EDN1: відмінності між версіями

Матеріал з Вікіпедії — вільної енциклопедії.
Перейти до навігації Перейти до пошуку
Інтерактивний перегляд історії
(Переглянути усі неперевірені зміни)
[перевірена версія][очікує на перевірку]
Наступне редагування →
Вилучено вміст Додано вміст
ВізуальнийВікірозмітка
SergoBot (обговорення | внесок)
Боти
163 868 редагувань
автоматично згенерована сторінка
 
Розширена та доповнена
Рядок 1: Рядок 1:
{{Картка гена}}
{{Картка гена}}
'''EDN1''' ({{lang-en|Endothelin}}) – Ендотелін-1 (ЕТ-1) протеїн що кодується однойменним геном ''edn1'' розташований на шостій хромосомі, він є потужним ендогенним вазоконстриктором пептидної природи який секретується ендотеліальними клітинами. Його дія опосередкована через два типи рецепторів: ETA і ETB<ref>{{Cite news|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25288367|title=The role of endothelin-1 and endothelin receptor antagonists in inflammatory response and sepsis|last=Kowalczyk|first=Agata|last2=Kleniewska|first2=Paulina|last3=Kolodziejczyk|first3=Michal|last4=Skibska|first4=Beata|last5=Goraca|first5=Anna|date=2015-2|pages=41–52|work=Archivum Immunologiae Et Therapiae Experimentalis|volume=63|doi=10.1007/s00005-014-0310-1|issn=1661-4917|pmc=PMC4289534|pmid=25288367|issue=1|accessdate=2019-01-07}}</ref>.
'''EDN1''' ({{lang-en|Endothelin}}) – білок, який кодується однойменним геном, розташованим у людей на короткому плечі 6-ї хромосоми.<ref name="HGNC">{{cite web|url=http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:3176 |title=HUGO Gene Nomenclature Commitee, HGNC:3176 |language=англ. |accessdate=6 вересня 2017}}</ref> Довжина поліпептидного ланцюга білка становить 212 [[Амінокислоти|амінокислот]], а [[молекулярна маса]] — 24 425<ref name="UniProt">{{cite web|url=http://www.uniprot.org/uniprot/P05305#sequences |title=UniProt, P05305 |language=англ. |accessdate=6 вересня 2017}}</ref>.


