Бета-блокатор

Матеріал з Вікіпедії — вільної енциклопедії.
Перейти до навігації Перейти до пошуку
Формула пропранололу, першого бета блокатору, що був застосований в клінічній практиці.
Ментальна карта демонструє відомості про бета блокатори.

Бета-блокатори — (англ. beta-blocker, β-адреноблокатори, бета-блокери, ББ) — клас фармакологічних препаратів, що призначені для блокування функції бета-субтипу адренорецепторів (АР) в організмі.

Широко використовуються у кардіології[1]. Становлять один з п'яти основних класів антигіпертензивних препаратів[2]. Відносяться до ІІ класу протиаритмічних засобів[3]. Одна з базових груп препаратів при ішемічній хворобі серця[4].

Фізіологічні передумови дії[ред. | ред. код]

Симпатична нервова система, яка забезпечує реакцію організму на стрес, реалізує свою дію через β-адренорецептори за посередництва ендогенних катехоламінів (адреналіну та норадреналіну).

Відомо три види β-адренорецепторів, які відрізняються за своєю структурою. Вони, відповідно, позначаються цифровим індексом β1, β2 і β3-рецептори. β1-адренорецептори розташовані переважно у серці та нирках. β2-адренорецептори розміщені в гладких м’язах бронхів, артеріолах, шлунково-кишковому тракті, матці, паренхімі печінки, підшлунковій залозі і скелетних м’язах. β3-АР в жировій тканині та серці.

Стимуляція β-адренорецепторів, вцілому, готує організм до реакції “бий або біжи”: веде до збільшення частоти і сили серцевих скорочень, підвищення артеріального тиску, перерозподілу крові на користь скелетних м’язів, та зменшує перфузію судин шкіри і ШКТ, розширює бронхи[5].

Бета-блокатори, відповідно, впливаючи на специфічні рецептори, блокують дію катехоламінів і через них — симпатичної нервової системи[6].

Властивості[ред. | ред. код]

Кардіоселективність[ред. | ред. код]

Оскільки в багатьох випадках корисний терапевтичний ефект несе блокада лише β1-адренорецепторів (при стенокардії, артеріальній гіпертензіії) а блокада β2-адренорецепторів не бажана — черговим етапом в розробці цього класу препаратів стали вибіркові блокатори β1-адренорецепторів. Звідси β-блокатори поділяють на селективні, тобто такі, що здатні блокувати тільки бета1-адренорецептори та неселективні, що взаємодіють з усіма бета-адренорецепторами в організмі.

Ліпофільність[ред. | ред. код]

Кардіопротекторна активність ліпофільних β-адреноблокаторів утричі вища, ніж гідрофільних[5]. Тому при виборі β-блокатора для лікування ішемічної хвороби серця цю властивість беруть до уваги. Єдиним кардіоселективним ліпофільним β-адреноблокатором є небіволол[7][8].

Внутрішня симпатоміметична активність[ред. | ред. код]

Деякі з бета-блокаторів здатні проявляти власну симпатоміметичну активність, тобто справляти симпатотонічний ефект при низькому тонусі симпатичної нервової системи і блокуючу активність при підвищеному її тонусі на фоні блокування рецептора[9]. Сьогодні під терміном «внутрішня симпатоміметична активність» (ВСА) розуміють виключно властивість препарату виявляти агоністичну дію щодо заблокованого рецептора. Однак у дослідженнях, присвячених вторинній профілактиці інфаркту міокарда і ХСН, теоретичні переваги β-адреноблокаторів із ВСА не були реалізовані. Ефективними кардіопротективними засобами, здатними покращити прогноз виживання, зменшити ризик нових коронарних подій і раптової серцевої смерті, в дослідженнях, проведених в 80-х роках минулого століття виявилися лише препарати без внутрішньої симпатоміметичної активності[10].

