Синдром Марфана

Матеріал з Вікіпедії — вільної енциклопедії.
Перейти до: навігація, пошук

Синдром Марфана — генетичне порушення розвитку сполучної тканини[1] Ступінь порушення варіює. Хворі синдромом Марфана зазвичай є високими, худими, з довгими руками, ногами, пальцями і ступнями, також для них характерні надзвичайно гнучкі суглоби і сколіоз.[1] Найбільш серйозні ускладнення зустрічаються з боку аорти і мітрального клапана - у хворих часто діагностують аневризму аорти та недостатність мітрального клапана через пролапс його задньої стулки.[1][2] Інші органи, в яких можуть виникати зміни включають легені, очі, кістки та хребет.[1]

Синдром Марфана — автосомно-домінантне захворювання. Приблизно у 75 % випадків воно є успадковане, решта 25 % спричинені випадковими мутаціями.[1] Мутація зазвичай виникає у гені, який містить інформацію про синтез фібриліну-1, що викликає порушенням структури сполучної тканини.[1] Діагноз про наявність синдрому Марфана у хворого часто базується на використанні критерій Гента.

Немає причинної медичної терапії від синдрому Марфана. Більшість хворих живуть звичайно, використовуючи симптоматичне лікування.[1] Воно часто включає використання бета блокаторів, таких як пропранолол або, у разі наявної сенсабілізації до нього, блокаторів кальцієвих каналів та ACE інгібіторів.[3][4] Хірургічне втручання може бути необхідне для корекції аневризми аорти та мітрального клапана.[4] До загальних рекомендацій для хворих синдромом Марфана відносять уникнення виконання важких фізичних вправ.[3]

Зустрічається рідко — 1:3.000-10.000 від загальної кількості новонароджених мають синдром Марфана.[3][5] Зустрічається однаково часто як серед чоловіків так і серед жінок, як і всі автосомно-домінантні захворювання.[3] Частота виникнення не пов'язана з расою і з регіоном.[5] Синдром названий в честь Антуана Марфана, французького педіатра, який вперше описав захворювання у 1896.[6][7]

Клінічні ознаки[ред.ред. код]

Деформація груднини, pectus excavatum, у хворого сиднромом Марфана

Сьогодні відомо більше 30 різних ознак та симптомів, за допомогою яких можна діагностувати синдром Марфана. Найбільш виразні з них асоційовані з кістковою, серцевосудинною та зоровою системами, проте часто буває уражена вся сполучна тканина.

Кісткова система[ред.ред. код]

Більшість видимих ознак пов'язані з кістковою системою. Багато хворих синдромом Марфана ростом вище середнього зріст, мають легку непропорційність, довгі, худі кінцівки, тонкі зап'ястя з довгими пальцями і ступнями (арахнодактилія). Окрім цього, хворі Марфаном можуть мати сколіоз, грудний лордоз, деформовану груднину, високу гнучкість суглобів, високо розміщену піднебінну кістку з деформованим зубним рядом та порушенням привкусу, плоскостопість, сутулість і розтяжки на шкірі. Ці порушення можуть спричиняти біль в суглобах, кістках і м'язах. Деякі хворі синдромом Марфана мають порушення мовлення, викликаним високим піднебінням і малими щелепами. Часто у хворих виникає остеоартрит. Інші ознаки включають обмежений рух стегон, через атипове розміщення голівки стегнової кістки в кульшовому суглобі[8][9]

Зорова система[ред.ред. код]

Дислокація кришталика, при синдромі Марфана, з його ниркоподібною формою і розміщенням біля циліарного тіла. 

При синдромі Марфана порушення зорової системи різноманітні, проте в більшості зустрічається дислокація кришталика.[9] Це трапляється через слабкість війчастого пояска (циннової зв'язки) - сполучнотканинних тяжів, які взаєморозташовують кришталик в оці. Війчастий поясок містить у великій кількості фібрилін-1, що і результує у підвищену пластичність пояска при порушеннях конформації білка. Нижні шари циннової зв'язки мають найбільш виражену дисфункцію, що власне і спричиняє рух кришталика вгору і назовні, у більшості хворих. При синдромі Марфана супутніми є близькозорість, проте трапляється і далекозорість, особливо у випадках дислокації кришталика всередину по відношенню до передньої камери ока. Сублюксація (часткова дислокація) кришталика визначається клінічно у 80 % пацієнтів за допомогою сліт-ламп біомікроскопа.

