Метформін: відмінності між версіями

Матеріал з Вікіпедії — вільної енциклопедії.
Перейти до навігації Перейти до пошуку
Інтерактивний перегляд історії
[перевірена версія][перевірена версія]
← Попереднє редагуванняНаступне редагування →
Вилучено вміст Додано вміст
ВізуальнийВікірозмітка
Немає опису редагування
Немає опису редагування
Рядок 34: Рядок 34:
== Синтез і властивості речовини ==
== Синтез і властивості речовини ==


Стандартний синтез метформіну вперше описаний у 1922 році. Він утворюється під час реакції гідрохлориду [[диметиламін]]у з [[2-ціаногуанидин]]ом (діціандіамід) при нагріванні:<ref name="werner"/><ref>{{cite journal |author=Shapiro SL, Parrino VA, Freedman L |title=Hypoglycemic Agents. I Chemical Properties of β-Phenethylbiguanide. A New Hypoglycemic Agent |journal=[[J Am Chem Soc]] |volume=81 |issue=9 |year=1959 |pages=2220–5 |doi=10.1021/ja01518a052}}</ref>
Стандартний синтез метформіну вперше описаний у 1922 році. Він утворюється під час реакції гідрохлориду [[диметиламін]]у з [[2-ціаногуанідин]]ом (диціандіамід) при нагріванні:<ref name="werner"/><ref>{{cite journal |author=Shapiro SL, Parrino VA, Freedman L |title=Hypoglycemic Agents. I Chemical Properties of β-Phenethylbiguanide. A New Hypoglycemic Agent |journal=[[J Am Chem Soc]] |volume=81 |issue=9 |year=1959 |pages=2220–5 |doi=10.1021/ja01518a052}}</ref>


: [[Файл:Metformin synthesis.svg|270px]]
: [[Файл:Metformin synthesis.svg|270px]]

У відповідності з процедурою, описаною у 1975 році у патенті «Aron»<ref>{{cite journal |title=Procédé de préparation de chlorhydrate de diméthylbiguanide |journal=Patent FR 2322860|language=French|year=1975}}</ref> та Енциклопедії фармакологічного виробництва ({{lang-en|Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia}})<ref name="isbn0-8155-1526-X">{{cite book |title=Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia (Sittig's Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia) |edition=3rd |volume=3 |publisher=William Andrew |location=Norwich, NY |year=2007 |pages=2208 |isbn=0-8155-1526-X}}</ref> еквімолярну кількість диметиламіну і 2-ціаногуанідину розчиняють у [[толуол]]і, охолоджуючи суміш для отримання [[Концентрація розчину|концентрованого]] розчину, а потім повільно додають еквімолярну кількість [[Хлоридна кислота|хлористого водню]]. Отримана суміш починає кипіти самостійно, і після охолодження утворюється осад гідрохлориду метформіну із виходом 96%.

До 2005 року вчені помилково<ref>{{cite journal |author=Bharatam PV, Patel DS, Iqbal P, |title=Pharmacophoric Features of Biguanide Derivatives: An Electronic and Structural Analysis |journal=[[J Med Chem]] |issue=24 |volume=48 |year=2005 |pages=7615–7622 |doi=10.1021/jm050602z}} {{ref-en}}</ref> вважали, що метформін знаходиться у протонованій [[таутомерія|таутомерній]] формі. Різниця енергій між правильним таутомером і уявним складала близько 9 ккал/моль. Препарат застосовується у вигляді гідрохлориду метформіну, структура якого також уточнена.<ref>{{cite journal |author=Patel DS, Bharatam PV |title=Novel N(L)2 species with two lone pairs on nitrogen: systems isoelectronic to carbodicarbenes |journal=Chem Commun |issue=9 |year=2009 |pages=1064–6 |doi=10.1039/b816595e}} {{ref-en}}</ref>

У 2008 році опублікований опис покращеного (екологічно чистого, із використанням лише кількох [[міліграм]]ів реагентів та кількох крапель розчинника) методу синтезу метформіну, який полягає у вигляді п'ятихвилинної реакції з використанням [[Мікрохвильове випромінювання|ультрависокочастотного випромінювання]]<ref>{{cite journal |author=Anvar Shalmashi |title=New Route to Metformin Hydrochloride (N,N-dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride) Synthesis |journal=Molbank |issue= |year=2008 |pages= |doi= |url=http://www.mdpi.net/molbank/molbank2008/m564.htm}} {{ref-en}}</ref>