Окрім того, в реальній клінічній практиці ефективність β-адреноблокаторів із ВСА для зниження рівня АТ, попередження стенокардії чи порушень ритму часто виявляється недостатньою. Це пояснюється тим, що β-адреноблокатори з ВСА можуть здійснювати стимулюючий вплив на серце, оскільки в умовах пониженої активності симпатоадреналової системи (наприклад, вночі) вони діють як агоністи β-адренорецепторів[11]. У хворих з ІХС збільшення частоти серцевих скорочень, що викликається препаратами з внутрішньою симпатоміметичною активністю, вночі може спровокувати розвиток нападу стенокардії. Тому β-адреноблокатори з ВСА не рекомендують використовувати для тривалої терапії у хворих, що перенесли інфаркт міокарда.

Властивості деяких представників бета-блокаторів[ред. | ред. код]

Молекула Відносний потенціал

β1-блокування

β1/2-селективність ВСА Ліпофільність Період Т½, години Інше
Надолол 1,0 0 0 Низька 12-24 Протиаритмічний ефект
Піндолол 6,0 0 ++ Висока 3-4 Протиаритмічний ефект
Пропранолол 1,0 0 0 Висока 3-4 Протиаритмічний ефект
Соталол 0,3 0 0 Низька 12 Додатковий протиаритмічний ефект (у високих дозах - блокада калієвих каналів)
Тимолол 0,6 0 0 Висока 4-5 Протиаритмічний ефект
Ацебутолол 0,3 + + Помірна 3-4 Протиаритмічний ефект
Атенолол 1,0 + 0 Низька 6-9 Протиаритмічний ефект
Бісопролол 10,0 ++ 0 Помірна 9-12 Протиаритмічний ефект
Метопролол 1,0 ++ 0 Висока 3-4 Протиаритмічний ефект
Лабеталол 0,3 + 0 Низька 3-4 Альфа1-блокуючий ефект (нівелювання небажаних метаболічних реакцій)
Карведилол 10,0 0 0 Помірна 7-10 Альфа1-блокуючий ефект (нівелювання небажаних метаболічних реакцій)
Небіволол 10,0 +++ 0 Помірна 8-27 NO-залежний вазодилотуючий ефект

Історія створення[ред. | ред. код]

В 1962 році шотландськи фармаколог James W. Black (1924-2010 рр.), бажаючи зменшити вплив адреналіну на серце при ішемії, розробив перші клінічно ефективні β-блокатори — пропранолол і пронеталол[12][13]. Другий виявився канцерогеном, і його вивчення обмежилося дослідами на щурах, а пропранолол і по сьогоднішній день використовується у рутинній клінічний практиці. Так, за минулі десятиріччя створено декілька десятків препаратів з властивостями β-адреноблокаторів, проте лише близько десятка залишилися потрібними і необхідними сьогодні. Перші β-адреноблокатори (пропранолол, тимолол, надолол) були неселективними, тобто блокували як β1-адренорецептори серця, такі β2-адренорецептори судин і бронхів. У 1970-ті роки були створені кардіоселективні (β1-селективні) блокатори — атенолол і метопролол, які стали представниками II покоління β-адреноблокаторів. Ще пізніше синтезовані β-адреноблокатори з особливо корисними властивостями ― препарати ІІІ покоління (карведілол, целіпролол, буциндолол, небіволол, лабеталол)[14]. β-блокатори революціонізували лікування стенокардії і багатьма вважаються одним з найбільших досягнень фармакології 20 століття.

Фармакокінетика[ред. | ред. код]

Метаболізм β-блокаторів дуже різниться залежно від ступеню ліпофільності препарату.

Ліпофільні (метопролол, пропранолол, тимолол, небіволол) β-блокатори швидко і повністю всмоктуються зі шлунково-кишкового тракту, але інтенсивно метаболізуються у стінці кишківника та печінці. Таким чином, їх біодоступність під час прийому всередину залишається низькою (10-30 %), також вони мають короткий період напіввиведення (1-5 год, виняток — небіволол). Ці препарати можуть акумулюватися у хворих зі зниженою функцією печінки. Ліпофільні препарати мають властивість проникати через гематоенцефалічний бар'єр, і тому можуть частіше викликати побічні ефекти, пов'язані із впливом на центральну нервову систему. В той же час ліпофільні ББ, проникаючи через гематоенцефалічний бар'єр, запобігають виникненню аритмій центрального генезу. Кардіопротекторна активність ліпофільних β-блокаторів утричі вища, ніж гідрофільних[5].