Інші ознаки та симптоми пов'язані з враженнями системи зору включають в себе збільшення кривизни очного яблука, міопію, страбізм, ексотропію та езотропію.[9]

Серцево-судинна система[ред.ред. код]

Життєво загрозливі ознаки і симптоми, пов'язані з синдромом Марфана пов'язані з порушеннями серцево-судинної системи наступні: слабість, задишка, тахікардія (пришвидшене серцебиття), загруднинні болі, які деколи іррадіюють в спину, плече або руку. При порушеннях периферичної гемодинаміки у хворих синдромом Марфана може бути виражена гіпотермія кінцівок. Порушення серцевих тонів, провідної системи серця, а також симптоматика серцевої ішемії повинні бути сигналом для лікаря до наступних обстежень серцево-судинної системи. Для хворих синдромом Марфана є типовим дегенерація медії аортального та мітрального клапанів, що спричиняє недостатність (регургітацію) останніх. Однак найважливішою ознакою для діагностики синдрому Марфана залишається аневризма (розширення) аорти. Відомі випадки безсимптоматичного перебігу аневризми аорти, яка після повної дегенерації медії розшаровувалась, що власне і спричиняє підвищену смертність хворих.

Через порушення сполучної тканини існує підвищений ризик дислокації мітрального протезу.[10] Через це надається перевага хірургічному ремоделюванню над протезуванням клапана. У випадку протезування аорти рекомендуються клапаннозбережувальні операції (операція Девіда тощо).

Легені[ред.ред. код]

Легенева симптоматика не є головною особливістю перебігу синдрому Марфана,[11] проте деколи може виникати спонтанний пневмоторакс.[12] Під час спонтанного одностороннього пневмотораксу, повітря потрапляє у плевральний простір між грудною кліткою і легенями. Через це виникає компресія і навіть колапс легень. Це супроводжується відчуттям хворого болю, задишки, ціанозу і навіть смерть. Інші легеневі прояви синдрому Марфана включають нічне апное[13] та ідіопатичні обструктивні легеневі захворювання.[14] Патологічні зміни у легенях включають кистозні зміни, емфізему, пневмонії, бронхіектаз, верхівковий фіброз і вроджені зміни, такі як гіпоплазія середньої частки.[11]

Нервова система[ред.ред. код]

Дуральна ектазія - ослаблення сполучної тканини твердої оболонки спинного мозку часто є причиною зниження якості життя хворого. Це ускладнення часто є недіагностоване, внаслідок відсутності явних ознак. Симптоматика наступна: біль у нижній частині спини, біль ніг, біль живота, інші неврологічні симптоми у нижніх кінцівках та навіть головні болі. Ці симптоми більш виражені при горизонтальному положенні хворого. Дуральна ектазія в ранніх стадіях розвитку рідко діагностується за допомогою рентген-моніторингу. У випадку магнітно-резонансного моніторування проявляється розширеною твердою оболонкою поперекових хребців.[15] Інші хребцеві проблеми, пов'язані з синдромом Марфана включають дегенерацію хребцевих дисків, спінальні кисти і дисфункцію автономної нервової системи.

Генетика[ред.ред. код]

Кожний з батьків має 50 % передачі генетичного дефекти кожному з дітей через автосомно-домінантну природу мутації. Більшість хворих синдромом Марфана мають родича з цим захворюванням. У близько 15-30 % усіх хворих дана мутація виникла de novo ;[16] такі спонтанні мутації виникають в 1 з 20.000. Синдром Марфана є також прикладом негативної домінантної мутації і гаплонедостатності.[17][18] Ця мутація має варіабельну експресивність, неповна пенентрантність не була задокументована.

