Френк Гененлоттер народився 29 серпня1950 року в Нью-Йорку. Уже в юнацькому віці зацікавився кінематографом, знімав аматорські короткометражні стрічки («Son of Psycho», «Lurid Women»). Його дебютний повнометражний фільм вийшов у 1982 році, і називався «Істота в кошику». Він був знятий на стику таких жанрів, як комедія, жахи і сплеттер, і розповідав про сіамських близнюків Дуейна і Білайла. Френк Гененлоттер виступив не тільки як режисер, але і сценарист фільму. Другим повнометражним фільмом Гененлоттер став фільм «Пошкодження мозку», що вийшов на екрани в 1988 році. Через два роки на екрани вийшли відразу два його фільми: «Франкеншльондра», який є варіацією на тему Чудовиська Франкенштейна, та «Істота в кошику 2», який продовжує історію Дуейна і Білайла. Фільмом «Істота в кошику 3: Потомство», що вийшов через два роки, в 1992 році, трилогія про сіамських близнюків була завершена. Після цього фільму в режисерській кар'єрі Гененлоттера починалося «затишшя»: за чотирнадцять років, з 1993 по 2007, не вийшло жодного нового фільму. У 2008 році на екран вийшов фільм «Погана біологія», сценарій до якого написаний спільно з Р. А. Торбеном.