Ендотелін-1 належить до сімейства пептидів ендотелінів яке окрім нього включає ЕТ-2, ЕТ-3 розташованих на хромосомі 1 та 20. Вони відрізняються на 2 та 6 амінокислот відповідно. Ендотелін-1 є найбільш поширеним у організмі<ref>{{Cite book|title=Handbook of Biologically Active Peptides (Second Edition)|last=|first=|year=|publisher=|location=|pages=|language=|isbn=}}</ref>.
{{hidden
|header=Послідовність амінокислот
|style=float:right; clear:right; min-width:23em; border: 1px solid #aaa;
|headerstyle=background-color:#c3fdb8; padding: 0 5px;
|contentstyle=background-color:#f9f9f9; padding:5px;
|content=<table style="font-family:monospace;">
<tr style="text-align:right;"><th>10</th><th></th><th>20</th><th></th><th>30</th><th></th><th>40</th><th></th><th>50</th></tr>
<tr style="background-color: #eee;"><td>[[Метіонін|M]][[Аспарагінова кислота|D]][[Тирозин|Y]][[Лейцин|L]][[Лейцин|L]][[Метіонін|M]][[Ізолейцин|I]][[Фенілаланін|F]][[Серин|S]][[Лейцин|L]]</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>[[Лейцин|L]][[Фенілаланін|F]][[Валін|V]][[Аланін|A]][[Цистеїн|C]][[Глутамін|Q]][[Гліцин|G]][[Аланін|A]][[Пролін|P]][[Глутамінова кислота|E]]</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>[[Треонін|T]][[Аланін|A]][[Валін|V]][[Лейцин|L]][[Гліцин|G]][[Аланін|A]][[Глутамінова кислота|E]][[Лейцин|L]][[Серин|S]][[Аланін|A]]</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>[[Валін|V]][[Гліцин|G]][[Глутамінова кислота|E]][[Аспарагін|N]][[Гліцин|G]][[Гліцин|G]][[Глутамінова кислота|E]][[Лізин|K]][[Пролін|P]][[Треонін|T]]</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>[[Пролін|P]][[Серин|S]][[Пролін|P]][[Пролін|P]][[Триптофан|W]][[Аргінін|R]][[Лейцин|L]][[Аргінін|R]][[Аргінін|R]][[Серин|S]]</td></tr>
<tr style="background-color: #eee;"><td>[[Лізин|K]][[Аргінін|R]][[Цистеїн|C]][[Серин|S]][[Цистеїн|C]][[Серин|S]][[Серин|S]][[Лейцин|L]][[Метіонін|M]][[Аспарагінова кислота|D]]</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>[[Лізин|K]][[Глутамінова кислота|E]][[Цистеїн|C]][[Валін|V]][[Тирозин|Y]][[Фенілаланін|F]][[Цистеїн|C]][[Гістидин|H]][[Лейцин|L]][[Аспарагінова кислота|D]]</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>[[Ізолейцин|I]][[Ізолейцин|I]][[Триптофан|W]][[Валін|V]][[Аспарагін|N]][[Треонін|T]][[Пролін|P]][[Глутамінова кислота|E]][[Гістидин|H]][[Валін|V]]</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>[[Валін|V]][[Пролін|P]][[Тирозин|Y]][[Гліцин|G]][[Лейцин|L]][[Гліцин|G]][[Серин|S]][[Пролін|P]][[Аргінін|R]][[Серин|S]]</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>[[Лізин|K]][[Аргінін|R]][[Аланін|A]][[Лейцин|L]][[Глутамінова кислота|E]][[Аспарагін|N]][[Лейцин|L]][[Лейцин|L]][[Пролін|P]][[Треонін|T]]</td></tr>
<tr style="background-color: #eee;"><td>[[Лізин|K]][[Аланін|A]][[Треонін|T]][[Аспарагінова кислота|D]][[Аргінін|R]][[Глутамінова кислота|E]][[Аспарагін|N]][[Аргінін|R]][[Цистеїн|C]][[Глутамін|Q]]</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>[[Цистеїн|C]][[Аланін|A]][[Серин|S]][[Глутамін|Q]][[Лізин|K]][[Аспарагінова кислота|D]][[Лізин|K]][[Лізин|K]][[Цистеїн|C]][[Триптофан|W]]</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>[[Аспарагін|N]][[Фенілаланін|F]][[Цистеїн|C]][[Глутамін|Q]][[Аланін|A]][[Гліцин|G]][[Лізин|K]][[Глутамінова кислота|E]][[Лейцин|L]][[Аргінін|R]]</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>[[Аланін|A]][[Глутамінова кислота|E]][[Аспарагінова кислота|D]][[Ізолейцин|I]][[Метіонін|M]][[Глутамінова кислота|E]][[Лізин|K]][[Аспарагінова кислота|D]][[Триптофан|W]][[Аспарагін|N]]</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>[[Аспарагін|N]][[Гістидин|H]][[Лізин|K]][[Лізин|K]][[Гліцин|G]][[Лізин|K]][[Аспарагінова кислота|D]][[Цистеїн|C]][[Серин|S]][[Лізин|K]]</td></tr>
<tr style="background-color: #eee;"><td>[[Лейцин|L]][[Гліцин|G]][[Лізин|K]][[Лізин|K]][[Цистеїн|C]][[Ізолейцин|I]][[Тирозин|Y]][[Глутамін|Q]][[Глутамін|Q]][[Лейцин|L]]</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>[[Валін|V]][[Аргінін|R]][[Гліцин|G]][[Аргінін|R]][[Лізин|K]][[Ізолейцин|I]][[Аргінін|R]][[Аргінін|R]][[Серин|S]][[Серин|S]]</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>[[Глутамінова кислота|E]][[Глутамінова кислота|E]][[Гістидин|H]][[Лейцин|L]][[Аргінін|R]][[Глутамін|Q]][[Треонін|T]][[Аргінін|R]][[Серин|S]][[Глутамінова кислота|E]]</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>[[Треонін|T]][[Метіонін|M]][[Аргінін|R]][[Аспарагін|N]][[Серин|S]][[Валін|V]][[Лізин|K]][[Серин|S]][[Серин|S]][[Фенілаланін|F]]</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>[[Гістидин|H]][[Аспарагінова кислота|D]][[Пролін|P]][[Лізин|K]][[Лейцин|L]][[Лізин|K]][[Гліцин|G]][[Лізин|K]][[Пролін|P]][[Серин|S]]</td></tr>
<tr style="background-color: #eee;"><td>[[Аргінін|R]][[Глутамінова кислота|E]][[Аргінін|R]][[Тирозин|Y]][[Валін|V]][[Треонін|T]][[Гістидин|H]][[Аспарагін|N]][[Аргінін|R]][[Аланін|A]]</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>[[Гістидин|H]][[Триптофан|W]]</td></tr>
</table>
}}


Продукт трансляції(препроендотелін-1 – 212 амінокислот) проходить обмежений протеоліз з утворенням 38 амінокислотного big ET-1, який в свою чергу під дією фуриноподібних протеаз формує активну зрілу форму ендотеліну.   Кількість амінокислот що входять до складу зрілої форми пептиду – 21, молекулярна маса – 2491,90 Да<ref>{{Cite news|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20837776|title=Endothelin-1 gene regulation|last=Stow|first=Lisa R.|last2=Jacobs|first2=Mollie E.|last3=Wingo|first3=Charles S.|last4=Cain|first4=Brian D.|date=2011-1|pages=16–28|work=FASEB journal: official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology|volume=25|doi=10.1096/fj.10-161612|issn=1530-6860|pmc=PMC3005421|pmid=20837776|issue=1|accessdate=2019-01-07}}</ref>.
Кодований геном білок за функціями належить до [[вазоактивний білок|вазоактивних білків]], [[вазоконстриктор]]ів.
Секретований назовні.