Патогенез[ред.ред. код]

Мікропрепарат, на якому демонструється міксоматозна дегенерація аортального клапану, який часто зустрічається під час синдрому Марфана

Синдром Марфана спричиняється мутаціями FBN1 гена 15 хромосоми,[19] що кодує фібрилін-1 — глікопротеїновий компонент екстрацелюлярного матриксу. Фібрилін-1 є необхідний для правильного формування екстрацелюлярного матриксу, а саме біогенезу і підтримання еластичних волокон. Екстрацелюлярний матрикс є критично необхідний для структурної інтеграції сполучної тканини, а також слугує резервуаром для факторів росту.[16] Еластичні волокна існують у кожному куточку людського тіла, проте найважливішу функцію виконують в аорті, сухожилках і війчастому пояску ока; тому ці зони і є найбільш вразливі.

Трансгенетичні миші-носії єдиної копії мутантного фібриліну-1, мутації схожої на ту, яка виникає в людському гені, викликає у мишей розвиток синдрому Марфана. Миші з цим дефектним геном мають схожі прояви з людськими. Окрім цього, зниження вмісту нормального фібриліну-1 викликає Марфан-пов'язані захворювання у мишей.

Трансформуючий фактор росту бета (TGF-β) відіграє важливу роль у розвитку синдрому Марфана. Фібрилін-1 безпосередньо повязаний з неактивною формою TGF-β, що зберігає його неактивність результуючи у відсутності біологічної активності останнього. Найпростіша модель синдрому Марфана виглядає приблизно так: зниження рівня фібриліну-1 викликає підвищення рівня TGF-β через зворотній негативний зв'язок синтезу останнього з зв'язуванням з рецепторами. Хоча не є доведено взаємозв'язок TGF-β  і специфічного патогенезу цього захворювання, проте доведено виникнення запальної реакції з вивільненням базофільних протеаз, що власне і спричиняє повільну деградацію еластичних волокон та інших компонентів екстрацелюлярного матриксу. Важливість TGF-β у формування цього патологічного механізму була доведена після відкриття синдрому Луїза-Діца, який викликаний змінами TGFβR2 гена 3 хромосоми, що кодує рецепторний протеїн до TGF-β.[20] Синдром Марфана часто путається з синдромом Луїза-Діца, через практично однаковий клінічний перебіг обох патологій.[21]

Діагностика[ред.ред. код]

Ультразвукове обстеження хворого синдромом Марфана, на якому можна помітити розширений корінь аорти

Діагностичні критерії синдрому марфана були міжнародно затвердженими у 1996.[22] Діагноз синдрому Марфана базується на основі родинної історії і поєднання основних та другорядних індикаторів порушення, що рідко зустрічається в більшості популяції, наприклад: чотири ознаки порушень кісткової системи з однією або більше ознаками інших систем організму, таких як зорового аналізатора чи серцево-судинної, які одночасно можна діагностувати у одного хворого. Наступні стани можуть виникати внаслідок синдрому Марфана, проте зустрічаються у людей без цього синдрому.

Аневризма або розширення аорти
  • Колобома очної райдужки[27]
  • Вищий середнього ріст
  • Тахікардія[28]
  • Кили
  • Високо розміщена піднебінна кістка
  • Підвищена рухливість суглобів
  • Кіфоз
  • Недостатність клапанів серця
  • Мальоклюзія
  • Мікрогнатія (мала нижня щелепа)[27]
  • Пролапс мітрального клапана
  • Міопія (близькозорість)

Revised Ghent nosology[ред.ред. код]

Ознаки долоні: згори — нормальна долоня, нижче — долоня хворого синдромом Марфана

У 2010 нозологія Гента була переглянута і нові діагностичні критерії додалися до попередньої домовленості 1996. 7 нових критерій можуть бути використані для діагностики:[33][34]

У випадку відсутності родинної історії синдрому Марфана:

  1. Z-score кореня аорти ≥ 2 і вивих кришталика
  2. Z-score кореня аорти≥ 2 і мутація FBN1 гена
  3. Z-score кореня аорти ≥ 2 і системна оцінка* > 7 points
  4. Вивих кришталика і мутація FBN1 з діагностованою вадою аорти

