Тремелімумаб
Тремелімумаб (англ. Tremelimumab, також — Тицилімумаб, англ. Ticilimumab) — препарат, що є повністю людським моноклональним антитілом, яке використовується для лікування раку печінки (гепатоцелюлярна карцинома). Тремелімумаб призначений для приєднання та блокування білка (CTLA-4), який контролює активність Т-клітин, що є частиною імунної системи — природний захист організму. Препарат продається під торговою маркою Imjudo.
Тремелімумаб був схвалений для медичного використання в США в жовтні 2022 року, і в Європейському Союзі в лютому 2023 року.
Медичне використання[ред. | ред. код]
Тремелімумаб використовується у комбінації з Дурвалумабом для лікування дорослих із неоперабельною гепатоцелюлярною карциномою (раку печінки). Препарат також використовують при інших видах раку, таких як рак товстої кишки, рак підшлункової залози, недрібноклітинний рак легенів (НДРЛ) і злоякісна меланома.
Побічні ефекти[ред. | ред. код]
Можливими побічними ефектами при застосуванні тремелімумабу в комбінації з дурвалумабом є висипання, свербіж, діарея, підвищення рівня печінкових ферментів, лихоманка, гіпотиреоз (знижена робота щитоподібної залози), кашель, периферичний набряк і підвищений рівень ліпази.
Механізм дії[ред. | ред. код]
Тремелімумаб спрямований на стимулювання атаки імунної системи на пухлини.
На активацію Т-клітин впливають кілька процесів. Т-клітинні рецептори (TCR), які експресуються на Т-клітинах, зв'язуються з когнатним антигеном, обробленим і представленим головним комплексом гістосумісності, експресованим на антигенпрезентуючих клітинах (АПК). Ця взаємодія генерує сигнал T-рецепторів для активації Т-клітин. Окрім сигналу рецепторів, для оптимальної активації Т-клітин необхідний костимулюючий сигнал, який утворюється, коли CD80 і CD86, експресовані на поверхні антигенпрезентуючих клітин, зв'язуються з рецепторами, експресованими на Т-клітинах. CD80 і CD86 також разом називають молекулами В7. У відповідь на ці сигнали активовані Т-клітини можуть бути далі диференційовані в специфічні підтипи Т-клітин зі спеціалізованими функціями.
Цитотоксичні Т-лімфоцити (ЦТЛ) можуть розпізнавати та знищувати ракові клітини. Проте існує гальмівний механізм (імунна контрольна точка), який перериває це руйнування.
Імунні контрольні точки — це білки, які контролюють інтенсивність і тривалість активації та відповіді Т-клітин. CD28 і CTLA-4 є гомологічними рецепторами, що експресуються на поверхні Т-клітин CD4+ і CD8+. Ці імунні контрольні точки мають протилежні регуляторні функції щодо активності Т-клітин: CD28 є позитивним регулятором активності Т-клітин, CTLA-4 є негативним регулятором, що пригнічує активацію та проліферацію Т-клітин, а також транскрипцію гена IL-2. Молекули B7 діють як ліганди для обох цих рецепторів, і баланс між експресією CD28 і CTLA-4 та передачею сигналів впливають на ступінь активації Т-клітин. В імунотерапії раку CTLA-4 досліджували як терапевтичну мішень, оскільки блокування цього рецептора може посилити активацію пухлиноспецифічних Т-клітин, дозволяючи їм проявляти цитотоксичну дію на пухлинні клітини[1].
Тремелімумаб — це антитіло, спрямоване проти CTLA-4. Зв'язуючись із CTLA-4, тремелімумаб блокує взаємодію CTLA-4 з його лігандами CD80 і CD86, обмежуючи його негативний регуляторний вплив на активацію Т-клітин. Інгібування CTLA-4 призводить до збільшення проліферації Т-клітин у пухлинах і сприяє опосередкованій Т-клітинами цитотоксичності[2].