== Ген ''edn1'' ==
Ген ''edn1'' у  ссавців містить 5 екзонів та має охоплює 6,8 кб геномної ДНК. Він розташований на лівому плечі шостої хромосоми людини.

== Регуляція транскрипції ендотеліну ==
Основний механізм регуляції транскрипції ендотеліну пов’язанний з транскрипційним фактором Vezf1 що розташований на -55 bp в промоторі ''edn1''. Цей транскрипційний фактор може відповідати на зростання концентрації Са<sup>2+</sup> , та взаємодіяти з ГТФазою p68RacGAP<ref>{{Cite news|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14966113|title=p68RacGAP is a novel GTPase-activating protein that interacts with vascular endothelial zinc finger-1 and modulates endothelial cell capillary formation|last=Aitsebaomo|first=Julius|last2=Wennerberg|first2=Krister|last3=Der|first3=Channing J.|last4=Zhang|first4=Chunlian|last5=Kedar|first5=Vishram|last6=Moser|first6=Martin|last7=Kingsley-Kallesen|first7=Michelle L.|last8=Zeng|first8=Guo-Qing|last9=Patterson|first9=Cam|date=2004-04-23|pages=17963–17972|work=The Journal of Biological Chemistry|volume=279|doi=10.1074/jbc.M311721200|issn=0021-9258|pmid=14966113|issue=17|accessdate=2019-01-07}}</ref>.

Іншим механізмом є регуляція транскрипційним фактором AP-1  що є важливим елементом  в промоторі ''edn1''. Сайт зв’язування цього білку розташований на -108 bp. AP-1 є фактором транскрипції   який опосередковує геномні відповіді на фактори росту, цитокіни та  прозапальні і проліферативні сигнали.. Окрім того AP-1 є чутливим до гіпоксії так за умов гіпоксії до роботи з промотором ''edn1'' залучаються й такі білкі як ацетилтрансфераза гістонів та HIF-1. Шлях передачі сигналу, залежний від гіпоксії, відповідальний за активацію ''edn1'' , не був ретельно визначений<ref>{{Cite news|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20837776|title=Endothelin-1 gene regulation|last=Stow|first=Lisa R.|last2=Jacobs|first2=Mollie E.|last3=Wingo|first3=Charles S.|last4=Cain|first4=Brian D.|date=2011-1|pages=16–28|work=FASEB journal: official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology|volume=25|doi=10.1096/fj.10-161612|issn=1530-6860|pmc=PMC3005421|pmid=20837776|issue=1|accessdate=2019-01-07}}</ref><ref>{{Cite news|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7623817|title=Cooperative interaction of GATA-2 and AP1 regulates transcription of the endothelin-1 gene|last=Kawana|first=M.|last2=Lee|first2=M. E.|last3=Quertermous|first3=E. E.|last4=Quertermous|first4=T.|date=1995-8|pages=4225–4231|work=Molecular and Cellular Biology|volume=15|issn=0270-7306|pmc=PMC230661|pmid=7623817|issue=8|accessdate=2019-01-07}}</ref>.

Ще одним механізмом регуляції може слугувати альдостерон, мінералокортикоїд, який стимулює експресію ''edn1'' у клітинах гладких м'язів судин кардіоміоцитах і клітинах ниркових епітеліїв. Було показано, що мінералокортикоїдний рецептор зв'язується безпосередньо з ендогенним промотором ''edn1'' залежним від альдостерону способом.  ''Edn1'' регуляторна область включає в себе мотив Е-бокс<ref>{{Cite news|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16483548|title=Stimulation of serum- and glucocorticoid-regulated kinase-1 gene expression by endothelin-1|last=Wolf|first=Sabine C.|last2=Schultze|first2=Michael|last3=Risler|first3=Teut|last4=Rieg|first4=Timo|last5=Lang|first5=Florian|last6=Schulze-Osthoff|first6=Klaus|last7=Brehm|first7=Bernhard R.|date=2006-04-14|pages=1175–1183|work=Biochemical Pharmacology|volume=71|doi=10.1016/j.bcp.2006.01.001|issn=0006-2952|pmid=16483548|issue=8|accessdate=2019-01-07}}</ref>.