У випадку наявності синдрому Марфана в родичів:

  1. Вивих кришталика
  2. Системна оцінка* ≥ 7
  3.   Z-score кореня аорти≥ 2
  • Системна оцінка:
    • Зап'ясткова і долонна ознака = 3 (у випадку наявності лише однієї = 1)
    • Pectus carinatum формація = 2 (pectus excavatum або асиметрія грудної клітки = 1)
    • Плоскостопість = 2
    • Дуральна ектазія = 2
    • Protrusio acetabuli = 2
    •   Пневмоторакс= 2
    • Зменшення співвідношення верхньої і нижньої частини тіла і збільшення співвідношення довжини рук до висоти і тяжкий сколіоз = 1
    • Сколіоз або кіфоз = 1
    • Знижена рухливість ліктя = 1
    • Лицеві ознаки (3/5) = 1 (доліхосефалія, енофтальмоз, звисаючі повіки, гіпоплазія молярів, ретрогнатія)
    • Розтяжки шкіри (стрії) = 1
    • Міопія > 3 diopters = 1
    • Пролапс мітрального задньої стулки мітрального клапана 1⁄4 1

Долонна ознака (ознака Стайнберга) визначається, якщо у пацієнта гіпермобільний ліктьово-зап'ястний і променево-зап'ястний суглоби.

Зап'ясткова ознака (ознака Волкера) позитивна, якщо пацієнт може обхопити однією рукою другу, торкаючись великим пальцем мізинця.

Диференційна діагностика[ред.ред. код]

Багато різних порушень можуть викликати симптоматику синдрому Марфана.[35] Генетичні дослідження і оцінка різних ознак та симптомів дозволяють їх відрізнити. Наступні захворювання схожі за перебігом на синдром Марфана:

  • Вроджена арахнодактилія або синдром Білса
  • Синдром Ехлера-Данлоса
  • Гомоцистинурія
  • Синдром Луїса-Дієца
  • MASS фенотип
  • Множинна ендокринна неоплазія, тип 2B
  • Синдром Шпрінтцена-Голдберга[36]
  • Синдром Стіклера

Лікування[ред.ред. код]

Немає причинного лікування синдрому Марфана, проте впродовж останніх тривалість життя хворих значно покращилось і зараз схоже до життя звичайної людини.[37] Синдром лікується симптоматично, по відношенню до ушкоджень різних органів. У дітей медикаментозно запобігається дилятація (розширення) аорти.

Регулярний огляд у кардіолога є необхідним для спостереження серцевих клапанів і аорти. Головною ціллю у лікуванні є сповільнення прогресії дилятації аорти і ушкодження серцевих клапанів, за допомогою профілактики порушень провідної системи серця (аритмій, тахікардій) і зменшення системного кров'яного тиску.

Медикаментозна терапія[ред.ред. код]

Медикаментозна терапія часто включає бета-блокатори, такі як пропранолол, або у разі нетолерантності хворого до нього, блокаторів кальцієвих каналів та ACE інгібіторів .[3][4]

Через те, що антагоністи ангіотензин-2 рецепторів також знижують вміст TGF-β ці препарати досліджувались на пацієнтах з тяжким перебігом синдрому Марфана і викликало сповільнення розширення аорти.[38] Проте, нещодавні дослідження показали схожі результати після використання ARB, лозартану і сучасної бета-блокової терапії, наприклад препарату атенолол.[39]

Фізична активність[ред.ред. код]

Американська Асоціація Серця(The American Heart Association) має наступні рекомендації для хворих синдромом Марфана з відсутньою або малою дилятацією аорти:

  • Скоріше дозволені заняття: боулінг, гольф, снорклінг, спортивне ходіння, тредміл.
  • Середній ризик несуть наступні: баскетбол, рокетбол, сквош, біг, катання на лижах, футбол, тенніс, бейсбол, катання на мотоциклі, кінний спорт.
  • Високий ризик несуть наступні: бодібілдинг, вайтліфтинг, хокей, скалелазання, віндсерфінг, серфінг, скубадайвінг.