== Фармакодинаміка ==
Метформін знижує концентрацію [[глюкоза|глюкози]] в крові шляхом інгібування утворення глюкози ([[глюконеогенез]]у) в [[печінка|печінці]].<ref name="Kirpichnikov">{{cite journal |author=Kirpichnikov D, McFarlane SI, Sowers JR |title=Metformin: an update |journal=Ann Intern Med |volume=137 |issue=1 |pages=25–33 |year=2002 |pmid=12093242 |url=http://www.annals.org/cgi/reprint/137/1/25.pdf|format=PDF}} {{ref-en}}</ref> У хворих цукровим діабетом швидкість глюконеогенезу втричі вища за норму. Метформін знижує цей показник більш ніж на третину.<ref name="Hundal">{{cite journal |author=Hundal R, Krssak M, Dufour S, Laurent D, Lebon V, Chandramouli V, Inzucchi S, Schumann W, Petersen K, Landau B, Shulman G |title=Mechanism by which metformin reduces glucose production in type 2 diabetes |journal=Diabetes |volume=49 |issue=12 |pages=2063–9 |year=2000 |pmid=11118008 |doi=10.2337/diabetes.49.12.2063 |url=http://diabetes.diabetesjournals.org/cgi/reprint/49/12/2063 |format=PDF}} {{ref-en}}</ref> Метформін активує [[АМФ-активована протеїнкіназа|АМФ-активовану протеїнкіназу]] (АМФК) — [[фермент]] печінки, який грає роль у рецепції інсуліну, а також у всьому енергетичному балансі організму та метаболізмі глюкози і [[жири|жирів]].<ref>{{cite journal |author=Towler MC, Hardie DG |title=AMP-activated protein kinase in metabolic control and insulin signaling |journal=Circ Res |volume=100 |issue=3 |pages=328–41 |year=2007 |pmid=17307971 |url=http://circres.ahajournals.org/cgi/content/full/100/3/328 |doi=10.1161/01.RES.0000256090.42690.05}} {{ref-en}}</ref> Активація АМФК необхідна для запуску інгібуючого ефекту метформіну на глюконеогенез у печінці.<ref name="Zhou">{{cite journal |author=Zhou G, Myers R, Li Y, Chen Y, Shen X, Fenyk-Melody J, Wu M, Ventre J, Doebber T, Fujii N, Musi N, Hirshman M, Goodyear L, Moller D |title=Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action |journal=J Clin Invest |volume=108 |issue=8 |pages=1167–74 |year=2001 |pmid=11602624 |url=http://www.jci.org/cgi/content/full/108/8/1167 |doi=10.1172/JCI13505}}</ref> У дослідженні. опублікованому в 2008 році, механізм дії метформіну був описаний більш детально. Дане дослідження показало, що активація АМФК необхідна для збільшення експресії білка SHP (англ. '''''S'''mall '''h'''eterodimer '''p'''artner''), який, у свою чергу, пригнічує експресію [[фосфоенолпіруваткарбоксикіназа|фосфоенолпіруваткарбоксикінази]] і [[глюкозо-6-фосфатаз]]и, які беруть участь у глюконеогенезі.<ref>{{cite journal |author=Kim YD, Park KG, Lee YS, ''et al.'' |title=Metformin inhibits hepatic gluconeogenesis through AMP-activated protein kinase-dependent regulation of the orphan nuclear receptor SHP |journal=Diabetes |volume=57 |issue=2 |pages=306–14 |year=2008 |pmid=17909097 |url=http://diabetes.diabetesjournals.org/cgi/content/full/57/2/306 |doi=10.2337/db07-0381}} {{ref-en}}</ref> Метформін часто застосовують у дослідженнях AICA (англ. '''''a'''mino'''i'''midazole '''c'''arbox'''a'''mide'') рибонуклеотиду як агоніста АМФК. Механізм активації бігуанідами АМФК поки що залишається невідомим, проте дослідження показують, що метформін підвищує кількість [[гіалоплазма|цитозольного]] [[АМФ]].<ref>{{cite journal |author=Zhang L, He H, Balschi JA |title=Metformin and phenformin activate AMP-activated protein kinase in the heart by increasing cytosolic AMP concentration |journal=Am J Physiol Heart Circ Physiol |volume=293 |issue=1 |pages=H457–66 |year=2007 |pmid=17369473 |url=http://ajpheart.physiology.org/cgi/content/full/293/1/H457 |doi=10.1152/ajpheart.00002.2007}} {{ref-en}}</ref>