Гідрофільні (атенолол, есмолол) β-блокатори після прийому всередину всмоктуються повільніше, виводяться в основному через нирки. Ці препарати мають довший період напівжиття (6-24 год), не взаємодіють з іншими препаратами, які метаболізуються в печінці, і не проникають через гематоенцефалічний бар'єр. Період напіввиведення цих препаратів може збільшуватися у хворих з порушеною функцією нирок[5].

Існують β-блокатори (карведилол, бісопролол), які мають властивості як гідрофільних, так і ліпофільних препаратів (амфіфільність) та подвійний збалансований шлях виведення.

Для різних препаратів було показано спадкову обумовленість метаболізму та ефективності, яка варіює у дуже широких межах. Чутливість до β-блокаторів зумовлена поліморфізмом генів β-адренорецепторів[15][16]. Зараз проводяться дослідження з окремими препаратами, які доводять загальну особливість. Так, період напіввиведення карведилолу не відрізняється у чоловіків та жінок, але чутливість дуже різниться залежно від етнічного походження[17]. Ефективність буциндололу залежить від поліморфізму бета-адренорецепторів[18].

Фармакодинаміка[ред. | ред. код]

Загальна характеристика[ред. | ред. код]

β-блокатори мають антиангінальну, антиаритмічну та антигіпертензивну дію. Свої позитивні ефекти в кардіології β-блокатори здійснюють за рахунок блокади β1-адренорецепторів: зменшують силу, частоту серцевих скорочень (негативний інотропний та хронотропний ефект), знижують збудливість, провідність міокарда (негативний дромотропний і батмотропний ефекти). За рахунок такої пригнічуючої дії зменшується потреба міокарда в кисні. Зниження артеріального тиску відбувається за рахунок зменшенням серцевого викиду через зниження частоти серцевих скорочень і зменшення ударного об’єму серця. При використанні неселективних β-блокаторів периферичний опір судин помірно підвищується. Тонус бронхів у зв'язку зблокадою β2-адренорецепторів підвищується. Препарати підсилюють спонтанні та спричинені утеротонічними засобами скорочення матки.

β-блокатори з додатковими фармакодинамічними ефектами[ред. | ред. код]

Черговим етапом в еволюції β-блокаторів стала розробка молекул, що крім, власне, блокування β-адренорецепторів мають додаткові корисні властивості[14].

  • комбінація бета- та альфа1-адреноблокатора (карведилол, лабеталол, целіпролол): нівелювання негативного впливу на обмін вуглеводів та жирів, додвткова вазодилятація
  • стимулювання синтезу оксиду азоту (небіволол)[19]: додатковий антиангінальний ефект
  • блокада калієвих каналів (соталол): додатковий протиаритмічний ефект

Медичне застосування[ред. | ред. код]

Ішемічна хвороба серця[ред. | ред. код]

У лікуванні гострого інфаркту міокарда не зменшують смертність достовірно, але знижують ризик повторного інфаркту та нападів стенокардії (зменшують болі), завдяки зниженню потреби міокарда в кисні[20]. При гострій серцевій недостатності здатні її посилити, викликати кардіогенний шок через негативний інотропний ефект на міокард[20]. Покращують прогноз виживання після перенесеного інфаркту міокарда при збереженій ФВЛШ[21]. β-блокатори в терапевтичних дозах, особливо, ліпофільні неселективні, суттєво пригнічують агрегацію тромбоцитів[22], що робить свій вклад у профілактику судинних ускладнень.

β-блокатори протипоказані при бронхіальній астмі[23], але можуть бути виправдані при ХОЗЛ з супутньою кардіальною патологією. Більше того, вони значно знижують загальну смертність при ХОЗЛ та зменшують частоту його загострень[24]. А при супутній ІХС смертність зменшується на 36%. Небіволол має додатковий позитивний вплив на ІХС завдяки ефекту додаткового вивільнення оксиду азоту ентоделієм судин[19].