Хірургічні втручання[ред.ред. код]

Якщо дилятація аорти прогресує, викликаючи розриву або травми кореня аорти, а також призводить до тяжкої недостатності аортального або інших клапанів, тоді хірургічне втручання стає необхідним. Протезування аорти це складна операція, проте виконана планово має значно більше шансів на успіх. Саме втручання залежить від тяжкості стану пацієнта і зараз існують операції зі збереженням клапанного апарату.[40] Існує тенденція і до збільшення кількості інших судинних операцій у хворих синдромом Марфана, через збільшення тривалості життя останніх, наприклад: протезування низхідної частини грудної аорти а також інших судин.

Кісткові і зорові прояви синдрому Марфана також можуть бути складними, проте ніколи життєво небезпечними. Ці симптоми зазвичай лікуються типово, наприклад різними знеболюючими або м'язовими релаксантами. Через те, що синдром Марфана може викликати асимптоматичні спинні деформації, різного роду хребтові операції мусять виконуватись з особливою обережністю, незважаючи на складність самої операції.

Лікування спонтанного пневмотораксу залежить від кількості повітря у плевральному просторі і перебігу ускладнення у конкретного хворого. Невеликий пневмоторакс може самовирішитись без активного втручання протяго 1-2 тижнів. Рецидивуючі пневмоторакси можуть потребувати хірургічного втручання. Тяжкі пневмоторакси вимагають грудної дренажної системи, яку використовують протягом декількох днів. Великі пневмоторакси є ургентними станами, які вимагають ургентної декомпресії.

Вагітність[ред.ред. код]

Протягом вагітності, навіть при відсутності серцево-судинних аномалій, жінки з синдромом Марфана мають високий ризик з розшарування аорти, який часто є фатальний при відсутності негайного хірургічного втручання. Жінки з синдромом Марфана повинні проходити ехокардіографічне обстеження кожні 6-10 тижнів впродовж вагітності, для оцінки діаметра кореня аорти. Для більшості жінок виконується кесарів розтин.[41]

Синдром Марфана експресується домінантно. Це означає, що дитина одного з батьків, який переносить мутований ген, має 50 % шанс народитись хворою. У 1996 році був виконаний перший передімплантаційний генетичний тест;[42] це означає, що на ранньому етапі вагітності було проведене генетичне тестування, для визначення і знищення ембріона у випадку наявності в нього мутованого гена, відповідального за синтез фібрилін-1.

Прогноз[ред.ред. код]

Завдяки сучасній серцевосудинній хірургії і ліками — лозартану і метопрололу, прогноз у хворих синдромом Марфана позитивний. Проте, раніше тривалість життя у вищезгаданих була знижена в середньому на третину. Більшість помирали у підлітковому вці через серцевосудинні проблеми. Сьогодні адекватне профілактичне лікування і рання дозволяє уникнути більшості симпотмів. Отже існує тенденція до подовження життя хворих синдромом МарфанаP.[43] Відомо що жінки з Марфаном в середньому живуть довше.

Епідеміологія[ред.ред. код]

Досліджено, що синдромом Марфана жінки і чоловіки хворіють однаково часто,[44]  і мутація не залежить від етнічних і географічних біомів.[5] Частота хворих становить 1:3.000-10.000.[5][3]

Історія[ред.ред. код]

Синдром Марфана був названий в честь Антуана Марфана,[6] французького педіатра, хто вперше описав це стан у 1896 році, після того, як помітив типові ознаки у 5-річної дівчинки.[7][45] Ген, пов'язаний з захворюванням був вперше виділений Франчезко Рамірезом у Медичному центр Маунт Сінай (Mount Sinai Medical Center), міста Нью-Йорк у 1991.[46]

Суспільство і культура[ред.ред. код]

Популяризатори синдрому Марфана включають:

