Опіатні рецептори

Матеріал з Вікіпедії — вільної енциклопедії.
Перейти до навігації Перейти до пошуку

Опіатні рецептори (опіоїдні рецептори, ОР) — це рецептори на зовнішній клітинній мембрані, які комплементарно зв'язуються з опіоїдами і тим самим забезпечують активацію біохімічних процесів даної клітини. Основна їхня функція в організмі — регулювання больових відчуттів. На теперішній час (2012 рік) виділяють чотири основні групи опіоїдних рецепторів: μ-(мю), δ-(дельта), κ-(капа) і ноцицептивні рецептори. Вони зв'язуються як з ендогенними (виробляються в організмі), так і з екзогенними (надходять ззовні) лігандами. Опіатні рецептори широко розповсюджені в головному та спинному мозку, а також у шлунково-кишковому тракті та інших органах.

Структура

[ред. | ред. код]

ОР являють собою мембранозв'язані білки, що складаються з 7 трансмембранних доменів, 3 позаклітинних і 3 внутрішньоклітинних петель, NH2-кінець цих білків розташований позаклітинно, а СООН-кінець — внутрішньоклітинно. Показано, що ОР належать до групи рецепторів, які взаємодіють з G-білками.

Класифікація

[ред. | ред. код]

Зараз ОР поділяють на три групи:

ОР-μ опіатний рецептор

[ред. | ред. код]

ОР-μ (мю) ОР

Вважається, що μ-ОР ЦНС переважно беруть участь у модуляції больової чутливості, їх активація викликає пригнічення дихання і розвиток брадикардії. Найбільш висока концентрація μ-ОР виявлена ​​в хвостатому ядрі. У великих концентраціях ці рецептори представлені в новій корі, таламусі, гіпоталамусі, блідій кулі[1][2] і гіпокампі. У спинному мозку μ-ОР розташовані в основному на пресинаптичній мембрані хімічних синапсів. Велика кількість μ-ОР знаходиться в симпатичних гангліях. У тілі шлунка μ-ОР знайдені в підслизовому сплетінні. У кишціу найбільш висока концентрація μ-ОР виявлена ​​в клубовому відділі кишки, де ці рецептори знаходяться в слизовому і підслизовому шарах, а також в міжм'язовому і підслизовому сплетіннях.

  • ОР-μ1 (мю1) рецептори відрізняються по чутливості до антагоністу налоксоназіну[3]. μ1-ОР розташовані тільки в мозку і мають більш високу спорідненість до морфіну і DADLE[2]. Ці рецептори відповідають за системну та супраспінальную анальгезію.
  • ОР-μ2 (мю2) рецептори розташовані не тільки в мозку, але і в дихальній системі і шлунково-кишковому тракті. Рецептори мають меншу спорідненість до морфіну і DADLE. З цими рецепторами пов'язують більшість побічних ефектів морфіну: придушення дихальних функцій, запори, а також багато симптомів опіатної залежності[2].
  • ОР-μ3 (мю3) рецептори виявлені на імунних та ендотеліальних клітинах[4][5]. μ3-ОР відрізняються від класичних підтипів ОР розподілом в тканинах, передачею внутрішньоклітинного сигналу і фармакологічними властивостями[5]. Згідно з молекулярно-генетичним дослідженням[6], μ-ОР є високо гомологічними з μ1-ОР в будові основної частини рецептора. Генетичні клони μ3-ОР ідентичні клонам μ1-ОР в основній консервативній частині, і відрізняються тільки втратою кількох пар нуклеотидів в кінцевих ділянках гена і матричної РНК. μ3-ОР беруть участь у передачі внутрішньоклітинного сигналу через активацію NO-синтетази, що опосередковує ефекти морфіну: кров'яний тиск, ангіогенез[5][7], а також апоптоз спленоцітов, що приводить до імуносупресії[8].

Сила реакції μ-рецепторів на агоністи ранжується наступним чином: бета-ендорфін> динорфіни A> мет-енкефаліни> лей-енкефаліни; μ-рецептори особливо важливі для ноціцепціі. Високий рівень цих рецпторов виявлений в таламусі, періакведуктальній сірій речовині і в дорзальному розі спинного мозку.

ОР-δ опіатний рецептор

[ред. | ред. код]

ОР-δ (дельта) ОР

ОР δ-типу в основному регулюють психо-емоційну сферу, їх агоністи здатні викликати антидепресивний[9] і анксіолітичний ефекти. На підставі біохімічних, авторадіографічних і фармакологічних досліджень встановлено, що δ-ОР менш поширені в ЦНС у порівнянні з іншими ОР[10][11][12][13][14]. Високі концентрації δ-рецепторів виявлені у нюхових цибулинах, новій корі, смугастому тілі і прилеглому ядрі. Таламус містить меншу кількість даних рецепторів, і ще менша їх кількість міститься в гіпоталамусі і стовбурі мозку[13][14]. Для δ-ОР охарактеризовані два підтипи:

  • ОР-δ1 (дельта 1). Для δ1-ОР типовими агоністами є [D-Phe2, Phe5]-енкефалінів і 7-бензілдеценалтрексон. Антагоніст — BNTX[15][16][17].
  • ОР-δ2 (дельта 2). Агоніст для δ2-ОР [D-Ala2, Glu4]-дельторфін, антагоніст — налтрібен[18].

