Перегляд вихідного коду сторінки BRCA1

{{protein
|Name= BRCA1
|caption= Розташування гену&nbsp;''BRCA1'' на хромосомі 17
|image=BRCA1 en.png
|width=
|HGNCid=
|Symbol=BRCA1
|AltSymbols= breast cancer 1, early onset, BRCAI, BRCC1, BROVCA1, IRIS, PNCA4, PPP1R53, PSCP, RNF53, FANCS, breast cancer 1
|EntrezGene= 672
|OMIM= 113705
|RefSeq= NM_007294
|UniProt=P38398
|PDB=1JM7, 1JNX, 1N5O, 1OQA, 1T15, 1T29, 1T2U, 1T2V, 1Y98, 2ING, 3COJ, 3K0H, 3K0K, 3K15, 3K16, 3PXA, 3PXB, 3PXC, 3PXD, 3PXE, 4IFI, 4IGK, 4JLU, 4OFB, 4U4A, 4Y18, 4Y2G
|ECnumber=
|Chromosome=17
|Arm=q
|Band=12
|LocusSupplementaryData=
}}

'''''BRCA1''''' та&nbsp;'''BRCA1'''&nbsp;— &nbsp;людський&nbsp;[[ген]]&nbsp;та відповідний [[Білки|протеїн]]. <ref><cite class="citation web" >Hamel PJ (2007-05-29). </cite></ref> Використовуються наступні позначення: ''BRCA1'', косий шрифт для гену та BRCA1, прямий шрифт для проетеїну. Офіційна назва ('''breast cancer 1''') підтримується HGNC. [[Гомологія (біологія)|Гомологи]], ''Brca1'' та Brca1 відомі у інших [[Ссавці|ссавців]].<ref name="OrthoMaM">[http://www.orthomam.univ-ontp2.fr/orthomam/data/cds/detailMarkers/ENSG00000139618_BRCA2.xml «OrthoMaM phylogenetic marker: BRCA2 coding sequence»]{{Недоступне посилання|date=лютий 2019 |bot=InternetArchiveBot }}.</ref> ''BRCA1'' є людським геном-супрессором пухлин<ref name="pmid10193517"><cite class="citation journal">Duncan JA, Reeves JR, Cooke TG (October 1998). </cite></ref><ref name="pmid15546503"><cite class="citation journal">Yoshida K, Miki Y (November 2004). </cite></ref>; ген та [[Білки|протеїн]], що з нього експресуються відповідають за [[Репарація ДНК|репарацію ДНК]].<ref name="CAP"><cite class="citation web">Check W (2006-09-01). </cite></ref>

BRCA1 та BRCA2 експресуються в тканинах  [[Груди|молочних залоз]] та інших органів, де вони беруть участь в [[Репарація ДНК|усуненні пошкоджень ДНК]] або в знищенні клітин в яких репарація ДНК неможлива. Ці білки відповідальні за відновлення пошкоджених [[Хромосома|хромосом]] із особливою роллю в ремонтуванні двуланцюгових розривів ([[Репарація ДНК|DNA]] double-strand breaks).<ref name="Friedenson2007"><cite class="citation journal">Friedenson B (August 2007). </cite></ref><ref name="scivee.tv"><cite class="citation web">Friedenson B (2008-06-08). </cite></ref> Якщо ''BRCA1'' або ''BRCA2'' пошкоджені мутаціями, блокується процес ремонтування ДНК, що підвищує ризик виникнення [[Рак молочної залози|раку молочної залози]].<ref name="urlBreast and Ovarian Cancer Genetic Screening"><cite class="citation web">[http://www.pamf.org/health/guidelines/geneticscreening.html «Breast and Ovarian Cancer Genetic Screening»] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20081004080235/http://www.pamf.org/health/guidelines/geneticscreening.html |date=4 жовтня 2008 }}. </cite></ref><ref name="pmid17683622"><cite class="citation journal">Friedenson B (2007). </cite></ref>