У дослідженнях показано, що метформін має помірну здатність до інгібування [[НАДН-дегідрогеназний комплекс|дихального комплексу І]]4; і, ймовірно, що дана властивість препарату лежить у основі його механізму дії.<ref name="pmid 22117616">{{cite journal | author = Viollet B, Guigas B, Sanz Garcia N, Leclerc J, Foretz M, Andreelli F. | title = Cellular and molecular mechanisms of metformin: an overview | journal = Clinical Science (London) | volume = 122 | issue = 6 | pages = 253–70 |date=March 2012 | pmid = 22117616| doi = 10.1042/CS20110386| url = http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22117616 | issn = | pmc = }} {{ref-en}}</ref>

Окрім пригнічення глюконеогенезу в печінці метформін підвищує чутливість тканин до інсуліну, збільшує периферичне захоплення глюкози (шляхом фосфорилювання фактору GLUT-4), підвищує окислення жирних кислот<ref>{{cite journal |author=Collier CA, Bruce CR, Smith AC, Lopaschuk G, Dyck DJ |title=Metformin counters the insulin-induced suppression of fatty acid oxidation and stimulation of triacylglycerol storage in rodent skeletal muscle |journal=Am J Physiol Endocrinol Metab |volume=291 |issue=1 |pages=E182–E189 |year=2006 |pmid=16478780 |doi=10.1152/ajpendo.00272.2005 |url=http://ajpendo.physiology.org/cgi/content/full/291/1/E182}} {{ref-en}}</ref> та зменшує всмоктування глюкози зі [[шлунково-кишковий тракт|шлунково-кишкового тракту]]. Підвищення периферичної утилізації глюкози ймовірно пов'язано із покращенням зв'язування інсуліну з інсуліновими рецепторами.<ref>{{cite journal |author=Bailey CJ, Turner RC |title=Metformin |journal=N Engl J Med |volume=334 |issue=9 |pages=574–9 |year=1996 |pmid=8569826 |doi=10.1056/NEJM199602293340906}} {{ref-en}}</ref> АМФК, імовірно, також відіграє у цьому певну роль, тому що призначення метформіну призводить до підвищення активності АМФК у скелетних м'язах.<ref>{{cite journal |author=Musi N, Hirshman MF, Nygren J, ''et al.'' |author.= |year=2002 |title=Metformin increases AMP-activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes |journal=Diabetes |volume=51 |issue=7 |pages=2074–81 |pmid=12086935 |url=http://diabetes.diabetesjournals.org/cgi/content/full/51/7/2074 |doi=10.2337/diabetes.51.7.2074}} {{ref-en}}</ref> Відомо, що АМФК викликає синтез GLUT4 на плазматичній мембрані, внаслідок чого відбувається незалежний від інсуліну процес поглинання глюкози. Деякі метаболічні ефекти метформіну, найімовірніше, відбуваються за АМФК-незалежними механізмами; дослідження у 2008 році показало, що метаболічні ефекти метформіну в [[міокард]]і можуть виникати незалежно від змін у активності АМФК і можуть бути спричиненими p38 МАРК (англ. ''p38 '''m'''itogen-'''a'''ctivated '''p'''rotein '''k'''inases'') і [[протеїнкіназа C|РКС]]-залежними механізмами.<ref>{{cite journal |author=Saeedi R, Parsons HL, Wambolt RB, ''et al.'' |year=2008 |title=Metabolic actions of metformin in the heart can occur by AMPK-independent mechanisms |journal=Am J Physiol Heart Circ Physiol |volume=294 |issue=6 |pages=H2497–506 |pmid=18375721 |doi=10.1152/ajpheart.00873.2007 |url=http://ajpheart.physiology.org/cgi/content/full/294/6/H2497}} {{ref-en}}</ref>
== Примітки ==
== Примітки ==
{{reflist}}
{{reflist|3}}
== Посилання ==
* [http://mozdocs.kiev.ua/likiview.php?id=38214 Метформін на сайті ''mozdocs.kiev.ua'']
* [http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_182.htm Метформін на сайті ''rlsnet.ru'' {{ref-ru}}]
* [http://www.pharmencyclopedia.com.ua/article/1432/metforminu-gidroxlorid Метформіну гідрохлорид]