Аритмії[ред. | ред. код]

Використовуються, передусім, при тахіформах надшлуночкових порушеннях ритму. Це, найчастіше, фібриляція передсердь та екстрасистолії. Зменшують збудливість синусового та атріовентрикулярного вузла[25], провідність провідної системи серця. Ключові препарати для контролю частоти при фібриляції передсердь[26]. Найбезпечніший клас протиаритмічних препаратів у похилому віці[27]. Соталол має додатковий антиаритмічний ефект завдяки блокаді калієвих каналів кардіоміоцитів. Соталол є більш безпечним, ніж аміодарон, при фібриляції передсердь, хоча вони обидва збільшують смертність[28].

Хронічна серцева недостатність[ред. | ред. код]

Відповідно до мета-аналізу 30 рандомізованих контрольованих досліджень ― β-блокатори при ХСН зменшують ризик раптової серцевої смерті на 31%, серцево-судинну смертність на 29 %, а загальну смертність на 33%[29]. В одному дослідженні було показано збільшення середнього показника фракції викиду лівого шлуночка серця з 33 до 44% за три місяці лікування β-блокаторами; покращився функціональний клас стенокардії та збільшилися енергетичні резерви міокарда за рахунок накопичення АТФ[30]. Карведилол показав найбільш високу ефективність при стабільній хронічній серцевій недостатності[31][32]. Також доведено ефективність бісопрололу[33], метопрололу[34], небівололу[35]. Всі ці препарати позбавлені ВСА. Неселективні β-блокатори показали кращу ефективність для профілактики тромбоемболічних ускладнень при ХСН[36], що, можливо, пояснюється властивістю суттєво пригнічувати агрегацію тромбоцитів[37]. Всі β-блокатори протипоказані при декомпенсації ХСН.

Артеріальна гіпертензія[ред. | ред. код]

З накопиченням доказової бази β-блокатори поступово витісняються з клінічних настанов, як препарати першої лінії для лікування артеріальної гіпертензії[38][39][40]. В 2007 році було виявлено зв’язок β-блокаторів і діуретиків з підвищеним ризиком розвитку цукрового діабету, в той час, як інгібітори ангіотензин-перетворювального ферменту та антагоністи рецепторів ангіотензину знижували цей ризик[41]. У Британії, але не в США, клінічні протоколи застерігають від вибору діуретиків та β-блокаторів, як першої лінії препаратів при артеріальній гіпертензії, зважаючи на ризик розвитку діабету[42]. Деякі дослідження вказують,що β-блокатори не достатньо ефективні для первинної профілактики інсульту[43][44], принаймні після 60 років. Хоча ці дані суперечливі. Останній мета-аналіз (від 2015 р.) порівняльної ефективності основних класів антигіпертензивних препаратів доводить стару точку зору: зниження артеріального тиску, як таке, саме по собі веде до зменшення ускладнень і всі класи препаратів співставні за ефективністю[45].

Портальна гіпертензія[ред. | ред. код]

β-блокатори зменшують портальну гіпертензію[46]. Зменшують ризик кровотеч з вен стравоходу, спонтанного перитоніту при асциті[47]. Причому карведілол виявився значно ефективнішим, ніж пропранолол для зменшення портальної гіпертензії[48][49]. Теоретично, можуть запобігти розвитку гепатокарциноми при цирозі печінки[50]. Можна комбінувати з нітратами, L-аргініном, діуретиками.

Синдром подовженого інтервалу QT[ред. | ред. код]

Успішно попереджують ускладнення при синдромі подовженого інтервалу QT (синкопе, минуча зупинка серця, раптова серцева смерть), хоча ефективність визначена генотипово[51]. Пропранолол - найменш ефективний в усіх випадках. Всі β-блокатори ефективні при 1 типі подовженого QT, але надолол єдиний має значну перевагу при 2 типі синдрому подовженого QT[51]. Їх ефект також залежить від вихідного значення ЧСС: при ЧСС <90 вони подовжують QT, при >100 вкорочують його[52].