Реакції дельта-рецепторів: бета-ендорфін> лей-енкефаліни> мет-енкефаліни> динорфіни А; δ-рецептори більш рідкісні, ніж μ, але легко виявляються в преоптичній області гіпоталамуса.

ОР-κ опіатний рецептор

[ред. | ред. код]

ОР-κ (капа) ОР

З активацією κ-ОР пов'язують седативний ефект[19]. Для κ-ОР описані наступні підтипи:

  • ОР-к1 (капа1). Для ОР-к1 типовими агоністами є бремазоцін, динорфіни, ціклазацін.
  • ОР-к2 (капа2). Для ОР-к2 агоністами є бремазоцін, бензоморфан, [[[Arg6, Phe7]-метенкефалін]].
  • ОР-к3 (капа3). Для ОР-к3 виявлені агоністи налмефен, діпренорфін, бремазоцін, іціклазоцін. Антагоніст — nor-BNI.

Неспецифічним антагоністом κ-ОР є налоксон, відомо також, що бупренорфін є антагоністом к-ОР рецепторів[20]. Рецептори каппа — опіатні рецептори, відповідальні, як вважають, за «класичні» ефекти опіоїдів (знеболювання, запор, пригнічення дихання) поряд із седативним ефектом і дією на ендокринну систему. Сила реакції κ-рецепторів на агоністи розташовуються в наступному порядку: динорфіни А> g-ендорфін> лей-енкефаліни = мет-енкефаліни. Каппа-рецептори представлені в нюхових областях мозку.

Інші типи

[ред. | ред. код]

Всередині типів виділяють підтипи ОР, які спеціалізуються на регуляції фізіологічних функцій. Спочатку до ОР відносили σ-(сигма)-рецептори[21].Також фармакологічно були виділені ОР-l і ОР-t[22]. Специфічні рецептори до b-ендорфіну, вперше виявлені на лімфоцитах[23], не мали спорідненості до відомих агоністів та антагоністів ОР, тому були названі неопіоіднимі рецепторами. ОР-ε (епсилон) «передбачуваний», ще один пептид з мет-енкефалінів, виявлений одним із перших серед ендогенних лігандів ОР μ- і d-типів[24], згодом виявився ще більш специфічним і селективним лігандом абсолютно особливих рецепторів, початково названих ОР-z-типу. В 1995 році двома незалежними групами вчених було встановлено, що існує особливий четвертий клас опіоїдних рецепторів, що беруть участь в регуляції больової чутливості, а також їхній специфічний агоніст. Одні дослідники назвали його ноцицептином[25],а інші охрестили «сиротою» — orphaninFQ. Ці назви зберігаються дотепер, а рецептор називається ноцицептин-орфановий (НОР) рецептор. Таким чином, в даний час відомо кілька підтипів опіатних рецепторів, що беруть участь в механізмах антиноцицепціі. З активацією цих рецепторів пов'язаний механізм заспокійливої дії опіатів.

Класифікація лігандів

[ред. | ред. код]

Агоністи:

Агоністи-антагоністи: бупренорфін, налбуфін, налорфін, буторфанол, пентазоцин, трамадол, тілідін.

Антагоністи: налоксон, налтрексон.