Версія за 16:26, 27 лютого 2016

Цю статтю перекладають з іншої мови.

Будь ласка, не редагуйте її, бо Ваші зміни можуть бути втрачені.

Якщо ця стаття не редагувалася кілька днів, будь ласка, приберіть цей шаблон. Це повідомлення призначене для уникнення конфліктів редагування.

Останнє редагування зробив користувач Yukh68 (внесок, журнали) о 16:26 UTC (4357702 хвилини тому).
Метформін
Систематизована назва за IUPAC
N,N-Dimethylimidodicarbonimidic diamide
Класифікація
ATC-код A10BA02
PubChem 4091
CAS 657-24-9
DrugBank
Хімічна структура
Формула C4H11N5 
Мол. маса
Фармакокінетика
Біодоступність 50—60%
Метаболізм не метаболізується
Період напіввиведення 6,2 год.
Екскреція Нирки
Реєстрація лікарського засобу в Україні
Назва, фірма-виробник, країна, номер реєстрації, дата ГЛЮКОФАЖ,
«Мерк Санте», Іспанія/Франція
UA/3994/01/02
20.08.2015-20/08/2020
СІОФОР® 500,
«БЕРЛІН-ХЕМІ АГ (МЕНАРІНІ ГРУП)»/«Менаріні-Фон Хейден ГмбХ», Німеччина
UA/3734/01/02
03.12.2010-03/10/2015
ДІАФОРМІН
ПАТ «Фармак», Україна
UA/11857/03/02
30.01.2014-30/01/2019
[1]

Метформін (англ. Metformin, лат. Metforminum) — таблетований цукрознижуючий лікарський засіб класу бігуанідів для прийому всередину. Цей препарат застосовується для лікування цукрового діабету ІІ типу, особливо у осіб із надлишковою масою тіла та ожирінням, але виключно у осіб із збереженою функцією нирок.[2][3][4] Проводяться дослідження по застосуванню метформіну при гестаційному діабеті і синдромі полікістозних яйників. Ефективність метформіну досліджувалась і при інших захворюваннях, у розвитку яких важливим фактором є резистентність до інсуліну.

При правильному застосуванні метформіну кількість побічних ефектів є незначною (найчастіше виникають шлунково-кишкові розлади), і також незначним є ризик виникнення гіпоглікемії. При передозуванні препарату і призначенні його хворим із протипоказами до застосування найсерйознішою проблемою є лактатацидоз (накопичення молочної кислоти у крові), але інших небезпек, пов'язаних із тривалим застосуванням метформіну, немає. Метформін також сприяє зниженню рівня холестерину ЛПНЩ і тригліцеридів, і його застосування не сприяє збільшенню маси тіла. Окрім цього, це єдиний антидіабетичний препарат, який сприяє зниженню смертності від серцево-судинних ускладнень при цукровому діабеті. Метформін входить до списку життєво необхідних лікарських засобів ВОЗ разом із іншим пероральним протидіабетичним засобом глібенкламідом.[5]

Історія створення

Метформін уперше описаний у науковій літературі в 1922 році Емілем Вернером і Джеймсом Беллом як проміжний продукт у синтезі N, N -диметилгуанідину.[6] У 1929 році Слотта і Чеше виявили цукрознижуючу дію метформіну в кролів, та відзначили, що він мав найсильнішу цукрознижуючу дію з усіх бігуанідів, які вивчали дані дослідники.[7] Але результати цих досліджень були забуті, як і дослідження інших похідних бігуанідину, таких як синталін, на фоні популярності інсуліну.[8]