Гемангіома немовлят[ред. | ред. код]

Для лікування гемангіоми немовлят (infantile hemangioma) в Європі широко застосовується безопераційне лікування пропранололом (Анаприліном), з дозуванням 2 мг/кг ваги дитини. Механізм впливу препарату на гемангіому не з'ясований, проте препарат має майже 100% ефективність, без будь-яких суттєвих побічних ефектів[53].

Оперативні втручання на серці[ред. | ред. код]

Часто використовуються периопераційно при втручаннях на серці для профілактики ятрогенних аритмій, хоча ефективність їх суперечлива[54][55].

Панічні розлади[ред. | ред. код]

β-блокатори швидко знімають симптоми панічної атаки (симпато-адреналового кризу), такі як серцебиття, тремор кінцівок, впливаючи на центральні та периферичні відділи ЦНС[56]. Можуть знижувати рівень загальної тривоги при соматичних захворюваннях[57], хоча дані суперечливі[58][59]. Артисти успішно використовують їх, щоб приховати хвилювання, перед виходом на сцену[60][61].

Примітки[ред. | ред. код]

  1. Frishman WH1, Saunders E. β-Adrenergic blockers. J Clin Hypertens (Greenwich). 2011 Sep;13(9):649-53
  2. Thomopoulos C1, Parati G, Zanchetti A. Effects of blood pressure lowering on outcome incidence in hypertension: 4. Effects of various classes of antihypertensive drugs - Overview and meta-analyses. J Hypertens. 2015 Feb;33(2):195-211
  3. Baker JG1, Hill SJ, Summers RJ. Evolution of β-blockers: from anti-anginal drugs to ligand-directed signalling. Trends Pharmacol Sci. 2011 Apr;32(4):227-34
  4. Elgendy IY, Mahmoud A, Conti CR. Beta-Blockers in the Management of Coronary Artery Disease: Are we on the Verge of a New Paradigm Shift? Recent Pat Cardiovasc Drug Discov. 2014 Sep 1. [Epub ahead of print]
  5. а б в г López-Sendón J et al. Expert consensus document on beta-adrenergic receptor blockers. Eur Heart J. 2004 Aug;25(15):1341-62
  6. Berg T, Piercey BW, Jensen J. Role of beta1-3-adrenoceptors in blood pressure control at rest and during tyramine-induced norepinephrine release in spontaneously hypertensive rats. Hypertension. 2010 May;55(5):1224-30
  7. Agabiti Rosei E, Rizzoni D. Metabolic profile of nebivolol, a beta-adrenoceptor antagonist with unique characteristics. Drugs. 2007;67(8):1097-107
  8. Karter Y. Nebivolol: more than a highly selective Beta blocker. Recent Pat Cardiovasc Drug Discov. 2007 Jun;2(2):152-5
  9. Jaillon P. Relevance of intrinsic sympathomimetic activity for beta blockers. Am J Cardiol. 1990 Sep 25;66(9):21C-23C.
  10. Heusser K, Schobel HP, Adamidis A, Fischer T, Frank H. Cardiovascular effects of beta-blockers with and without intrinsic sympathomimetic activity. A comparison between celiprolol and metoprolol. Kidney Blood Press Res. 2002;25(1):34-41
  11. Brixius K, Bundkirchen A, Bölck B, Mehlhorn U, Schwinger RH. Nebivolol, bucindolol, metoprolol and carvedilol are devoid of intrinsic sympathomimetic activity in humanmyocardium. Br J Pharmacol. 2001 Aug;133(8):1330-8
  12. Jillian G. Baker, Stephen J. Hill,1 and Roger J. Summers. Evolution of β-blockers: from anti-anginal drugs to ligand-directed signalling. Trends Pharmacol Sci. Apr 2011; 32(4-2): 227–234
  13. Candy Lashkari. Sir James Black inventor of beta-blockers passes away. March 23, 2010 news-medical.net
  14. а б Toda N. Vasodilating beta-adrenoceptor blockers as cardiovascular therapeutics. Pharmacol Ther. 2003 Dec;100(3):215-34
  15. Reddy S et al. Adrenergic receptor genotype influences heart failure severity and β-blocker response in children with dilated cardiomyopathy. Pediatr Res. 2014 Nov 19. doi: 10.1038/pr.2014.183. [Epub ahead of print]