NF-κB є загальновідомим редокс-чутливим фактором транскрипції, що здатний  активати експресію ''edn1'' у різних типах клітин. ''Edn1'' промотор містить функціональний сайт зв'язування NF-кВ , розташований в положенні -2090 п.о<ref>{{Cite news|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10969841|title=Endothelin 1 transcription is controlled by nuclear factor-kappaB in AGE-stimulated cultured endothelial cells|last=Quehenberger|first=P.|last2=Bierhaus|first2=A.|last3=Fasching|first3=P.|last4=Muellner|first4=C.|last5=Klevesath|first5=M.|last6=Hong|first6=M.|last7=Stier|first7=G.|last8=Sattler|first8=M.|last9=Schleicher|first9=E.|date=2000-9|pages=1561–1570|work=Diabetes|volume=49|issn=0012-1797|pmid=10969841|issue=9|accessdate=2019-01-07}}</ref>.

Також механотрансдукційні сигнали  регулюють продукцію ''edn1'' в судинних ендотеліальних і ниркових епітеліальних клітинах. Підвищена швидкість потоку та постіний тиск на мембрану стимулюють вивільнення ET-1 з багатьох типів судинних і несудинних клітин. Ймовірно це пов’язано з кальцієвою сигналізацією через механорецептори, що призводить до зростання концентрації Ca<sup>2+</sup>, до якого є чутливим транскрипційний фактор Vezf1<ref>{{Cite news|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11708807|title=Flow-induced pressure differentially regulates endothelin-1, urotensin II, adrenomedullin, and relaxin in pulmonary vascular endothelium|last=Dschietzig|first=T.|last2=Richter|first2=C.|last3=Bartsch|first3=C.|last4=Böhme|first4=C.|last5=Heinze|first5=D.|last6=Ott|first6=F.|last7=Zartnack|first7=F.|last8=Baumann|first8=G.|last9=Stangl|first9=K.|date=2001-11-23|pages=245–251|work=Biochemical and Biophysical Research Communications|volume=289|doi=10.1006/bbrc.2001.5946|issn=0006-291X|pmid=11708807|issue=1|accessdate=2019-01-07}}</ref>.

== Поліморфізми ==
Для гену ендотеліну-1 виявлено 9677 SNP, що можуть бути пов’язаними з різноманітними захворюваннями. Так було показано що поліморфізм rs5370 підвищує ризик розвитку інфаркту міокарда<ref>{{Cite news|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29849817|title=Positive Association between EDN1 rs5370 (Lys198Asn) Polymorphism and Large Artery Stroke in a Ukrainian Population|last=Dubovyk|first=Yevhen I.|last2=Oleshko|first2=Tetyana B.|last3=Harbuzova|first3=Viktoriia Yu|last4=Ataman|first4=Alexander V.|date=2018|pages=1695782|work=Disease Markers|volume=2018|doi=10.1155/2018/1695782|issn=1875-8630|pmc=PMC5903200|pmid=29849817|accessdate=2019-01-07}}</ref>.

== Білок ==
Ендотелін-1 – поліпептид який складається з 21 амінокислоти.  Описано три структурно різні ізоформи ЕТ тобто ЕТ-1, ЕТ-2, ЕТ-3. Крім того, були виявлені 31-залишкові ЕТ. У фізіологічних умовах ЕТ-1 продукується в невеликих кількостях переважно в ендотеліальних клітинах, головним чином діючи як аутокринний чи паракринний медіатор. В патофізіологічних умовах , можже продукуватися у великій кількості різних типів клітин, в тому числі ендотеліальних клітинах, клітинах гладких м'язів судин, міоцитах серця, а також  таких клітинах як макрофаги<ref>{{Cite news|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26956245|title=Endothelin|last=Davenport|first=Anthony P.|last2=Hyndman|first2=Kelly A.|last3=Dhaun|first3=Neeraj|last4=Southan|first4=Christopher|last5=Kohan|first5=Donald E.|last6=Pollock|first6=Jennifer S.|last7=Pollock|first7=David M.|last8=Webb|first8=David J.|last9=Maguire|first9=Janet J.|date=2016-4|pages=357–418|work=Pharmacological Reviews|volume=68|doi=10.1124/pr.115.011833|issn=1521-0081|pmc=PMC4815360|pmid=26956245|issue=2|accessdate=2019-01-07}}</ref>.
<br />

== Фізіологічна роль ==
Існують два типи ендотелінових рецепторів ETA і ETB. Вони належатьдо сімейства G-білкових рецепторів. Рецептори ЕТА розташовані переважно в гладеньких міоцитах судин(VSMC), де вони є відповідальними за вазоконстрикцію, проліферацію клітин і прозапальний ефект. ETB-рецептори включають два підтипи: ETB <sub>1</sub> , який експресується на ендотеліальних клітинах і викликає NO-опосередковану вазодилатацію, і ETB <sub>2</sub>  присутній у VSMC там він регулює скорочення. Стимуляція рецепторів ETB <sub>1</sub> призводить до вивільнення інших вазодилатаційних факторів, таких як простациклін  та NO<ref>{{Cite news|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25288367|title=The role of endothelin-1 and endothelin receptor antagonists in inflammatory response and sepsis|last=Kowalczyk|first=Agata|last2=Kleniewska|first2=Paulina|last3=Kolodziejczyk|first3=Michal|last4=Skibska|first4=Beata|last5=Goraca|first5=Anna|date=2015-2|pages=41–52|work=Archivum Immunologiae Et Therapiae Experimentalis|volume=63|doi=10.1007/s00005-014-0310-1|issn=1661-4917|pmc=PMC4289534|pmid=25288367|issue=1|accessdate=2019-01-07}}</ref>.

