Народився у Думенці на Лаго-Маджоре. Навчався, ймовірно, в Бергоньйоне і Донато Браманте, однак його малярська манера сформувалась під впливом Леонардо да Вінчі. Луїні вважається одним з найзначніших послідовників художника. Однак його полотна на релігійні і міфологічні сюжети більш сентиментальні і чуттєві, за що він здобув велику популярність ще за життя. Луїні володів успішною майстернею, а також мав велику кількість наслідувачів, які іноді зводили його витончений стиль до вульгарної карикатурності. У пізніх роботах художника проглядається вплив Рафаеля. Ймовірно, Луїні відвідав Рим, де міг познайомитись з його полотнами і фресками, хоча перевірених даних про це нема.
Творчий спадок Луїні достатньо великий і включає не тільки станкові полотна, але і хороші зразки вівтарного і фрескового живопису, в яких він наслідував традиції старого ломбардського живопису XIV століття. Однією з найбільш успішних робіт майстра в цьому жанрі вважається цикл фресок в Саронно «Життя Діви Марії» (1525)