Спосіб скринінгу пацієнтів на імовірність розвитку [[Рак молочної залози|раку молочної залози]] в майбутньому через мутації в ''BRCA1'' та ''BRCA2'' був запатентований компанією Myriad Genetics.<ref name="US_5747282"><span class="citation patent" id="CITEREFSkolnick_HS.2C_Goldgar_DE.2C_Miki_Y.2C_Swenson_J.2C_Kamb_A.2C_Harshman_KD.2C_Shattuck-Eidens_DM.2C_Tavtigian_SV.2C_Wiseman_RW.2C_Futreal_PA1998">[http://worldwide.espacenet.com/textdoc?DB=EPODOC&IDX=US5747282 US patent 5747282], Skolnick HS, Goldgar DE, Miki Y, Swenson J, Kamb A, Harshman KD, Shattuck-Eidens DM, Tavtigian SV, Wiseman RW, Futreal PA, «7Q-linked breast and ovarian cancer susceptibility gene», issued 1998-05-05, assigned to Myriad Genetics, Inc., The United States of America as represented by the Secretary of Health and Human Services, and University of Utah Research Foundation</span><span class="Z3988" title="ctx_ver=Z39.88-2004&rft_val_fmt=info%3Aofi%2Ffmt%3Akev%3Amtx%3Apatent&rft.number=5747282&rft.cc=US&rft.title=7Q-linked+breast+and+ovarian+cancer+susceptibility+gene&rft.inventor=Skolnick+HS%2C+Goldgar+DE%2C+Miki+Y%2C+Swenson+J%2C+Kamb+A%2C+Harshman+KD%2C+Shattuck-Eidens+DM%2C+Tavtigian+SV%2C+Wiseman+RW%2C+Futreal+PA&rft.assignee=Myriad+Genetics%2C+Inc.%2C+The+United+States+of+America+as+represented+by+the+Secretary+of+Health+and+Human+Services%2C&rft.date=1998-05-05&rft.appldate=1995-06-07">&nbsp;</span></ref><ref name="US_5837492"><span class="citation patent" id="CITEREFTavtigian_SV.2C_Kamb_A.2C_Simard_J.2C_Couch_F.2C_Rommens_JM.2C_Weber_BL1998">[http://worldwide.espacenet.com/textdoc?DB=EPODOC&IDX=US5837492 US patent 5837492], Tavtigian SV, Kamb A, Simard J, Couch F, Rommens JM, Weber BL, «Chromosome 13-linked breast cancer susceptibility gene», issued 1998-11-17, assigned to Myriad Genetics, Inc., Endo Recherche, Inc., HSC Research & Development Limited Partnership, Trustees of the University of Pennsylvania</span><span class="Z3988" title="ctx_ver=Z39.88-2004&rft_val_fmt=info%3Aofi%2Ffmt%3Akev%3Amtx%3Apatent&rft.number=5837492&rft.cc=US&rft.title=Chromosome+13-linked+breast+cancer+susceptibility+gene&rft.inventor=Tavtigian+SV%2C+Kamb+A%2C+Simard+J%2C+Couch+F%2C+Rommens+JM%2C+Weber+BL&rft.assignee=Myriad+Genetics%2C+Inc.%2C+Endo+Recherche%2C+Inc.%2C+HSC+Research+%26+Development+Limited+Partnership%2C+Trustees+of+the+University+of+Pennsylvania&rft.date=1998-11-17&rft.appldate=1996-04-29">&nbsp;</span></ref> Завдяки цій технології Myriad пройшла шлях від [[Стартап|стартапу]] заснованого в 1994 році до великої компанії зі штатом в 1200 працівників та річним прибутком $500&nbsp;млн в 2012 році.<ref name="MyriadInvestorPage">[http://investor.myriad.com/index.cfm Myriad Investor Page—see «Myriad at a glance»] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20121018224334/http://investor.myriad.com/index.cfm |date=18 жовтень 2012 }} accessed October 2012</ref> Виникало багато суперечок щодо високої вартості діагностики та неможливості проводити аналогічні тести в інших лабораторіях; це призвело до епохального судового процесу «Асоціація молекулярної патології проти Myriad Genetics» (''Association for Molecular Pathology vs. Myriad Genetics)''.<ref name="SchwartzNYTimes"><cite class="citation web">Schwartz J (2009-05-12). </cite></ref>