  • Фло Гімен(Flo Hyman), олімпійська срібна медалістка з жіночого волейболу (1984), яка раптово померла під час матчу від розшарування аорти.[47]
  • Джонатан Ларсон (Jonathan Larson), автор і композитор Рент (Rent), який помер від розшарування аорти, день перед музичним виступом.[48][49]
  • Вінсент Шіавеллі (Vincent Schiavelli), актор і представницьке лице Фундації Марфана (The Marfan Foundation), пізніше перейменована в Національну Фундацію Марфана, який хворів синдромом Марфана, але помер від невідомої причини.
  • Музикант Бредфорд Кокс (Bradford Cox)  з інді-рок гурту Діргантер (Deerhunter).[50]
  • Офшор Еван Робертсон (Ewan Robertson), музикант і графічний редактор Біуг Дада Рекордінгс (Big Dada Recordings), який раптово помер інтраопераційно під час серцевої операції, пов'язаної з синдромом Марфана.[51]
  • Ісаах Овстін (Isaiah Austin), гравець баскетбольної команди, діагностований з синдромом Марфана, через що мусів покинути кар'єру NBA(Ен-Бі-Ей).[52][53]
  • Жавієр Ботет (Javier Botet), Іспанський актор, який грав ролі надприродніх створінь у фільмах ужасів, таких як: REC, Mama[54] і The Strain телевізійні серії.[55]

Дослідники вважають, що Ахенатен (Akhenaten), фараон Єгипту 18 покоління міг хворіти синдромом Марфана.[56][57]

Авраам Лінкольн (Abraham Lincoln) вважався протягом певного часу хворим синдромом Марфана,[58] проте ця точка зору була спростована сучасними генетиками[59][60]. Отримання точного результату є неможливим, через відмову отримання зразка ДНК.[61]

Див. також[ред.ред. код]

  • Синдром Луїха-Дієца
  • Хвороба Кашин-Бека
  • Пролапс задньої стулки мітрального клапана
  • Синдром Ехлера-Данлоса

Посилання[ред.ред. код]