У фізіологічних умовах чистий ефект є вазоконстриктивним, опосередкованою рецептором ET <sub>A</sub> , який частково протидіє вивільненню NO, опосередкованого рецептором ET <sub>B.</sub> Однак при певних патофізіологічних умовах відповідь на антагоністи рецепторів ендотеліну може бути інакшою<ref>{{Cite news|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22484314|title=Vascular endothelin receptor type B: structure, function and dysregulation in vascular disease|last=Mazzuca|first=Marc Q.|last2=Khalil|first2=Raouf A.|date=2012-07-15|pages=147–162|work=Biochemical Pharmacology|volume=84|doi=10.1016/j.bcp.2012.03.020|issn=1873-2968|pmc=PMC3358417|pmid=22484314|issue=2|accessdate=2019-01-07}}</ref>.

При ендотеліальній дисфункції спостерігається підвищена експресія ET-1 в VSMC і макрофагах. Також спостерігається підвищена експресія рецепторів ET <sub>B</sub> на гладеньких міоцитах, що опосередковують вазоконстрикцію. ET-1 може знижувати експресію ендотеліальної NO синтази, тим самим знижуючи продукування NO. Як  ЕТА так і ETВ  рецептори на VSMC можуть викликати підвищену продукцію супероксиданіон радикалу  при ендотеліальній дисфункції. Супероксид може знижувати біологічну активність NO шляхом утворення пероксинітрату. Таким чином баланс ефектів зміщюється у бік вазоконстрикції<ref>{{Cite news|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22484314|title=Vascular endothelin receptor type B: structure, function and dysregulation in vascular disease|last=Mazzuca|first=Marc Q.|last2=Khalil|first2=Raouf A.|date=2012-07-15|pages=147–162|work=Biochemical Pharmacology|volume=84|doi=10.1016/j.bcp.2012.03.020|issn=1873-2968|pmc=PMC3358417|pmid=22484314|issue=2|accessdate=2019-01-07}}</ref>.

Ендотеліни через свої рецептори здатні впливати на функцію багатьох органів, таких як серце, нирки, легені та печінка. Окрім участі в регуляції судинного тонусу, ендотеліни беруть участь у судинному, міокардіальному та кістковому ремоделюванні, інгібуванні апоптозу. Крім того, ендотеліни можуть бути задіяними при бронхоконстрикції, ангіогенезі та невропатичному болю<ref>{{Cite news|url=https://academic.oup.com/cardiovascres/article/76/1/8/349882|title=The importance of endothelin-1 for vascular dysfunction in cardiovascular disease|last=Pernow|first=John|last2=Böhm|first2=Felix|date=2007-10-01|pages=8–18|language=en|work=Cardiovascular Research|volume=76|doi=10.1016/j.cardiores.2007.06.004|issn=0008-6363|issue=1|accessdate=2019-01-07}}</ref>.
<br />
== Література ==
== Література ==
{{refbegin|2}}
{{refbegin|2}}

Версія за 14:11, 7 січня 2019

EDN1
Ідентифікатори
Символи endothelin-1EDN1ET-1ET1
Зовнішні ІД GeneCards: [1]
Ортологи
Види Людина Миша
Entrez
н/д
н/д
Ensembl
н/д
н/д
UniProt
н/д
н/д
RefSeq (мРНК)
н/д
н/д
RefSeq (білок)
н/д
н/д
Локус (UCSC) н/д н/д
PubMed search н/д н/д
Вікідані
Див./Ред. для людей

EDN1 (англ. Endothelin) – Ендотелін-1 (ЕТ-1) протеїн що кодується однойменним геном edn1 розташований на шостій хромосомі, він є потужним ендогенним вазоконстриктором пептидної природи який секретується ендотеліальними клітинами. Його дія опосередкована через два типи рецепторів: ETA і ETB[1].

Ендотелін-1 належить до сімейства пептидів ендотелінів яке окрім нього включає ЕТ-2, ЕТ-3 розташованих на хромосомі 1 та 20. Вони відрізняються на 2 та 6 амінокислот відповідно. Ендотелін-1 є найбільш поширеним у організмі[2].