BRCA1 разом з іншими супресорами пухлин, сесорами пошкодження ДНК та сигнальними протеїнами утворюють багатокомпонентний білковий комплекс відомий як BRCA1-асоційований комплекс спостереження за геномом (BRCA1-associated genome surveillance complex, BASC).<ref name="pmid10783165"><cite class="citation journal">Wang Y, Cortez D, Yazdi P, Neff N, Elledge SJ, Qin J (April 2000). </cite></ref> Білок BRCA1 асоціюється з РНК-полімеразою ІІ, а також через С-кінцевий домен взаємодіє з гістон-деацетилазним комплексом. Таким чином, цей білок відіграє роль в транскрипції, [[Репарація ДНК|р]]епарації дволанцюгових розривів в ДНК,<ref name="pmid17683622"/> [[Убіквітин|убіквітинилюванні]] та інших процессах.<ref name="Starita2003"><cite class="citation journal">Starita LM, Parvin JD (2003). </cite></ref>
[[Файл:BRCA1partB.png|alt=text|thumb|500x500px|Карта доменів BRCA1; показані домени цинковий палець&nbsp;— RING, сериновий домен (serine containing domain, SCD), а також BRCT. Чорні горизонтальні лінії показують ділянки через які BRCA1 взаємодіє з іншими білками (назви білків&nbsp;— над лініями). Червоні кола позначають місця [[Посттрансляційна модифікація|фосфориляції]].<ref name="pmid22737296"><cite class="citation journal">Clark SL, Rodriguez AM, Snyder RR, Hankins GD, Boehning D (April 2012). </cite></ref>]]
Ензим BRCA1 людини містить чотири основних домени: цинковий палець Znf C3HC4, BRCA1 сериновий домен та два BRCT домени. 

== Відомості про ген ==
Людський ген ''BRCA1'' розташований на довгому плечі [[Хромосома 17 (людина)|хромосоми 17]], область 2 смуга 1, від [[Пара основ|пари основ]] 41,196,312 до пари основ 41,277,500 (білд геному GRCh37/hg19).<ref>National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/672 EntrezGene reference information for BRCA1 breast cancer 1, early onset (Homo sapiens)] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20160303193022/http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/672 |date=3 березня 2016 }}</ref> Гомологи ''BRCA1''<ref name="OrthoMaM"/> були ідентифіковані у більшості [[Ссавці|ссавців]] геноми яких були секвеновані.

== Відкриття ==
Перші докази існування гену що кодує ДНК-репаруючий ензим що спричиняє виникнення раку молочної залози були знайдені в лабораторії Марі-Клер Кінг (Mary-Claire King) в [[Університет Каліфорнії (Берклі)|Університеті Берклі]] в 1990 році.<ref name="pmid2270482"><cite class="citation journal">Hall JM, Lee MK, Newman B, Morrow JE, Anderson LA, Huey B, King MC (December 1990). </cite></ref> Після чотирьох років напружений пошуків силами багатьох лабораторій,<ref>[http://scienceblog.cancerresearchuk.org/2012/02/28/high-impact-science-tracking-down-the-brca-genes-part-1/ High-Impact Science: Tracking down the BRCA genes (Part 1)] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20160220074818/http://scienceblog.cancerresearchuk.org/2012/02/28/high-impact-science-tracking-down-the-brca-genes-part-1/ |date=20 лютого 2016 }}&nbsp;— Cancer Research UK science blog, 2012</ref> цей ген був клонований в 1994 році науковцями з [[Університет Юти|Університету Юти]], Національного Інституту Наук про Здоров*я та Навколишнє Середовище (National Institute of Environmental Health Sciences, NIEHS) та Myriad Genetics.<ref name="US_5747282"/><ref name="pmid7545954"><cite class="citation journal">Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, Futreal PA, Harshman K, Tavtigian S, Liu Q, Cochran C, Bennett LM, Ding W (October 1994). </cite></ref>