Інтерес до метформіну повернувся у кінці 40-х років ХХ століття. У 1950 році встановлено, що метформін, на відміну від інших подібних хімічних сполук, не знижує артеріальний тиск і частоту серцевих скорочень у тварин.[9] у цьому ж році філіпінський лікар Еусебіо Гарсіа[10] застосовував метформін (який він називав флюаміном) у лікуванні грипу. Він відзначив, що препарат «знижує рівень цукру в крові до мінімального фізіологічного рівня» під час лікування пацієнтів і є нетоксичним. Гарсіа також вважав, що метформін має бактеріостатичну, противірусну, протималярійну, жарознижуючу та знеболювальну дію.[11] У 1954 році польський фармаколог Януш Супневський у серії статей[12] не зумів підтвердити більшість із вищеперерахованих ефектів у людини, в тому числі цукрознижуючий ефект, але спостерігав деяку противірусну активність препарату.[13][14]

G. officinalis, природнє джерело галегіну

У лікарні Сальпетрієр французький діабетолог Жан Стерн вивчав цукрознижуючі властивості галегіну (алкалоїду, виділеного із козлятника лікарського), який структурно пов'язаний із метформіном, та вивчав його короткотермінове застосування як протидіабетичного засобу до розробки синталінів.[15] Пізніше, коли Стерн працював у лабораторіях «Aron» у Парижі, він повторно досліджував цукрознижуючу активність метформіну та інших бігуанідів. Стерн першим спробував застосувати метформін для лікування цукрового діабету; він придумав назву «Глюкофаж» (фр. «Glucophage» — пожирач глюкози) для цього препарату, та опублікував результати своїх досліджень у 1957 році.[8][15]

Із 1958 року метфомін став доступним у Британському національному формулярі, та розпочався його продаж у Великобританії.[16]

Але широкий інтерес до метформіну відродився лише після виведення із аптечного обігу інших бігуанідів у 70-х роках ХХ століття. Метформін був допущений до медичного застосування в Канаді у 1972 році[17], а у США він був схвалений FDA для лікування цукрового діабету ІІ типу лише в 1994 році.[18] Першою торговою назвою метформіну в США був «Глюкофаж», вироблений по ліцензії компанією «Bristol-Myers Squibb», продаж якого розпочався у США 3 березня 1995 року.[19] Генерики препарату доступні натепер у багатьох країнах, і, на думку багатьох дослідників, метформін став найчастіше використовуваним антидіабетичним препаратом .[15][20]

Синтез і властивості речовини

Стандартний синтез метформіну вперше описаний у 1922 році. Він утворюється під час реакції гідрохлориду диметиламіну з 2-ціаногуанідином (диціандіамід) при нагріванні:[6][21]

У відповідності з процедурою, описаною у 1975 році у патенті «Aron»[22] та Енциклопедії фармакологічного виробництва (англ. Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia)[23] еквімолярну кількість диметиламіну і 2-ціаногуанідину розчиняють у толуолі, охолоджуючи суміш для отримання концентрованого розчину, а потім повільно додають еквімолярну кількість хлористого водню. Отримана суміш починає кипіти самостійно, і після охолодження утворюється осад гідрохлориду метформіну із виходом 96%.

До 2005 року вчені помилково[24] вважали, що метформін знаходиться у протонованій таутомерній формі. Різниця енергій між правильним таутомером і уявним складала близько 9 ккал/моль. Препарат застосовується у вигляді гідрохлориду метформіну, структура якого також уточнена.[25]

У 2008 році опублікований опис покращеного (екологічно чистого, із використанням лише кількох міліграмів реагентів та кількох крапель розчинника) методу синтезу метформіну, який полягає у вигляді п'ятихвилинної реакції з використанням ультрависокочастотного випромінювання[26]

