Десмотеплаза

Матеріал з Вікіпедії — вільної енциклопедії.
Перейти до навігації Перейти до пошуку
Цю статтю треба вікіфікувати для відповідності стандартам якості Вікіпедії. Будь ласка, допоможіть додаванням доречних внутрішніх посилань або вдосконаленням розмітки статті.
Десмотеплаза
Молекулярна функція serine-type endopeptidase activityd[1]
Номер ферменту EC 3.4.21.68

Десмотеплаза (англ. — Desmoteplase) — фібрин-специфічний (тромболітичний) препарат, який був розроблений датською фармацептичною компанією Lundbeck в 2003 році на основі слини кажана-вампіру звичайного (лат. Desmodus rotundus), який знаходиться на стадії розробки та перебуває на клінічних дослідженнях III фази. У 2009 році було розпочато два великих випробування (DIAS-3 та DIAS-4) для перевірки безпечності препарату та ефективності лікування пацієнтів із гострим ішемічним інсультом. Після невдалих тестів DIAS-3, DIAS-4, в грудні 2014 року компанія Lundbeck заявила, що припиняє розробку десмотеплази.[2]

Відкриття та історія[ред. | ред. код]

Ще в 1932 році, як відомо, слина вампіра (Desmodus rotundus) призводить до втручання в кровотворний механізм тварини-господаря.[3] У 1991 році було завершено дослідження ДНК-кодування чотирьох активаторів плазміногену, присутніх у слині кажана. З чотирьох, рекомбінантний активатор слинного плазміногену D. rotundus альфа-1 (rDSPAα1) вивчається далі.[4]

30 серпня біофармацевтична компанія PAION AG[de] (Німеччина) повідомила про припинення участі в спільній розробці препарату десмотеплази з Forest Laboratories[en]. На підставі результатів дослідження III фази DIAS-2 (застосування десмотеплази при гострому ішемічному інсульті) у зв'язку з прогнозованою затримкою подальшої розробки та необхідністю додаткових інвестицій «Forest» вирішила повернути «PAION» всі права на розробку десмотеплази в Північній Америці.

«PAION» і її інший партнер, компанія «LundbeckAS», в даний час завершують аналіз результатів дослідження. Також, для «Forest» вихід з союзу означатиме отримання 4,3 млн євро в якості відшкодування витрат на розробку препарату.

Зараз правами на препарат володіє Датська фармацевтична компанія «LundbeckAS».[5]

Хімічна структура[ред. | ред. код]

Десмотеплаза — це рекомбінантна форма DSPA (слиневий активатор плазміногену альфа 1). Структура десмотеплази схожа на rt-PA (альтеплаза), але вона не містить плазмін-чутливого сайту розщеплення та лізин-зв'язувального домену Kringle 2. Як результат, десмотеплаза, порівняно з rt-PA, має високу селективність фібрину, не має нейротоксичності та явного негативного впливу на гематоенцефалічний бар'єр. Десмотеплаза також має період напіввиведення близько чотирьох годин, а rt-PA має термінальний період напіввиведення з плазми близько 5 хвилин.[6]   

Механізм дії[ред. | ред. код]

Під дією десмотеплази білок плазміноген перетворюється на білок плазмін (серинова протеаза). Плазмін розщеплює згустки крові фібрину. Коли кажан-вампір кусає свою жертву, він виділяє фермент, який запобігає згортанню крові. Фермент називається DSPA (Desmodus rotundus слинний активатор плазміногену), і вчені хочуть використовувати DSPA як ліки від інсульту та інфаркту.

Десмотеплаза в клінічній випробувальній програмі проти гострого ішемічного інсульту[ред. | ред. код]

Два випробування II фази DIAS та DEDAS показали, що при внутрішньовенному введенні (IV) десмотеплази через 3-9 годин після появи симптомів ішемічного інсульту, вона була пов'язаною з високою швидкістю реперфузії та низькою швидкістю симптоматичного внутрішньочерепного крововиливу в дозах до 125 мкг/кг.[7][8][9][10] У подальшому випробуванні DIAS-2 не мала такої самої користі. Це можна пояснити включенням значної кількості пацієнтів із легким інсультом на початковому рівні та малим обсягом невідповідності, пов'язаною із відсутністю оклюзії судин.[11] Пост-аналіз об'єднаних даних DIAS, DEDAS та DIAS-2 показав, що пацієнти, які мали проксимальну оклюзію судин головного мозку або високий ступінь стенозу за базовою ангіографією, мали позитивну відповідь на десмотеплазу.

У 2009 році розпочалися випробування DIAS-3 та DIAS-4 фази III, які планували зареєструвати 400 пацієнтів у всьому світі, які перенесли гострий ішемічний інсульт. Учасників лікували десмотеплазою внутрішньовенною болісною дозою 90 мкг/кг протягом 3-9 годин після початку симптому інсульту. Пацієнтів відбирали із оклюзією або високим ступенем стенозу (TIMI 0-1) в проксимальних церебральних артеріях, що оцінюється за допомогою магнітного резонансу або комп'ютерної томографічної ангіографії. По можливості, додаткові оцінки перфузійного та дифузійно-зваженого зображень були зроблені.