== Структура протеїну ==
Білок BRCA1 містить наступні домени:<ref name="pmid9553742"><cite class="citation journal">Paterson JW (February 1998). </cite></ref>
* «цинковий палець» типу C3HC4  (RING finger)
* BRCA1 C-термінальний домен (BRCT)
Білок також містить сигнальні пептиди ядерної локалізації (nuclear localization signal) та ядерного експорту (nuclear export signal).<ref name="pmid16108063"><cite class="citation journal">Henderson BR (September 2005). </cite></ref>

=== Домен «цинковий палець» ===

BRCA1 серин-кластерний домен (serine cluster domain, SCD) розташований в районі амінокислотних залишків 1280—1524. Частина домену розташована в екзонах 11–13, в яких спостерігається висока частота мутацій. Відомі сайти фосфориляції BRCA1 сконцентровані в SCD. Фосфориляція кіназами ATM/ATR відбувається як ''[[in vitro]]'' та ''[[in vivo]]''. ATM/ATR кінази активуються при [[Репарація ДНК|пошкодженні ДНК]]. Мутації залишків серину можуть вплинути на локалізацію BRCA1 біля сайтів пошкодження ДНК та на його ДНК-репаруючу роль.<ref name="pmid22737296"/><ref><cite class="citation journal">Beckta JM, Dever SM, Gnawali N, Khalil A, Sule A, Golding SE, Rosenberg E, Narayanan A, Kehn-Hall K, Xu B, Povirk LF, Valerie K (Sep 2015). </cite></ref>

=== Серин-кластерний домен ===
RING домен є важливим елементом убіквітин E3 лігази, яка каталізує убіквітилювання протеїну. [[Убіквітин]] є невеликим регуляторним протеїном що регулює компартменталізацію протеїнів в клітині. BRCA1 поліпептид, а саме Lys-48-пов'язаний поліубіквітин рівномірно розповсюджені в ядрі клітини у стані спокою. Але після початку [[Реплікація ДНК|реплікації ДНК]] ці білки кластерізуються утвоючи агрегати що також містять BRCA2 та BARD1. Вважається що BARD1 бере участь у розпізнаванні та зв'язуванні з протеїнами-мішенями для убіквітинилювання.<ref name="pmid11573079"><cite class="citation journal">Baer R (October 2001). </cite></ref> Він приєднується до білків та мітить їх для знищення. Убіквітилювання відбувається через BRCA1-об'єднаний білок та порушується при хелації цинку.<ref name="pmid11573085"><cite class="citation journal">Brzovic PS, Rajagopal P, Hoyt DW, King MC, Klevit RE (October 2001). </cite></ref> 

RING-мотив, домен типу «цинковий палець» зазвичай має довжину в 40–60 амінокислот та містить вісім консервативних метал-зв'язувальних амінокислотних залишків, два квартети [[Цистеїн|цистеїнів]] або [[Гістидин|гістидинів]], які [[Комплексні сполуки|координують]] два атоми цинку.<ref name="pmid11573085"/> Цей мотив містить короткий анти-паралельний [[бета-лист]], два цинк-зв'язуючих сайти та центральну альфа-спіраль. RING-домен взаємодіє з асоційованими протеїнами, в тому числі з BARD1, який також має RING мотив, утворюючи гетеродимер. BRCA1 RING мотив з обох боків оточений альфа-спіралями утвореними амінокслотами номер 8–22 та 81–96 поліпептиду BRCA1. Він взаємодіє з гомологічною ділянкою BARD1 утвореною іншим RING оточеним двома альфа спіралями (амінокислотні залишки номер 36–48 та 101—116). Ці чотири спіралі об'єднуються утворючи гетеродимеризаційний інтерфейс та стабілізують BRCA1-BARD1 гетеродимер. Додаткова стабілізація досягається взаємодією між суміжними амінокислотними залишками в обрамлюючих ділянках та гідрофобними взаємодіями. BARD1/BRCA1 взаємодії порушуються канцерогенними мутаційними замінами амінокислот в BRCA1, що припускає що утворення стабільного комплексу між цими білками є важливим аспектом функціонування BRCA1 як супрессора пухлин.<ref name="pmid11573085"/>

== Посилання ==
{{Reflist|2}}
[[Категорія:Гени на хромосомі 17]]
[[Категорія:Онкомаркери]]
[[Категорія:Гени супресори пухлин]]