Фармакодинаміка

Метформін знижує концентрацію глюкози в крові шляхом інгібування утворення глюкози (глюконеогенезу) в печінці.[27] У хворих цукровим діабетом швидкість глюконеогенезу втричі вища за норму. Метформін знижує цей показник більш ніж на третину.[28] Метформін активує АМФ-активовану протеїнкіназу (АМФК) — фермент печінки, який грає роль у рецепції інсуліну, а також у всьому енергетичному балансі організму та метаболізмі глюкози і жирів.[29] Активація АМФК необхідна для запуску інгібуючого ефекту метформіну на глюконеогенез у печінці.[30] У дослідженні. опублікованому в 2008 році, механізм дії метформіну був описаний більш детально. Дане дослідження показало, що активація АМФК необхідна для збільшення експресії білка SHP (англ. Small heterodimer partner), який, у свою чергу, пригнічує експресію фосфоенолпіруваткарбоксикінази і глюкозо-6-фосфатази, які беруть участь у глюконеогенезі.[31] Метформін часто застосовують у дослідженнях AICA (англ. aminoimidazole carboxamide) рибонуклеотиду як агоніста АМФК. Механізм активації бігуанідами АМФК поки що залишається невідомим, проте дослідження показують, що метформін підвищує кількість цитозольного АМФ.[32]

У дослідженнях показано, що метформін має помірну здатність до інгібування дихального комплексу І4; і, ймовірно, що дана властивість препарату лежить у основі його механізму дії.[33]

Окрім пригнічення глюконеогенезу в печінці метформін підвищує чутливість тканин до інсуліну, збільшує периферичне захоплення глюкози (шляхом фосфорилювання фактору GLUT-4), підвищує окислення жирних кислот[34] та зменшує всмоктування глюкози зі шлунково-кишкового тракту. Підвищення периферичної утилізації глюкози ймовірно пов'язано із покращенням зв'язування інсуліну з інсуліновими рецепторами.[35] АМФК, імовірно, також відіграє у цьому певну роль, тому що призначення метформіну призводить до підвищення активності АМФК у скелетних м'язах.[36] Відомо, що АМФК викликає синтез GLUT4 на плазматичній мембрані, внаслідок чого відбувається незалежний від інсуліну процес поглинання глюкози. Деякі метаболічні ефекти метформіну, найімовірніше, відбуваються за АМФК-незалежними механізмами; дослідження у 2008 році показало, що метаболічні ефекти метформіну в міокарді можуть виникати незалежно від змін у активності АМФК і можуть бути спричиненими p38 МАРК (англ. p38 mitogen-activated protein kinases) і РКС-залежними механізмами.[37]