Результати досліджень DIAS-3 та DIAS-4 повинні були сказати, чи є десмотеплаза проривним методом лікування гострого ішемічного інсульту. У червні 2014 року Лундбек опублікував прес-реліз про дослідження DIAS-3, де було виявлено нейтральні результати в аналізах лікування. Частка пацієнтів, які мали позитивний клінічний результат, була порівняна у групі десмотеплаз (51,3 %) та у групі плацебо (49,8 %). Лундбек зазначив, що, аналізуючи протокол, десмотеплаза виявляла ефект схожий на плацебо. Публікація досі чекає кінцевих результатів.

Див. також[ред. | ред. код]

Примітки[ред. | ред. код]

  1. ↑ InterPro release 2019-Nov-12 — 2019-11-12 — 2019.
  2. ↑ BRIEF-Lundbeck discontinues development of desmoteplase and narrows 2014 profit guidance. Reuters (англ.). 18 грудня 2014. Архів оригіналу за 15 серпня 2019. Процитовано 21 червня 2020.
  3. ↑ Hawkey, Christine (1967-11). Inhibitor of Platelet Aggregation Present in Saliva of the Vampire Bat Desmodus rotundus. British Journal of Haematology. Т. 13, № 6. с. 1014—1020. doi:10.1111/j.1365-2141.1967.tb08870.x. ISSN 0007-1048. Процитовано 21 червня 2020.
  4. ↑ Schleuning, Wolf-Dieter (2001). Vampire Bat Plasminogen Activator DSPA-Alpha-1 (Desmoteplase): A Thrombolytic Drug Optimized by Natural Selection. Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis. Т. 31, № 3-6. с. 118—122. doi:10.1159/000048054. ISSN 1424-8832. Процитовано 21 червня 2020.
  5. ↑ Efficacy and Safety Study of Desmoteplase to Treat Acute Ischemic Stroke (DIAS-4) - Full Text View - ClinicalTrials.gov. clinicaltrials.gov (англ.). Архів оригіналу за 29 березня 2021. Процитовано 21 червня 2020.
  6. ↑ Medcalf, Robert L (6 грудня 2011). Desmoteplase: discovery, insights and opportunities for ischaemic stroke. British Journal of Pharmacology. Т. 165, № 1. с. 75—89. doi:10.1111/j.1476-5381.2011.01514.x. ISSN 0007-1188. Процитовано 21 червня 2020.
  7. ↑ Н.а, Шамалов; Г.р, Рамазанов; К.в, Анисимов; В.и, Скворцова (2011). Реперфузионная терапия при ишемическом инсульте. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. № 3. ISSN 2074-2711. Архів оригіналу за 24 червня 2020. Процитовано 21 червня 2020.
  8. ↑ Elmaraezy, Ahmed; Abushouk, Abdelrahman Ibrahim; Saad, Soha; Eltoomy, Moutaz; Mahmoud, Osama; Hassan, Hossam Mahmoud; Aboelmakarem, Ahmed; Fotoh, Ahmed Aboel; Althaher, Farah (2017). Desmoteplase for Acute Ischemic Stroke: A Systematic Review and Metaanalysis of Randomized Controlled Trials. CNS & neurological disorders drug targets. Т. 16, № 7. с. 789—799. doi:10.2174/1871527315666161213110104. ISSN 1996-3181. PMID 27978795. Архів оригіналу за 23 червня 2020. Процитовано 21 червня 2020.
  9. ↑ Hacke, Werner; Albers, Greg; Al-Rawi, Yasir; Bogousslavsky, Julien; Davalos, Antonio; Eliasziw, Michael; Fischer, Michael; Furlan, Anthony; Kaste, Markku (2005-01). The Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke Trial (DIAS). Stroke. Т. 36, № 1. с. 66—73. doi:10.1161/01.str.0000149938.08731.2c. ISSN 0039-2499. Процитовано 21 червня 2020.
  10. ↑ Furlan, Anthony J.; Eyding, Dirk; Albers, Gregory W.; Al-Rawi, Yasir; Lees, Kennedy R.; Rowley, Howard A.; Sachara, Christian; Soehngen, Mariola; Warach, Steven (2006-05). Dose Escalation of Desmoteplase for Acute Ischemic Stroke (DEDAS). Stroke. Т. 37, № 5. с. 1227—1231. doi:10.1161/01.str.0000217403.66996.6d. ISSN 0039-2499. Процитовано 21 червня 2020.
  11. ↑ Hacke, Werner; Furlan, Anthony J; Al-Rawi, Yasir; Davalos, Antoni; Fiebach, Jochen B; Gruber, Franz; Kaste, Markku; Lipka, Leslie J; Pedraza, Salvador (2009-02). Intravenous desmoteplase in patients with acute ischaemic stroke selected by MRI perfusion–diffusion weighted imaging or perfusion CT (DIAS-2): a prospective, randomised, double-blind, placebo-controlled study. The Lancet Neurology. Т. 8, № 2. с. 141—150. doi:10.1016/s1474-4422(08)70267-9. ISSN 1474-4422. Процитовано 21 червня 2020.

Додаткові посилання[ред. | ред. код]

Отримано з https://uk.wikipedia.org/w/index.php?title=Десмотеплаза&oldid=37796042