  1. а б в г д е ж What Is Marfan Syndrome?. NHLBI, NIH. October 1, 2010. Процитовано 16 May 2016. 
  2. What Are the Signs and Symptoms of Marfan Syndrome?. NHLBI, NIH. October 1, 2010. Процитовано 16 May 2016. 
  3. а б в г д е Marfan Syndrome. National Organization for Rare Disorders. 2014. Процитовано 16 May 2016. 
  4. а б в How Is Marfan Syndrome Treated?. NHLBI, NIH. October 1, 2010. Процитовано 16 May 2016. 
  5. а б в г Medical management of Marfan syndrome. Circulation 117 (21). 2008. с. 2802–13. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.107.693523. PMID 18506019. 
  6. а б Marfan, Antoine (1896). Un cas de déformation congénitale des quartre membres, plus prononcée aux extrémitiés, caractérisée par l'allongement des os avec un certain degré d'amincissement [A case of congenital deformation of the four limbs, more pronounced at the extremities, characterized by elongation of the bones with some degree of thinning]. Bulletins et memoires de la Société medicale des hôspitaux de Paris (fr) 13 (3rd series). с. 220–226. 
  7. а б Antoine Bernard-Jean Marfan. Whonamedit?. Процитовано 16 May 2016. 
  8. Van de Velde, S; Fillman, R; Yandow, S (2006). Protrusio acetabuli in Marfan syndrome. History, diagnosis, and treatment.. The Journal of bone and joint surgery. American volume 88 (3). с. 639–46. doi:10.2106/JBJS.E.00567. PMID 16510833. 
  9. а б в OMIM Entry - # 154700 - MARFAN SYNDROME; MFS. omim.org. Процитовано 2016-08-08. 
  10. Zipes, Libby Bonow Braunwald (2005). Braunwald's Heart Disease ~ A Textbook of Cardiovascular Medicine, Seventh Edition. United States of America: Elseview Saunders. с. 1894. ISBN 0-7216-0509-5. 
  11. а б Dyhdalo, K; Farver, C (2011). Pulmonary histologic changes in Marfan syndrome: a case series and literature review.. American journal of clinical pathology 136 (6). с. 857–63. doi:10.1309/AJCP79SNDHGKQFIN. PMID 22095370. 
  12. Siepe, M; Löffelbein, F (2009). [The Marfan syndrome and related connective tissue disorders].. Medizinische Monatsschrift für Pharmazeuten 32 (6). с. 213–9. PMID 19554831. 
  13. а б Kohler, M.; Blair, E.; Risby, P.; Nickol, A. H.; Wordsworth, P.; Forfar, C.; Stradling, J. R. (2009-02-01). The prevalence of obstructive sleep apnoea and its association with aortic dilatation in Marfan's syndrome. Thorax 64 (2). с. 162–166. doi:10.1136/thx.2008.102756. ISSN 1468-3296. PMID 18852161. 
  14. Corsico, A. G.; Grosso, A.; Tripon, B.; Albicini, F.; Gini, E.; Mazzetta, A.; Di Vincenzo, E. M.; Agnesi, M. E. та ін. (2014-06-01). Pulmonary involvement in patients with Marfan Syndrome. Panminerva Medica 56 (2). с. 177–182. ISSN 1827-1898. PMID 24994580. 
  15. Marfan Syndrome. Mayo Clinic. Процитовано January 12, 2007. 
  16. а б Cotran; Kumar, Collins (1998). Robbins Pathologic Basis of Disease. Philadelphia: W.B Saunders Company. ISBN 0-7216-7335-X. 
  17. Evidence for a critical contribution of haploinsufficiency in the complex pathogenesis of Marfan syndrome. The Journal of Clinical Investigation 114 (2). 2004. с. 172–81. doi:10.1172/JCI20641. PMC 449744. PMID 15254584. 
  18. Marfan's syndrome. Lancet 366 (9501). 2005. с. 1965–76. doi:10.1016/S0140-6736(05)67789-6. PMC 1513064. PMID 16325700. 
  19. McKusick V (1991). The defect in Marfan syndrome. Nature 352 (6333). с. 279–81. Bibcode:1991Natur.352..279M. doi:10.1038/352279a0. PMID 1852198. 
  20. Entrez Gene (2007). TGFBR2 transforming growth factor, beta receptor II (Entrez gene entry). NCBI. Процитовано January 11, 2007. 
  21. Related Disorders: Loeys-Dietz. National Marfan Foundation. Архів оригіналу за September 25, 2006. Процитовано January 11, 2007. 
  22. Revised diagnostic criteria for the Marfan syndrome. Am. J. Med. Genet. 62 (4). 1996. с. 417–26. doi:10.1002/(SICI)1096-8628(19960424)62:4<417::AID-AJMG15>3.0.CO;2-R. PMID 8723076. 
  23. Marfan syndrome. Long-term survival and complications after aortic aneurysm repair. Circulation 91 (3). 1995. с. 728–33. doi:10.1161/01.CIR.91.3.728. PMID 7828300. 
  24. Marfan Syndrome: Signs and Symptoms. www.ucsfhealth.org. Процитовано 2009-08-28. 
  25. What is Marfan Syndrome?. Marfan Trust. Процитовано 2015-06-01. 