Продукт трансляції(препроендотелін-1 – 212 амінокислот) проходить обмежений протеоліз з утворенням 38 амінокислотного big ET-1, який в свою чергу під дією фуриноподібних протеаз формує активну зрілу форму ендотеліну.   Кількість амінокислот що входять до складу зрілої форми пептиду – 21, молекулярна маса – 2491,90 Да[3].

Ген edn1

Ген edn1 у  ссавців містить 5 екзонів та має охоплює 6,8 кб геномної ДНК. Він розташований на лівому плечі шостої хромосоми людини.

Регуляція транскрипції ендотеліну

Основний механізм регуляції транскрипції ендотеліну пов’язанний з транскрипційним фактором Vezf1 що розташований на -55 bp в промоторі edn1. Цей транскрипційний фактор може відповідати на зростання концентрації Са2+ , та взаємодіяти з ГТФазою p68RacGAP[4].

Іншим механізмом є регуляція транскрипційним фактором AP-1  що є важливим елементом  в промоторі edn1. Сайт зв’язування цього білку розташований на -108 bp. AP-1 є фактором транскрипції   який опосередковує геномні відповіді на фактори росту, цитокіни та  прозапальні і проліферативні сигнали.. Окрім того AP-1 є чутливим до гіпоксії так за умов гіпоксії до роботи з промотором edn1 залучаються й такі білкі як ацетилтрансфераза гістонів та HIF-1. Шлях передачі сигналу, залежний від гіпоксії, відповідальний за активацію edn1 , не був ретельно визначений[5][6].

Ще одним механізмом регуляції може слугувати альдостерон, мінералокортикоїд, який стимулює експресію edn1 у клітинах гладких м'язів судин кардіоміоцитах і клітинах ниркових епітеліїв. Було показано, що мінералокортикоїдний рецептор зв'язується безпосередньо з ендогенним промотором edn1 залежним від альдостерону способом.  Edn1 регуляторна область включає в себе мотив Е-бокс[7].

NF-κB є загальновідомим редокс-чутливим фактором транскрипції, що здатний  активати експресію edn1 у різних типах клітин. Edn1 промотор містить функціональний сайт зв'язування NF-кВ , розташований в положенні -2090 п.о[8].

Також механотрансдукційні сигнали  регулюють продукцію edn1 в судинних ендотеліальних і ниркових епітеліальних клітинах. Підвищена швидкість потоку та постіний тиск на мембрану стимулюють вивільнення ET-1 з багатьох типів судинних і несудинних клітин. Ймовірно це пов’язано з кальцієвою сигналізацією через механорецептори, що призводить до зростання концентрації Ca2+, до якого є чутливим транскрипційний фактор Vezf1[9].

Поліморфізми

Для гену ендотеліну-1 виявлено 9677 SNP, що можуть бути пов’язаними з різноманітними захворюваннями. Так було показано що поліморфізм rs5370 підвищує ризик розвитку інфаркту міокарда[10].

Білок

Ендотелін-1 – поліпептид який складається з 21 амінокислоти.  Описано три структурно різні ізоформи ЕТ тобто ЕТ-1, ЕТ-2, ЕТ-3. Крім того, були виявлені 31-залишкові ЕТ. У фізіологічних умовах ЕТ-1 продукується в невеликих кількостях переважно в ендотеліальних клітинах, головним чином діючи як аутокринний чи паракринний медіатор. В патофізіологічних умовах , можже продукуватися у великій кількості різних типів клітин, в тому числі ендотеліальних клітинах, клітинах гладких м'язів судин, міоцитах серця, а також  таких клітинах як макрофаги[11].

Фізіологічна роль

Існують два типи ендотелінових рецепторів ETA і ETB. Вони належатьдо сімейства G-білкових рецепторів. Рецептори ЕТА розташовані переважно в гладеньких міоцитах судин(VSMC), де вони є відповідальними за вазоконстрикцію, проліферацію клітин і прозапальний ефект. ETB-рецептори включають два підтипи: ETB 1 , який експресується на ендотеліальних клітинах і викликає NO-опосередковану вазодилатацію, і ETB 2  присутній у VSMC там він регулює скорочення. Стимуляція рецепторів ETB 1 призводить до вивільнення інших вазодилатаційних факторів, таких як простациклін  та NO[12].

У фізіологічних умовах чистий ефект є вазоконстриктивним, опосередкованою рецептором ET A , який частково протидіє вивільненню NO, опосередкованого рецептором ET B. Однак при певних патофізіологічних умовах відповідь на антагоністи рецепторів ендотеліну може бути інакшою[13].

При ендотеліальній дисфункції спостерігається підвищена експресія ET-1 в VSMC і макрофагах. Також спостерігається підвищена експресія рецепторів ET B на гладеньких міоцитах, що опосередковують вазоконстрикцію. ET-1 може знижувати експресію ендотеліальної NO синтази, тим самим знижуючи продукування NO. Як  ЕТА так і ETВ  рецептори на VSMC можуть викликати підвищену продукцію супероксиданіон радикалу  при ендотеліальній дисфункції. Супероксид може знижувати біологічну активність NO шляхом утворення пероксинітрату. Таким чином баланс ефектів зміщюється у бік вазоконстрикції[14].

