прийом алефасепту слід перестати, якщо кількість CD4 Т-лімфоцитів нижче норми.[8]
Імуносупресорні ефекти алефасепту збільшують ризик інфікування, особливо при повторенні курсу. У деяких пацієнтів під час клінічних випробувань виникли злоякісні новоутворення, такі як лімфома.[8]
Передозування[ред. | ред. код]
Найвища доза, випробувана на людях (0,75 мг / кг), спровокувала із застуду, головні болі, артралгію та синусит протягом одного дня після прийому. Пацієнти, яким випадково вводили перевищення рекомендованої дози, потребували особливої уваги та моніторингу загальної кількість лімфоцитів та CD4+ T-лімфоцитів. [1]
Випробування [8][ред. | ред. код]
Випробування, що використовувало діапазон внутрішньовенних доз, порівнювало алефасепт із плацебо у 229 пацієнтів. Оцінка за шкалою 0-72 псоріазу та індексу тяжкості захворювання, було помічено значні покращення у пацієнтів, яким призначили алефасепт. В цілому 19 (11%) із 170 пацієнтів, рандомно обраних для прийому алефапсепту (але жоден із плацебо групи) позбулися псоріазу в кінці курсу ін’єкцій. Порівняно з початковими показниками, у 60% пацієнтів, які отримували 0,075 мг / кг, знижувався на 50% показник псоріазу.
Ще одне плацебо-контрольоване дослідження досліджувало внутрішньом'язове застосування алефасепту (10 мг або 15 мг) у 507 пацієнтів з хронічним бляшковим псоріазом. Через дванадцять тижнів лікування у 57% пацієнтів, які отримували 15 мг алефасепта, зменшилися принаймні на 50% прояви псоріазу. Максимальний ефект препарату спостерігався після завершення курсу ін’єкцій.
Хоча покращення псоріазу пацієнтів може продовжуватися і після лікування, деякі можуть отримати користь від другого курсу. Лікування у два курси було вивчене в дослідженні 553 пацієнтів з хронічним бляшковим псоріазом. Ці пацієнти були рандомізовані для отримання трьох різних варіцій курсів:
1) двох курсів внутрішньовенного введення алефасепта з різницею у 12 тижнів
2) курсу алефасепта з подальшим використанням плацебо
3) або курсу ін'єкції плацебо з наступним курсом алефасепту.
Через два тижні після закінчення другого курсу у 55% із 183 пацієнтів, які отримали два курси алефасепту, спостерігалося зменшення показників псоріазу більш ніж на 50%.
Тільки 25% зі 142, які отримали плацебо у другому курсі ліків, досягли такого ж результату. Середня тривалість реакції у пацієнтів, які добре відреагували на перший курс алефасепту, становила більше семи місяців.
Список джерел[ред. | ред. код]
- ↑ а б в г д е &NA; (2002). Alefacept. Drugs in R & D. Т. 3, № 1. с. 21—24. doi:10.2165/00126839-200203010-00004. ISSN 1174-5886. Процитовано 22 червня 2020.
- ↑ а б в г NCI Drug Dictionary. National Cancer Institute (англ.). 2 лютого 2011. Процитовано 22 червня 2020.
- ↑ а б Bos, J. D.; Hagenaars, C.; Das, P. K.; Krieg, S. R.; Voorn, W. J.; Kapsenberg, M. L. (1989-02). Predominance of ?memory? T cells (CD4+, CDw29+) over ?naive? T cells (CD4+, CD45R+) in both normal and diseased human skin. Archives of Dermatological Research. Т. 281, № 1. с. 24—30. doi:10.1007/bf00424268. ISSN 0340-3696. Процитовано 22 червня 2020.
- ↑ а б Amevive (alefacept) voluntarily discontinued in the U.S. | National Psoriasis Foundation. www.psoriasis.org. Процитовано 22 червня 2020.
- ↑ Parasramani. Biologics in psoriasis: Indian experience. www.ijdd.in. Процитовано 22 червня 2020.
- ↑ Alefacept - Search Results. PubMed (англ.). Процитовано 22 червня 2020.
- ↑ а б Jetanalin, Pim; Lee, Susan J.; Kavanaugh, Arthur (1 січня 2013). Rich, Robert R.; Fleisher, Thomas A.; Shearer, William T.; Schroeder, Harry W.; Frew, Anthony J.; Weyand, Cornelia M. (ред.). 92 - Biologic modifiers of inflammatory diseases. Clinical Immunology (Fourth Edition) (англ.). London: Content Repository Only!. с. 1131—1142. ISBN 978-0-7234-3691-1.
- ↑ а б в г д Australian Prescriber -. web.archive.org. 24 серпня 2006. Процитовано 22 червня 2020.
- ↑ Ritchlin, Christopher T.; FitzGerald, Oliver, ред. (1 січня 2007). Chapter 12 - Management of Psoriatic Arthritis. Psoriatic and Reactive Arthritis (англ.). Philadelphia: Mosby. с. 97—113. ISBN 978-0-323-03622-1.
- ↑ Aronson, J. K., ред. (1 січня 2016). Alefacept. Meyler's Side Effects of Drugs (Sixteenth Edition) (англ.). Oxford: Elsevier. с. 132—133. ISBN 978-0-444-53716-4.