  16. Fiuzat M et al. Association between adrenergic receptor genotypes and beta-blocker dose in heart failure patients: analysis from the HF-ACTION DNA substudy. Eur J Heart Fail. 2013 Mar;15(3):258-66
  17. Abbas M et al. Assessment of sex differences in Pharmacokinetics of carvedilol in human. Pak J Pharm Sci. 2014 Sep;27(5):1265-9
  18. Aleong RG et al. Prevention of atrial fibrillation by bucindolol is dependent on the beta₁389 Arg/Gly adrenergic receptor polymorphism. JACC Heart Fail. 2013 Aug;1(4):338-44
  19. а б Maffei A, Lembo G. Nitric oxide mechanisms of nebivolol. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2009 Aug;3(4):317-27
  20. а б Bangalore S et al. Clinical outcomes with β-blockers for myocardial infarction: a meta-analysis of randomized trials. Am J Med. 2014 Oct;127(10):939-53
  21. Raposeiras-Roubín S et al. Prognostic Benefit of Beta-blockers After Acute Coronary Syndrome With Preserved Systolic Function. Still Relevant Today? Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2014 Dec 12. pii: S1885-5857(14)00403-4
  22. Bonten TN et al. Effect of β-blockers on platelet aggregation: a systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol. 2014 Nov;78(5):940-9
  23. Morales DR et al. Adverse respiratory effect of acute β-blocker exposure in asthma: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Chest. 2014 Apr;145(4):779-86
  24. Du Q et al. Beta-Blockers Reduced the Risk of Mortality and Exacerbation in Patients with COPD: A Meta-Analysis of Observational Studies. PLoS One. 2014 Nov 26;9(11):e113048
  25. Corino VD et al. Non-invasive evaluation of the effect of metoprolol on the atrioventricular node during permanent atrial fibrillation. Europace. 2014 Nov;16 Suppl 4:iv129-iv134
  26. Rose-Jones LJ, Bode WD, Gehi AK. Current approaches to antiarrhythmic therapy in heart failure. Heart Fail Clin. 2014 Oct;10(4):635-52
  27. Frishman WH, Aronow WS. Pharmacology of antiarrhythmic drugs in elderly patients. Clin Geriatr Med. 2012 Nov;28(4):575-615
  28. Piccini JP et al. Comparison of safety of sotalol versus amiodarone in patients with atrial fibrillation and coronary artery disease. Am J Cardiol. 2014 Sep 1;114(5):716-22
  29. Al-Gobari M, El Khatib C, Pillon F, Gueyffier F. et al. β-Blockers for the prevention of sudden cardiac death in heart failure patients: a meta-analysis of randomized controlled trials. BMC Cardiovasc Disord. 2013 Jul 13;13:52
  30. Spoladore R et al. Beneficial effects of beta-blockers on left ventricular function and cellular energy reserve in patients with heart failure. Fundam Clin Pharmacol. 2013 Aug;27(4):455-64
  31. Packer M et al. Effect of carvedilol on the morbidity of patients with severe chronic heart failure: results of the carvedilol prospective randomized cumulative survival (COPERNICUS) study. Circulation. 2002 Oct 22;106(17):2194-9
  32. Capomolla S et al. Beta-blockade therapy in chronic heart failure: diastolic function and mitral regurgitation improvement by carvedilol. Am Heart J. 2000 Apr;139(4):596-608
  33. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet. 1999 Jan 2;353(9146):9-13
  34. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet. 1999 Jun 12;353(9169):2001-7
  35. Flather MD et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J. 2005 Feb;26(3):215-25
  36. de Peuter OR et al. Non-selective vs. selective beta-blocker treatment and the risk of thrombo-embolic events in patients with heart failure. Eur J Heart Fail. 2011 Feb;13(2):220-6
  37. Bonten TN et al. Effect of β-blockers on platelet aggregation: a systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol. 2014 Nov;78(5):940-9
  38. Ripley TL, Saseen JJ et al. β-blockers: a review of their pharmacological and physiological diversity in hypertension. Ann Pharmacother. 2014 Jun;48(6):723-33
