Рецептор інсуліноподібного фактору росту 1 типу

рецептор інсуліноподібного фактору росту 1. типу
Наявні структури PDB Пошук ортологів: PDBe RCSB Список кодів PDB 1IGR, 1JQH, 1K3A, 1M7N, 1P4O, 2OJ9, 2ZM3, 3D94, 3F5P, 3I81, 3LVP, 3LW0, 3NW5, 3NW6, 3NW7, 3O23, 3QQU, 4D2R, 4XSS, 5HZN
Ідентифікатори
Символи	IGF1R, CD221, IGFIR, IGFR, JTK13, insulin like growth factor 1 receptor, Insulin-like growth factor 1，IGF-1R
Зовнішні ІД	OMIM: 147370 MGI: 96433 HomoloGene: 30997 GeneCards: IGF1R
Пов'язані генетичні захворювання
growth delay due to insulin-like growth factor I resistance
Реагує на сполуку
Церитиніб, AP-26113, bms-754807, picropodophyllin
Онтологія гена Молекулярна функція • transferase activity • nucleotide binding • protein kinase activity • insulin-like growth factor binding • insulin receptor binding • insulin binding • kinase activity • phosphatidylinositol 3-kinase binding • insulin-like growth factor-activated receptor activity • GO:0001948, GO:0016582 protein binding • identical protein binding • transmembrane receptor protein tyrosine kinase activity • insulin receptor substrate binding • protein tyrosine kinase activity • ATP binding • insulin-like growth factor I binding • insulin-activated receptor activity Клітинна компонента • integral component of membrane • мембрана • внутрішньоклітинна мембранна органела • receptor complex • клітинна мембрана • integral component of plasma membrane • alphav-beta3 integrin-IGF-1-IGF1R complex • insulin receptor complex • аксон Біологічний процес • GO:1901047 insulin receptor signaling pathway • insulin-like growth factor receptor signaling pathway • фосфорилювання • transmembrane receptor protein tyrosine kinase signaling pathway • positive regulation of cell migration • negative regulation of apoptotic process • protein tetramerization • positive regulation of DNA replication • protein phosphorylation • regulation of JNK cascade • GO:0046730, GO:0046737, GO:0046738, GO:0046736 імунна відповідь • positive regulation of cell population proliferation • peptidyl-tyrosine autophosphorylation • protein autophosphorylation • phosphatidylinositol 3-kinase signaling • phosphatidylinositol-mediated signaling • GO:0072468 сигнальна трансдукція • positive regulation of phosphatidylinositol 3-kinase signaling • glucose homeostasis • positive regulation of protein-containing complex disassembly • positive regulation of MAPK cascade • GO:1903374 anatomical structure development • positive regulation of protein kinase B signaling • cellular response to glucose stimulus • dendritic spine maintenance • amyloid-beta clearance • positive regulation of cold-induced thermogenesis • cellular response to amyloid-beta Джерела:Amigo / QuickGO
Шаблон експресії
Більше даних
Ортологи
Види	Людина	Миша
Entrez	3480	16001
Ensembl	ENSG00000140443	ENSMUSG00000005533
UniProt	P08069	Q60751
RefSeq (мРНК)	NM_000875 NM_001291858 NM_152452	NM_010513
RefSeq (білок)	NP_000866 NP_001278787	NP_034643
Локус (UCSC)	Хр. 15: 98.65 – 98.96 Mb	Хр. 7: 67.6 – 67.88 Mb
PubMed search
Вікідані
Див./Ред. для людей Див./Ред. для мишей

Рецептор інсуліноподібного фактору росту 1 типу (англ. Insulin like growth factor 1 receptor, IGF-1R) – білок, який кодується геном IGF1R, розташованим у людини на довгому плечі 15-ї хромосоми. Довжина поліпептидного ланцюга білка становить 1 367 амінокислот, а молекулярна маса — 154 793.

Це трансмембранний рецептор, який активується за допомогою інсуліноподібного фактору росту 1 типу (ІФР-1), а також за допомогою інсуліноподібного фактору росту 2 типу. Він належить до великого класу рецепторних тирозинкіназ. Цей рецептор опосередковує ефекти ІФР-1, який є білковим гормоном, що подібний за молекулярною структурою до інсуліну. ІФР-1 відіграє важливу роль в рості та продовжує й продовжує здійснювати анаболічний ефект у дорослих, а це означає, що він може викликати гіпертрофію скелетних м'язів і інших тканин-мішеней. Миші, позбавлені IGF-1R вмирають на пізніх стадіях розвитку, а також показують різке зниження маси тіла, що свідчить про сильний вплив цього рецептора на стимуляцію росту. Миші, що несуть тільки одну функціональну копію IGF-1R нормальні, але показують зниження маси тіла на ~ 15 %.