Джерела

[ред. | ред. код]
  1. ↑ Hiller J.M., Fan L.Q., Simon E.J. Autoradiographic comparison of [3H]DPDPE and [3H]DSLET binding: evidence for distinct delta 1 and delta 2 opioid receptor populations in rat brain. //Brain Res. 1996. Vol. 719. * 1-2. P. 85-95.
  2. ↑ а б в Minami M., Saton S. Molecular biology of opioid receptors: structures, functions and distributions. // Neurosci. Res. 1995. - V. 23. -P.121-145.
  3. ↑ Wood P.L., Pasternak G.W. Specific mu 2 opioid isoreceptor regulation of nigrostriatal neurons: in vivo evidence with naloxonazine. //Neursci. Lett. 1983. Vol. 37. * 3. P. 291-293.
  4. ↑ Magazine H.I. et al., (1995) “Detection of endothellal cell-derived nitric oxide: current trends and future directions.”
  5. ↑ а б в Stefano G.B. et al., (1996) “Cannabinoid Receptors Are Coupled to Nitric Oxide Release in Invertuibrate Immunocytes, Microglia and Human Monocytes”.
  6. ↑ Cadet P. Mu opiate receptor subtype. //Med. Sci. Monit. 2004. Vol. 10. N.6. P. 28-32.
  7. ↑ Gupta K., Kshirsagar S., Chang L., Schwartz R., Law P.Y., Yee D., Hebbel R.P. Morphine stimulates angiogenesis by activating proangiogenic and survival-promoting signaling and promotes breast tumor growth. //Cancer Res. 2002. Vol. 62. P. 4491-4498.
  8. ↑ Fecho K., Maslonek K.A., Coussons-Read M.E., Dykstra L.A., Lysle D.T. Macrophage-derived nitric oxide is involved in the depressed concanavalin A responsiveness of splenic lymphocytes from rats administered morphine in vivo. //J. Immunol. 1994. Vol. 152.
  9. ↑ Baamonde A., Daug V., Ruiz-Gayo M., Fulga I.G., Turcaud S., Fourni- Zaluski M.C., Roques B.P. Antidepressant-type effects of endogenous enkephalins protected by systemic RB 101 are mediated by opioid delta and dopamine D1 receptor stimulation. //Eur. J. Pharmacol. 1992. V.216. P. 157-166.
  10. ↑ Waksman G., Hamel E., Fourni-Zaluski M.C., Roques B.P. Autoradiographic comparison of the distribution of the neutral endopeptidase "enkephalinase" and of mu and delta opioid receptors in rat brain. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1986. Vol. 83. * 5. P. 15
  11. ↑ Tempel A., Zukin R.S., Neuroanatomical patterns of the mu, delta, and kappa opioid receptors of rat brain as determined by quantitative in vitro autoradiography. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1987. Vol. 84. * 12. P. 4308-4312.
  12. ↑ Zajac J.M., Bigeard A., Delay-Goyet P., Roques B.P. Affinity states of rat brain opioid receptors in different tissue preparations. //J. Neurochem. 1990. Vol. 54. * 3. P. 992-999.
  13. ↑ а б Dupin S., Tafani J.A., Mazarguil H., Zajac J.M. [1251][D- Ala2]deltorphin-I: a high affinity, delta-selective opioid receptor ligand. //Peptides. 1991. Vol. 12. * 4. P. 825-830.
  14. ↑ а б Renda T., Negri L., Tooyama I., Casu C., Melchiorri P. Autoradiographic study on [3H]-[D-Ala2]-deltorphin-I binding sites in the rat brain. //Neuroreport. 1993. Vol. 4. * 10. P. 1143-1146.
  15. ↑ Piestrzeniewicz M.K., Michna J., Janecka A. Opioid receptors and their selective ligands. //Postepy Biochem. 2006. Vol. 52. * 3. P. 313-319.
  16. ↑ Kamei J. Disseminated coccidioidomycosis with intra- and paravertebral abscesses. //J. Infect. Chemother. 2002 (a). Vol. 8. * 2. P. 198-199.
  17. ↑ Portoghese P.S. The design of delta-selective opioid receptor antagonists. //Farmaco. 1993. Vol. 48. (2):243-51.
  18. ↑ Schmidhammer H. Opioid receptor antagonists. //Prog. Med. Chem. 1998. Vol. 35. P. 83-132.
  19. ↑ Dhawan B.N., Cesselin F., Raghubir R., Reisine R., Bradley P.B., Portoghese P.S., Hamon M. International union of Pharmacology. 12. Classification of opioid receptors. //Pharmacol. Rev. 1996. Vol. 48. P. 567-592.
  20. ↑ Vadivelu N., Hines R.L. Buprenorphine: a unique opioid with broad clinical applications. //J. Opioid. Manag. 2007. Vol. 3. * 1. P. 49-58.
  21. ↑ Martin W.R., Eades C.G., Thompson J.A., Huppler R.E., Gilbert P.E. The effects of morphine and nalorphine-like drugs in the nondependent and morphine-dependent chronic spinal dog. //J. Pharmacol.Exp.Ther. 1976. Vol. 197. P. 517-532.
  22. ↑ Simon E.J. Opioid receptors and endogenous opioid peptides. //Med. Res. Rev. 1991. Vol. 11. * 4. P. 357-374.
  23. ↑ Hazum E., Chang K.J., Cuatrecasas P. Specific nonopiate receptors for ?-endorphins. //Science. 1979. V. 205. * 4410. P. 1033-1035.
  24. ↑ Pasternak G.W., Snowman A.M., Snyder S.H. An endogenous morphine-like factor in mammalian brain. //Life Sci. 1975. Vol. 16. * 12. P. 1765- 1769.
  25. ↑ Meunier J.C., Mollereau C., Toll L., Suaudeau C., Moisand C., Alvinerie P., Butour J.L., Guillemont J.C., Ferrara P., ea, Isolation and structure of the endogenous agonist of opioid receptor-like ORL1 receptor. //Nature 1995. Vol. 377. P. 532-535.
Отримано з https://uk.wikipedia.org/w/index.php?title=Опіатні_рецептори&oldid=43314084