Вулиця виникла на початку XX століття під назвою Пільнянський шлях. З'єднувала теперішню Галицьку вулицю (на той час — Піщану) і Білицьку вулицю. У 1944 році, після її об'єднання з 219-ю Новою вулицею, дістала сучасну назву[1]. Пізніше до Межової вулиці було приєднано 76-ту Нову вулицю (за текстом постанови 1944 року про найменування — Хлібна вулиця[1]).
У 1970–80-х роках внаслідок масового знесення приватних будинків на Вітряних горах, де Межову вулицю перетинали численні вулиці (в тому числі Велика Мостицька вулиця), утворився розрив у кілька кілометрів між різними частинами вулиці (між проспектом Свободи і Полковою вулицею). Нині на цих ділянках будівельні майданчики третьої лініїметрополітену.
П'ятиповерховий житловий будинок № 26 та сусідні будинки разом із прилеглою територією постраждали внаслідок падіння уламків російської крилатої ракети 18 березня 2022 року (під час повномасштабного російського вторгнення в Україну). Сталося загоряння з першого по третій поверхи будинку № 26, у цьому та навколишніх будинках було вибито шибки. Одна людина загинула, чотири — травмовано, було евакуйовано 98 осіб.[2]