  39. Wiysonge CS et al. Beta-blockers for hypertension. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jan 24;(1):CD002003
  40. Ladage D, Schwinger RH, Brixius K et al. Cardio-selective beta-blocker: pharmacological evidence and their influence on exercise capacity. Cardiovasc Ther. 2013 Apr;31(2):76-83
  41. Elliott WJ, Meyer PM et al. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet. 2007 Jan 20;369(9557):201-7
  42. Mayor S. NICE removes beta blockers as first line treatment for hypertension. BMJ. 2006 Jul 1;333(7557):8
  43. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet. 2005 Oct 29-Nov 4;366(9496):1545-53
  44. Webb AJ, Fischer U, Rothwell PM. Effects of β-blocker selectivity on blood pressure variability and stroke: a systematic review. Neurology. 2011 Aug 23;77(8):731-7
  45. Thomopoulos C, Parati G, Zanchetti A. Effects of blood pressure lowering on outcome incidence in hypertension: 4. Effects of various classes of antihypertensive drugs - Overview and meta-analyses. J Hypertens. 2015 Feb;33(2):195-211
  46. Hernández-Gea V et al. Development of ascites in compensated cirrhosis with severe portal hypertension treated with β-blockers. Am J Gastroenterol. 2012 Mar;107(3):418-27
  47. Reiberger T et al. Non-selective betablocker therapy decreases intestinal permeability and serum levels of LBP and IL-6 in patients with cirrhosis. J Hepatol. 2013 May;58(5):911-21
  48. Sinagra E et al. Systematic review with meta-analysis: the haemodynamic effects of carvedilol compared with propranolol for portal hypertension in cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther. 2014 Mar;39(6):557-68
  49. Tripathi D, Hayes PC. Beta-blockers in portal hypertension: new developments and controversies. Liver Int. 2014 May;34(5):655-67
  50. Thiele M et al. Can non-selective beta-blockers prevent hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis? Med Hypotheses. 2013 Nov;81(5):871-4
  51. а б Abu-Zeitone A et al. Efficacy of different beta-blockers in the treatment of long QT syndrome. J Am Coll Cardiol. 2014 Sep 30;64(13):1352-8
  52. Bennett MT et al. Effect of beta-blockers on QT dynamics in the long QT syndrome: measuring the benefit. Europace. 2014 Dec;16(12):1847-51
  53. Gelmetti C, Cavalli R. Beta-blockers for hemangiomas. G Ital Dermatol Venereol. 2014 Nov 4. [Epub ahead of print]
  54. Toppen W et al. Do preoperative β-blockers improve postoperative outcomes in patients undergoing cardiac surgery? Challenging societal guidelines. Am Surg. 2014 Oct;80(10):1018-21
  55. Blessberger H et al. Perioperative beta-blockers for preventing surgery-related mortality and morbidity. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Sep 18;9:CD004476
  56. P. Turner. Therapeutic uses of beta-adrenoceptor blocking drugs in the central nervous system in man. Postgrad Med J. Jan 1989; 65(759): 1–6
  57. Lindgren ME et al. Beta-blockers may reduce intrusive thoughts in newly diagnosed cancer patients. Psychooncology. 2013 Aug;22(8):1889-94
  58. Abu Ruz ME, Lennie TA, Moser DK. Effects of β-blockers and anxiety on complication rates after acute myocardial infarction. Am J Crit Care. 2011 Jan;20(1):67-73
  59. Hoogwegt MT et al. Beta-blocker therapy is not associated with symptoms of depression and anxiety in patients receiving an implantable cardioverter-defibrillator. Europace. 2012 Jan;14(1):74-80
  60. Better Playing Through Chemistry by Blair Tindall, New York Times, October 17, 2004. (Discusses the use of beta blockers among professional musicians)
  61. Musicians using beta blockers by Blair Tindall. Condensed version of above article.