На борту корабля повністю російський екіпаж у складі космонавта Роскосмоса Антона Шкаплерова, кінорежисера Клима Шипенка та актриси Юлії Пересільд. Планується, що Клим Шипенко та Юлія Пересільд повернуться на Землю 17 жовтня 2021 року кораблем Союз МС-18. У складі екіпажу посадки Союз МС-19 30 березня 2022 року — Антон Шкаплеров, Петро Дубров та Марк Ванде Хей.
Запуск пілотованого корабля «Союз МС» здійснено 5 жовтня 2021 року о 08:55:02 (UTC) за допомогою ракети-носія «Союз-2.1а» з стартового майданчика № 31космодромуБайконур. Зближення з МКС відбувалось за короткою схемою, протягом двох обертів. Через менше ніж 3,5 години корабель успішно пристикувався до станції.[2]
30 березня о 07:21:03 (UTC) корабель Союз МС-19 із трьома космонавтами на борту (Антон Шкаплеров, Петро Дубров, Марк Ванде Хей) від'єднався від МКС та о 11:28:26 (UTC) успішно приземлився у заданому районі Казахстану[3]