  26. Marfan Syndrome: The Similarities to Copper Deficiency. www.ctds.info. Процитовано 2009-08-29. 
  27. а б в MedlinePlus Encyclopedia Marfan syndrome
  28. Marfan syndrome. Genetics Home Reference. U.S. National Institute of Health. Процитовано 2009-08-28. 
  29. The bone mineral status of patients with Marfan syndrome. Journal of Bone and Mineral Research 10 (10). 1995. с. 1550–5. doi:10.1002/jbmr.5650101017. PMID 8686512. 
  30. Northwestern Memorial Center for Heart Valve Disease.
  31. а б About Marfan Syndrome: Features. National Marfan Foundation. Процитовано 2009-08-28. 
  32. Living with Marfan Syndrome: Dental issues. National Marfan Foundation. Процитовано 2009-08-28. 
  33. 2010 Revised Ghent Nosology. National Marfan Foundation. Процитовано 2011-01-31. 
  34. Loeys, BL; Dietz, HC; Braverman, AC; Callewaert, BL; De Backer, J; Devereux, RB; Hilhorst‑Hofstee, Y; Jondeau, G та ін. (2010). The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome (PDF). Journal of Medical Genetics 47 (7) (London: BMJ Group). с. 476–485. doi:10.1136/jmg.2009.072785. ISSN 0022-2593. OCLC 857424767. PMID 20591885. Архів оригіналу за 24 August 2014. 
  35. Emery and RImoin's Principles and Practice of Medical Genetics. 5th ed. Philadelphia, Pennsylvania: Churchill Livingstone Elsevier. 2007. 
  36. Greally & GeneReviews 2010
  37. Questions and Answers about Marfan Syndrome. Niams.nih.gov. Процитовано 2014-06-23. 
  38. Pyeritz RE (2008). A small molecule for a large disease. NEJM 358 (26). с. 2829–31. doi:10.1056/NEJMe0804008. PMID 18579819. 
  39. R.V. Lacro et al.: Atenolol versus Losartan in Children and Young Adults with Marfan's Syndrome.
  40. Heart Surgery for Marfan Syndrome. Mayo Clinic. Архів оригіналу за December 18, 2006. Процитовано January 12, 2007. 
  41. Chen H (2007). Marfan Syndrome. eMedicine. Процитовано June 25, 2007. 
  42. Preimplantation genetic testing for Marfan syndrome. Mol. Hum. Reprod. 2 (9). 1996. с. 713–5. doi:10.1093/molehr/2.9.713. PMID 9239687. 
  43. Keane, Martin G.; Pyeritz, Reed E. (2008). Medical Management of Marfan Syndrome. Circulation 117 (21). с. 2802–2813. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.107.693523. ISSN 1524-4539. PMID 18506019. 
  44. Determinants of quality of life in Marfan syndrome. Psychosomatics 49 (3). 2008. с. 243–8. doi:10.1176/appi.psy.49.3.243. PMID 18448780. 
  45. Johns Hopkins Comprehensive Marfan Center.
  46. Brown P (July 27, 1991).
  47. Flo Hyman. Volleyball Hall of Fame. Архів оригіналу за January 30, 2008. Процитовано January 6, 2009. 
  48. Lawrence Van Gelder (1996-12-13). On the Eve of a New Life, an Untimely Death. The New York Times. Процитовано 2008-07-17. 
  49. Kirk, Fiona J. (July 26, 2011). Syndrome survival: New drugs offer promise for often-fatal Marfan tissue disorder. The Daily. Процитовано November 24, 2011. 
  50. Deerhunter interview. Pitchfork.com. June 11, 2007. Процитовано October 1, 2014. «(Interviewer): i think a lot of people still don't know [that you have Marfan Syndrome]... (Bradford Cox): People think I'm a junkie.» 
  51. Big Dada to release final, posthumous album by Offshore. FACT Magazine. 14 July 2015. Процитовано 13 August 2016. 
  52. NBA makes Austin's dreams come true with gesture at draft. Houston Chronicle. June 26, 2014. 
  53. Isaiah Austin has Marfan syndrome. ESPN.com. June 22, 2014. Процитовано June 22, 2014. 
  54. Chang, Justin (15 January 2013). Mama. Variety. 
  55. The Creature and Makeup Effects of The Strain - Tested.com. Tested. Процитовано 2016-02-09. 
  56. The Mystery of Akhenaten: Genetics or Aesthetics?. 
  57. Akhenaten's illness. 
  58. Marion R (1994). Mr. Lincoln and Dr. Marfan's syndrome. Was George Washington Really the Father of Our Country?. Reading, MA: Addison-Wesley. 
  59. Sotos, John G. The Physical Lincoln: Other Medical Theories. www.physical-lincoln.com. Mt. Vernon Book Systems. Процитовано 13 August 2016. «Medical Condition: Marfan syndrome; Did Lincoln Have It? No» 
  60. Sotos JG (2008). The Physical Lincoln Sourcebook. Mt. Vernon, VA: Mt. Vernon Book Systems. с. 29. ISBN 978-0-9818193-3-4. 
  61. Ready T (1999). Access to presidential DNA denied. Nature Medicine 5 (8). с. 859. doi:10.1038/11287. PMID 11645164.