Послідовність амінокислот

10		20		30		40		50
MKSGSGGGSP		TSLWGLLFLS		AALSLWPTSG		EICGPGIDIR		NDYQQLKRLE
NCTVIEGYLH		ILLISKAEDY		RSYRFPKLTV		ITEYLLLFRV		AGLESLGDLF
PNLTVIRGWK		LFYNYALVIF		EMTNLKDIGL		YNLRNITRGA		IRIEKNADLC
YLSTVDWSLI		LDAVSNNYIV		GNKPPKECGD		LCPGTMEEKP		MCEKTTINNE
YNYRCWTTNR		CQKMCPSTCG		KRACTENNEC		CHPECLGSCS		APDNDTACVA
CRHYYYAGVC		VPACPPNTYR		FEGWRCVDRD		FCANILSAES		SDSEGFVIHD
GECMQECPSG		FIRNGSQSMY		CIPCEGPCPK		VCEEEKKTKT		IDSVTSAQML
QGCTIFKGNL		LINIRRGNNI		ASELENFMGL		IEVVTGYVKI		RHSHALVSLS
FLKNLRLILG		EEQLEGNYSF		YVLDNQNLQQ		LWDWDHRNLT		IKAGKMYFAF
NPKLCVSEIY		RMEEVTGTKG		RQSKGDINTR		NNGERASCES		DVLHFTSTTT
SKNRIIITWH		RYRPPDYRDL		ISFTVYYKEA		PFKNVTEYDG		QDACGSNSWN
MVDVDLPPNK		DVEPGILLHG		LKPWTQYAVY		VKAVTLTMVE		NDHIRGAKSE
ILYIRTNASV		PSIPLDVLSA		SNSSSQLIVK		WNPPSLPNGN		LSYYIVRWQR
QPQDGYLYRH		NYCSKDKIPI		RKYADGTIDI		EEVTENPKTE		VCGGEKGPCC
ACPKTEAEKQ		AEKEEAEYRK		VFENFLHNSI		FVPRPERKRR		DVMQVANTTM
SSRSRNTTAA		DTYNITDPEE		LETEYPFFES		RVDNKERTVI		SNLRPFTLYR
IDIHSCNHEA		EKLGCSASNF		VFARTMPAEG		ADDIPGPVTW		EPRPENSIFL
KWPEPENPNG		LILMYEIKYG		SQVEDQRECV		SRQEYRKYGG		AKLNRLNPGN
YTARIQATSL		SGNGSWTDPV		FFYVQAKTGY		ENFIHLIIAL		PVAVLLIVGG
LVIMLYVFHR		KRNNSRLGNG		VLYASVNPEY		FSAADVYVPD		EWEVAREKIT
MSRELGQGSF		GMVYEGVAKG		VVKDEPETRV		AIKTVNEAAS		MRERIEFLNE
ASVMKEFNCH		HVVRLLGVVS		QGQPTLVIME		LMTRGDLKSY		LRSLRPEMEN
NPVLAPPSLS		KMIQMAGEIA		DGMAYLNANK		FVHRDLAARN		CMVAEDFTVK
IGDFGMTRDI		YETDYYRKGG		KGLLPVRWMS		PESLKDGVFT		TYSDVWSFGV
VLWEIATLAE		QPYQGLSNEQ		VLRFVMEGGL		LDKPDNCPDM		LFELMRMCWQ
YNPKMRPSFL		EIISSIKEEM		EPGFREVSFY		YSEENKLPEP		EELDLEPENM
ESVPLDPSAS		SSSLPLPDRH		SGHKAENGPG		PGVLVLRASF		DERQPYAHMN
GGRKNERALP		LPQSSTC

A: Аланін
C: Цистеїн
D: Аспарагінова кислота
E: Глутамінова кислота
F: Фенілаланін
G: Гліцин
H: Гістидин
I: Ізолейцин
K: Лізин
L: Лейцин
M: Метіонін
N: Аспарагін
P: Пролін
Q: Глутамін
R: Аргінін
S: Серин
T: Треонін
V: Валін
W: Триптофан

Y: Тирозин

Структура

Дві альфа-субодиниці і дві бета-субодиниці утворюють IGF-1R. Обидві альфа і бета-субодиниці синтезуються з однієї пре-мРНК. Білки-попередники піддаються глікозильованню, протеолітичному розщепленню, і зшивнню цистеїнових зв'язків з утворенням функціональних трансмембранних αβ-ланцюгів. α-ланцюги розташовані позаклітинно, в той час як β-субодиниці пронизуюють мембрану і відповідають за внутрішньоклітинну трансдукцію сигналу при стимуляції лігандом. Зрілий IGF-1R має молекулярну масу приблизно 320 кДа. Цей рецептор належить до родини, до якої також входять інсуліновий рецептор, IGF-2R (і їх відповідні ліганди IGF-1 і IGF-2) разом з кількома IGF-зв'язуючими білками.

IGF-1R і інсуліновий рецептор мають сайт зв'язування АТФ, який використовується для втримання донора фосфатів, що використовуються при автофосфорилювання. Між структурами IGF-1R і рецептора інсуліну гомологія складає 60 %.