Ендотеліни через свої рецептори здатні впливати на функцію багатьох органів, таких як серце, нирки, легені та печінка. Окрім участі в регуляції судинного тонусу, ендотеліни беруть участь у судинному, міокардіальному та кістковому ремоделюванні, інгібуванні апоптозу. Крім того, ендотеліни можуть бути задіяними при бронхоконстрикції, ангіогенезі та невропатичному болю[15].

Література

  • Benatti L., Bonecchi L., Cozzi L., Sarmientos P. (1993). Two preproendothelin 1 mRNAs transcribed by alternative promoters. J. Clin. Invest. 91: 1149—1156. PMID 8450044 DOI:10.1172/JCI116274
  • The status, quality, and expansion of the NIH full-length cDNA project: the Mammalian Gene Collection (MGC). Genome Res. 14: 2121—2127. 2004. PMID 15489334 DOI:10.1101/gr.2596504
  • Fabbrini M.S., Valsasina B., Nitti G., Benatti L., Vitale A. (1991). The signal peptide of human preproendothelin-1. FEBS Lett. 286: 91—94. PMID 1864385 DOI:10.1016/0014-5793(91)80948-3
  • Janes R.W., Peapus D.H., Wallace B.A. (1994). The crystal structure of human endothelin. Nat. Struct. Biol. 1: 311—319. PMID 7664037 DOI:10.1038/nsb0594-311
  • Reily M.D., Dunbar J.B. Jr. (1991). The conformation of endothelin-1 in aqueous solution: NMR-derived constraints combined with distance geometry and molecular dynamics calculations. Biochem. Biophys. Res. Commun. 178: 570—577. PMID 1859417 DOI:10.1016/0006-291X(91)90146-X
  • Andersen N.H., Chen C., Marschner T.M., Krystek S.R. Jr., Bassolino D.A. (1992). Conformational isomerism of endothelin in acidic aqueous media: a quantitative NOESY analysis. Biochemistry. 31: 1280—1295. PMID 1736987 DOI:10.1021/bi00120a003