Спосіб отримання[ред. | ред. код]
Основний процес отримання тремелімумабу включає наступні кроки:[ред. | ред. код]
- Вибір донорських клітин. Спочатку обирають донорські клітини, які мають потенціал виробляти антитіла. Це можуть бути гібридоми клітини, створені шляхом об'єднання клітин миші та людини.
- Генетична модифікація. Генетичний матеріал, що кодує антитіло, вводять у донорські клітини. Це може бути зроблено за допомогою векторів, таких як віруси або плазміди. Ген, що кодує тремелімумаб, вводять у клітини таким чином, щоб вони почали виробляти це антитіло.
- Культивування клітин. Модифіковані клітини культивують у спеціальних умовах, що сприяють їх росту і розмноженню. Наприклад, у біореакторах або інших системах культивування клітин
- Очищення. Після того, як клітини вироблять достатню кількість тремелімумабу, проводиться процес очищення, щоб виділити саме антитіло. Процес може включати фільтрацію, хроматографію та інші методи очищення.
- Формулювання. Очищений тремелімумаб аптечно формують, щоб забезпечити його стабільність та довготривалість зберігання. Додаються стабілізатори, буферні розчини та інші компоненти.
Історія[ред. | ред. код]
Раніше препарат розробляла компанія Pfizer, а досліджує MedImmune, дочірня компанія, що повністю належить AstraZeneca.
Клінічні випробування[ред. | ред. код]
Меланома[ред. | ред. код]
Клінічні дослідження I та II фаз метастатичної меланоми надали певну відповідь[3]. Однак, ґрунтуючись на ранньому проміжному аналізі даних III фази, компанія Pfizer визнала Тремелімумаб невдалим і припинила випробування в квітні 2008 року.
Мезотеліома[ред. | ред. код]
Незважаючи на те, що в квітні 2015 року Тремелімумаб був визначений як орфанний препарат для лікування мезотеліоми, цей препарат не зміг покращити тривалість життя у фазі IIb дослідження DETERMINE, яке оцінювало цей препарат як другу або третю лінію лікування неоперабельної злоякісної мезотеліоми.
Недрібноклітинний рак легені[ред. | ред. код]
У дослідженні III фази AstraZeneca поєднала Тремелімумаб з інгібітором PD-L1, Дурвалумабом, для лікування першої лінії недрібноклітинного раку легенів[4]. В липні 2017 року компанія AstraZeneca оголосила, що не досягла основної кінцевої точки виживання без прогресування.
Джерела[ред. | ред. код]
- ↑ Comin-Anduix, Begoña; Escuin-Ordinas, Helena; Ibarrondo, Francisco Javier (23 березня 2016). Tremelimumab: research and clinical development. OncoTargets and therapy. Т. 9. с. 1767—1776. doi:10.2147/OTT.S65802. ISSN 1178-6930. PMC 4809326. PMID 27042127. Процитовано 18 червня 2023.
{{cite news}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом (посилання) - ↑ Tremelimumab. go.drugbank.com. Процитовано 18 червня 2023.
- ↑ Reuben, James M.; Lee, Bang-Ning; Li, Changping; Gomez-Navarro, Jesus; Bozon, Viviana A.; Parker, Charla A.; Hernandez, Ingrid M.; Gutierrez, Carolina; Lopez-Berestein, Gabriel (1 червня 2006). Biologic and immunomodulatory events after CTLA-4 blockade with ticilimumab in patients with advanced malignant melanoma: Immunomodulatory Events with CTLA-4 Blockade. Cancer (англ.). Т. 106, № 11. с. 2437—2444. doi:10.1002/cncr.21854. Процитовано 18 червня 2023.
- ↑ https://www.fiercebiotech.com/biotech/astrazeneca-hit-by-mystic-lung-cancer-pfs-failure.
{{cite web}}: Пропущений або порожній|title=(довідка)