Примітки

  1. ↑ Державний реєстр лікарських засобів України
  2. ↑ Clinical Guidelines Task Force, International Diabetes Federation (2005). "Glucose control: oral therapy"PDF (100 KB). In: Global Guideline for Type 2 Diabetes. Brussels: International Diabetes Federation, 35-8. Retrieved on November 6, 2007.
  3. ↑ National Collaborating Centre for Chronic Conditions (2008). Type 2 diabetes: national clinical guideline for management in primary and secondary care (update) (pdf). London: Royal College of Physicians. с. 86. ISBN 9781860163333.
  4. ↑ American Diabetes Association (2009). Standards of medical care in diabetes—2009. Diabetes Care. 32 Suppl 1: S13—61. doi:10.2337/dc09-S013. PMID 19118286.
  5. ↑ (Березень 2010) WHO Model List of Essential MedicinesPDF (433 KB), 16th edition, World Health Organization, p. 24. Retrieved on 22 December 2010. (англ.)
  6. ↑ а б Werner E, Bell J (1921). The preparation of methylguanidine, and of ββ-dimethylguanidine by the interaction of dicyanodiamide, and methylammonium and dimethylammonium chlorides respectively. J Chem Soc, Transactions. 121: 1790—5. doi:10.1039/CT9222101790. (англ.)
  7. ↑ See Chemical Abstracts, v.23, 42772 (1929) K. H. Slotta, R. Tschesche. (1929). Uber Biguanide. II. Die Blutzuckersenkende Wirkung der Biguanides. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft B: Abhandlungen. 62: 1398—1405. doi:10.1002/cber.19290620605. (нім.)
  8. ↑ а б Campbell IW, ред. (2007). Metformin—life begins at 50: A symposium held on the occasion of the 43rd Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes, Amsterdam, The Netherlands, September 2007. The British Journal of Diabetes & Vascular Disease. 7: 247—252. doi:10.1177/14746514070070051001. (англ.)
  9. ↑ Dawes GS, Mott JC (Березень 1950). Circulatory and respiratory reflexes caused by aromatic guanidines. Br J Pharmacol Chemother. 5 (1): 65—76. PMC 1509951. PMID 15405470. (англ.)
  10. ↑ About Eusebio Y. Garcia, see: Carteciano J (2005). Search for DOST-NRCP Dr. Eusebio Y. Garcia Award. Philippines Department of Science and Technology. Архів оригіналу за 27 серпня 2011. Процитовано 5 грудня 2009.
  11. ↑ Quoted from Chemical Abstracts, v.45, 24828 (1951) Garcia EY (1950). Fluamine, a new synthetic analgesic and antiflu drug. J Philippine Med Assoc. 26: 287—93. (англ.)
  12. ↑ About Janusz Supniewski, see: Wołkow PP, Korbut R (Квітень 2006). Pharmacology at the Jagiellonian University in Kracow, short review of contribution to global science and cardiovascular research through 400 years of history (PDF). J Physiol Pharmacol. 57 Suppl 1: 119—36. PMID 16766803. Архів оригіналу (pdf) за 24 жовтня 2009. Процитовано 5 грудня 2009.
  13. ↑ See Chemical Abstracts, v.52, 22272 (1958) SUPNIEWSKI J, CHRUSCIEL T (1954). [N-dimethyl-di-guanide and its biological properties.] Arch Immunol Ther Exp (Warsz) (Polish) . 2: 1—15. PMID 13269290.
  14. ↑ Quoted from Chemical Abstracts, v.49, 74699 (1955) Supniewski J, Krupinska, J (1954). [Effect of biguanide derivatives on experimental cowpox in rabbits.] Bulletin de l'Academie Polonaise des Sciences, Classe 3: Mathematique, Astronomie, Physique, Chimie, Geologie et Geographie (French) . 2(Classe II): 161—5.
  15. ↑ а б в Bailey CJ, Day C (2004). Metformin: its botanical background. Practical Diabetes International. 21 (3): 115—7. doi:10.1002/pdi.606. (англ.)
  16. ↑ Hadden DR (Жовтень 2005). Goat's rue - French lilac - Italian fitch - Spanish sainfoin: gallega officinalis and metformin: the Edinburgh connection (PDF). J R Coll Physicians Edinb. 35 (3): 258—60. PMID 16402501. (англ.)
  17. ↑ Lucis OJ (January 1983). The status of metformin in Canada. Can Med Assoc J. 128 (1): 24—6. PMC 1874707. PMID 6847752. (англ.)
  18. ↑ Susan M. Cruzan (30 грудня 1994). FDA Approves New Diabetes Drug (Пресреліз). U.S. Food and Drug Administration. Архів оригіналу за 29 вересня 2007. Процитовано 6 січня 2007.
  19. ↑ GLUCOPHAGE Label and Approval History. U.S. Food and Drug Administration. Retrieved on 8 January 2007. Data available for download on FDA website (англ.)