У відповідь на зв'язування ліганду, α-ланцюг індукує автофосфорилювання тирозину β-ланцюгів. Ця подія спричинює каскад внутрішньоклітинних сигналів, що у типо-специфічних клітин часто спричиняє виживання і їх проліферацію. Структура комплексів автофосфорилювання 1165 і 1166 залишків тирозину, була ідентифікована в кристалах кіназного домену IGF-1R.

Функція

Роль при раку

IGF-1R причетний до декількох видів раку, включаючи рак молочної залози, простати та рак легенів. У деяких випадках його антиапоптичні властивості дозволяють раковим клітинам чинити опір цитотоксичним властивостям хіміотерапевтичних препаратів або променевої терапії. При раку молочної залози, де інгібітори EGFR, такі як ерлотиніб використовуються для пригнічення сигнального шляху EGFR, IGF-1R надає стійкості раковим клітинам за рахунок формування половинок гетеродимерів, дозволяючи EGFR сигналізації відновитися в присутності відповідного інгібітора. Цей процес згадується як перехресний між EGFR і IGF-1R. Він додатково залучений в рак молочної залози за рахунок збільшення метастатичного потенціалу початкової пухлини шляхом наділення здатністю сприяти васкуляризації.

Підвищені рівні IGF-IR виражені в більшості первинних і метастатичних пухлин пацієнтів з раком передміхурової залози. Наявні дані свідчать про те, що IGF-IR сигнализація необхідна для виживання і росту, коли клітини раку простати прогресують до андрогенної незалежності.

Роль в передачі сигналів інсуліну

IGF-1 зв'язується з, щонайменше, двома рецепторами клітинної поверхні: IGFR і рецепторами інсуліну. IGF-1R здається «фізіологічним» рецептором — він зв'язується при IGF-1 з значно більш високою афінністю, ніж з інсуліном. Як і інсуліновий рецептор, IGF-1R є рецепторною тирозинкіназою — це означає, що він здійснює передавання сигналу, викликаючи приєднання молекули фосфату до певних тирозинових залишків. IGF-1 активує рецептор інсуліну при приблизно 0,1x потенції інсуліну. Частина цього сигналювання може бути здійснена через IGF1R/IR гетеродимери.

Роль в краніосиностозі

Мутації в IGF1R, пов'язані з краніосиностозом.

Інгібітори

Через подібність структур IGF-1R і рецептора інсуліну (IR), особливо в області сайту зв'язування АТФ та тирозинкіназної області, синтезування селективних інгібіторів для IGF-1R є досить складним. Важливе місце в сучасних дослідженнях посідають три основні класи інгібіторів:

• Терфостини (tyrphostins), такі як AG538 і AG1024. Вони показують деяку селективність по відношенню до IGF-1R щодо IR.
• Піроло[2,3-d]піридинові похідні, такі як NVP-AEW541, винайдений Novartis, які показують набагато більшУ (в 100 разів) селективність по відношенню до IGF-1R щодо IR.
• Моноклональні антитіла є, ймовірно, найбільш специфічні і перспективні терапевтичні сполуки.

Регулювання

IGF1R негативно регулюється мікроРНК MIR-7.

Див. також

• Протеїн-тирозин-фосфатаза нерецепторного типу 1
• Хромосома 15

Література

• The status, quality, and expansion of the NIH full-length cDNA project: the Mammalian Gene Collection (MGC). Genome Res. 14: 2121—2127. 2004. PMID 15489334 DOI:10.1101/gr.2596504
• Cooke D.W., Bankert L.A., Roberts C.T. Jr., Leroith D., Casella S.J. (1991). Analysis of the human type I insulin-like growth factor receptor promoter region. Biochem. Biophys. Res. Commun. 177: 1113—1120. PMID 1711844 DOI:10.1016/0006-291X(91)90654-P
• Tollefsen S.E., Stoszek R.M., Thompson K. (1991). Interaction of the alpha beta dimers of the insulin-like growth factor I receptor is required for receptor autophosphorylation. Biochemistry. 30: 48—54. PMID 1846292 DOI:10.1021/bi00215a008
• Soos M.A., Field C.E., Siddle K. (1993). Purified hybrid insulin/insulin-like growth factor-I receptors bind insulin-like growth factor-I, but not insulin, with high affinity. Biochem. J. 290: 419—426. PMID 8452530 DOI:10.1042/bj2900419
• Craparo A., O'Neill T.J., Gustafson T.A. (1995). Non-SH2 domains within insulin receptor substrate-1 and SHC mediate their phosphotyrosine-dependent interaction with the NPEY motif of the insulin-like growth factor I receptor. J. Biol. Chem. 270: 15639—15643. PMID 7541045 DOI:10.1074/jbc.270.26.15639
• Furlanetto R.W., Dey B.R., Lopaczynski W., Nissley S.P. (1997). 14-3-3 proteins interact with the insulin-like growth factor receptor but not the insulin receptor. Biochem. J. 327: 765—771. PMID 9581554 DOI:10.1042/bj3270765