Примітки

  1. ↑ Kowalczyk, Agata; Kleniewska, Paulina; Kolodziejczyk, Michal; Skibska, Beata; Goraca, Anna (2015-2). The role of endothelin-1 and endothelin receptor antagonists in inflammatory response and sepsis. Archivum Immunologiae Et Therapiae Experimentalis. Т. 63, № 1. с. 41—52. doi:10.1007/s00005-014-0310-1. ISSN 1661-4917. PMC 4289534. PMID 25288367. Процитовано 7 січня 2019.{{cite news}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом (посилання)
  2. ↑ Handbook of Biologically Active Peptides (Second Edition).
  3. ↑ Stow, Lisa R.; Jacobs, Mollie E.; Wingo, Charles S.; Cain, Brian D. (2011-1). Endothelin-1 gene regulation. FASEB journal: official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. Т. 25, № 1. с. 16—28. doi:10.1096/fj.10-161612. ISSN 1530-6860. PMC 3005421. PMID 20837776. Процитовано 7 січня 2019.{{cite news}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом (посилання) Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом (посилання)
  4. ↑ Aitsebaomo, Julius; Wennerberg, Krister; Der, Channing J.; Zhang, Chunlian; Kedar, Vishram; Moser, Martin; Kingsley-Kallesen, Michelle L.; Zeng, Guo-Qing; Patterson, Cam (23 квітня 2004). p68RacGAP is a novel GTPase-activating protein that interacts with vascular endothelial zinc finger-1 and modulates endothelial cell capillary formation. The Journal of Biological Chemistry. Т. 279, № 17. с. 17963—17972. doi:10.1074/jbc.M311721200. ISSN 0021-9258. PMID 14966113. Процитовано 7 січня 2019.{{cite news}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом (посилання)
  5. ↑ Stow, Lisa R.; Jacobs, Mollie E.; Wingo, Charles S.; Cain, Brian D. (2011-1). Endothelin-1 gene regulation. FASEB journal: official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. Т. 25, № 1. с. 16—28. doi:10.1096/fj.10-161612. ISSN 1530-6860. PMC 3005421. PMID 20837776. Процитовано 7 січня 2019.{{cite news}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом (посилання) Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом (посилання)
  6. ↑ Kawana, M.; Lee, M. E.; Quertermous, E. E.; Quertermous, T. (1995-8). Cooperative interaction of GATA-2 and AP1 regulates transcription of the endothelin-1 gene. Molecular and Cellular Biology. Т. 15, № 8. с. 4225—4231. ISSN 0270-7306. PMC 230661. PMID 7623817. Процитовано 7 січня 2019.{{cite news}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом (посилання)
  7. ↑ Wolf, Sabine C.; Schultze, Michael; Risler, Teut; Rieg, Timo; Lang, Florian; Schulze-Osthoff, Klaus; Brehm, Bernhard R. (14 квітня 2006). Stimulation of serum- and glucocorticoid-regulated kinase-1 gene expression by endothelin-1. Biochemical Pharmacology. Т. 71, № 8. с. 1175—1183. doi:10.1016/j.bcp.2006.01.001. ISSN 0006-2952. PMID 16483548. Процитовано 7 січня 2019.
  8. ↑ Quehenberger, P.; Bierhaus, A.; Fasching, P.; Muellner, C.; Klevesath, M.; Hong, M.; Stier, G.; Sattler, M.; Schleicher, E. (2000-9). Endothelin 1 transcription is controlled by nuclear factor-kappaB in AGE-stimulated cultured endothelial cells. Diabetes. Т. 49, № 9. с. 1561—1570. ISSN 0012-1797. PMID 10969841. Процитовано 7 січня 2019.
  9. ↑ Dschietzig, T.; Richter, C.; Bartsch, C.; Böhme, C.; Heinze, D.; Ott, F.; Zartnack, F.; Baumann, G.; Stangl, K. (23 листопада 2001). Flow-induced pressure differentially regulates endothelin-1, urotensin II, adrenomedullin, and relaxin in pulmonary vascular endothelium. Biochemical and Biophysical Research Communications. Т. 289, № 1. с. 245—251. doi:10.1006/bbrc.2001.5946. ISSN 0006-291X. PMID 11708807. Процитовано 7 січня 2019.
  10. ↑ Dubovyk, Yevhen I.; Oleshko, Tetyana B.; Harbuzova, Viktoriia Yu; Ataman, Alexander V. (2018). Positive Association between EDN1 rs5370 (Lys198Asn) Polymorphism and Large Artery Stroke in a Ukrainian Population. Disease Markers. Т. 2018. с. 1695782. doi:10.1155/2018/1695782. ISSN 1875-8630. PMC 5903200. PMID 29849817. Процитовано 7 січня 2019.{{cite news}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом (посилання) Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом (посилання)
  11. ↑ Davenport, Anthony P.; Hyndman, Kelly A.; Dhaun, Neeraj; Southan, Christopher; Kohan, Donald E.; Pollock, Jennifer S.; Pollock, David M.; Webb, David J.; Maguire, Janet J. (2016-4). Endothelin. Pharmacological Reviews. Т. 68, № 2. с. 357—418. doi:10.1124/pr.115.011833. ISSN 1521-0081. PMC 4815360. PMID 26956245. Процитовано 7 січня 2019.{{cite news}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом (посилання)
  12. ↑ Kowalczyk, Agata; Kleniewska, Paulina; Kolodziejczyk, Michal; Skibska, Beata; Goraca, Anna (2015-2). The role of endothelin-1 and endothelin receptor antagonists in inflammatory response and sepsis. Archivum Immunologiae Et Therapiae Experimentalis. Т. 63, № 1. с. 41—52. doi:10.1007/s00005-014-0310-1. ISSN 1661-4917. PMC 4289534. PMID 25288367. Процитовано 7 січня 2019.{{cite news}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом (посилання)
  13. ↑ Mazzuca, Marc Q.; Khalil, Raouf A. (15 липня 2012). Vascular endothelin receptor type B: structure, function and dysregulation in vascular disease. Biochemical Pharmacology. Т. 84, № 2. с. 147—162. doi:10.1016/j.bcp.2012.03.020. ISSN 1873-2968. PMC 3358417. PMID 22484314. Процитовано 7 січня 2019.{{cite news}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом (посилання)
  14. ↑ Mazzuca, Marc Q.; Khalil, Raouf A. (15 липня 2012). Vascular endothelin receptor type B: structure, function and dysregulation in vascular disease. Biochemical Pharmacology. Т. 84, № 2. с. 147—162. doi:10.1016/j.bcp.2012.03.020. ISSN 1873-2968. PMC 3358417. PMID 22484314. Процитовано 7 січня 2019.{{cite news}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом (посилання)
  15. ↑ Pernow, John; Böhm, Felix (1 жовтня 2007). The importance of endothelin-1 for vascular dysfunction in cardiovascular disease. Cardiovascular Research (англ.). Т. 76, № 1. с. 8—18. doi:10.1016/j.cardiores.2007.06.004. ISSN 0008-6363. Процитовано 7 січня 2019.

Див. також

Молекула міоглобіну Це незавершена стаття про білки.
Ви можете допомогти проєкту, виправивши або дописавши її.
На цю статтю не посилаються інші статті Вікіпедії.
Будь ласка розставте посилання відповідно до прийнятих рекомендацій.
Отримано з https://uk.wikipedia.org/w/index.php?title=EDN1&oldid=24147797