  20. ↑ 2009 Top 200 generic drugs by total prescriptionsPDF (71.7 KB). Drug Topics (June 17, 2010). Retrieved on September 2, 2010.
  21. ↑ Shapiro SL, Parrino VA, Freedman L (1959). Hypoglycemic Agents. I Chemical Properties of β-Phenethylbiguanide. A New Hypoglycemic Agent. J Am Chem Soc. 81 (9): 2220—5. doi:10.1021/ja01518a052.
  22. ↑ Procédé de préparation de chlorhydrate de diméthylbiguanide. Patent FR 2322860 (French) . 1975.
  23. ↑ Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia (Sittig's Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia). Т. 3 (вид. 3rd). Norwich, NY: William Andrew. 2007. с. 2208. ISBN 0-8155-1526-X.
  24. ↑ Bharatam PV, Patel DS, Iqbal P, (2005). Pharmacophoric Features of Biguanide Derivatives: An Electronic and Structural Analysis. J Med Chem. 48 (24): 7615—7622. doi:10.1021/jm050602z. (англ.)
  25. ↑ Patel DS, Bharatam PV (2009). Novel N(L)2 species with two lone pairs on nitrogen: systems isoelectronic to carbodicarbenes. Chem Commun (9): 1064—6. doi:10.1039/b816595e. (англ.)
  26. ↑ Anvar Shalmashi (2008). New Route to Metformin Hydrochloride (N,N-dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride) Synthesis. Molbank. (англ.)
  27. ↑ Kirpichnikov D, McFarlane SI, Sowers JR (2002). Metformin: an update (PDF). Ann Intern Med. 137 (1): 25—33. PMID 12093242. (англ.)
  28. ↑ Hundal R, Krssak M, Dufour S, Laurent D, Lebon V, Chandramouli V, Inzucchi S, Schumann W, Petersen K, Landau B, Shulman G (2000). Mechanism by which metformin reduces glucose production in type 2 diabetes (PDF). Diabetes. 49 (12): 2063—9. doi:10.2337/diabetes.49.12.2063. PMID 11118008. (англ.)
  29. ↑ Towler MC, Hardie DG (2007). AMP-activated protein kinase in metabolic control and insulin signaling. Circ Res. 100 (3): 328—41. doi:10.1161/01.RES.0000256090.42690.05. PMID 17307971. (англ.)
  30. ↑ Zhou G, Myers R, Li Y, Chen Y, Shen X, Fenyk-Melody J, Wu M, Ventre J, Doebber T, Fujii N, Musi N, Hirshman M, Goodyear L, Moller D (2001). Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. J Clin Invest. 108 (8): 1167—74. doi:10.1172/JCI13505. PMID 11602624.
  31. ↑ Kim YD, Park KG, Lee YS та ін. (2008). Metformin inhibits hepatic gluconeogenesis through AMP-activated protein kinase-dependent regulation of the orphan nuclear receptor SHP. Diabetes. 57 (2): 306—14. doi:10.2337/db07-0381. PMID 17909097. {{cite journal}}: Явне використання «та ін.» у: |author= (довідка) (англ.)
  32. ↑ Zhang L, He H, Balschi JA (2007). Metformin and phenformin activate AMP-activated protein kinase in the heart by increasing cytosolic AMP concentration. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 293 (1): H457—66. doi:10.1152/ajpheart.00002.2007. PMID 17369473. (англ.)
  33. ↑ Viollet B, Guigas B, Sanz Garcia N, Leclerc J, Foretz M, Andreelli F. (March 2012). Cellular and molecular mechanisms of metformin: an overview. Clinical Science (London). 122 (6): 253—70. doi:10.1042/CS20110386. PMID 22117616. (англ.)
  34. ↑ Collier CA, Bruce CR, Smith AC, Lopaschuk G, Dyck DJ (2006). Metformin counters the insulin-induced suppression of fatty acid oxidation and stimulation of triacylglycerol storage in rodent skeletal muscle. Am J Physiol Endocrinol Metab. 291 (1): E182—E189. doi:10.1152/ajpendo.00272.2005. PMID 16478780. (англ.)
  35. ↑ Bailey CJ, Turner RC (1996). Metformin. N Engl J Med. 334 (9): 574—9. doi:10.1056/NEJM199602293340906. PMID 8569826. (англ.)
  36. ↑ Musi N, Hirshman MF, Nygren J та ін. (2002). Metformin increases AMP-activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes. Diabetes. 51 (7): 2074—81. doi:10.2337/diabetes.51.7.2074. PMID 12086935. {{cite journal}}: Cite має пустий невідомий параметр: |author.= (довідка); Явне використання «та ін.» у: |author= (довідка) (англ.)
  37. ↑ Saeedi R, Parsons HL, Wambolt RB та ін. (2008). Metabolic actions of metformin in the heart can occur by AMPK-independent mechanisms. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 294 (6): H2497—506. doi:10.1152/ajpheart.00873.2007. PMID 18375721. {{cite journal}}: Явне використання «та ін.» у: |author= (довідка) (англ.)

Посилання

Отримано з https://uk.wikipedia.org/w/index.php?title=Метформін&oldid=17680338