Білки теплового шоку

Матеріал з Вікіпедії — вільної енциклопедії.
Перейти до навігації Перейти до пошуку

Білки теплового шоку (БТШ), (англ. heat-shock proteins - HSP) - це сімейство білків, які виробляються клітинами у відповідь на стресові умови. Вперше вони були описані стосовно теплового шоку[1] але тепер, як відомо, вони також виробляються під час інших стресів, включаючи вплив холоду,[2] ультрафіолетового світла[3] та під час загоєння ран або реконструкції тканин.[4] Багато білків цієї групи виконують функцію шаперонів по стабілізації нових білків, щоб забезпечити корректне згортання білку або допомагають повторно згортати білки, які були пошкоджені в результаті стресу клітини.[5] Це збільшення експресії регулюється транскрипційно. Значне збільшення трансляції білків теплового шоку є ключовою частиною реакції на тепловий шок.[6] БТШ є практично у всіх живих організмах - від бактерій до людини.

Білки теплового шоку назвають відповідно до їх молекулярної маси. Наприклад, Hsp60, Hsp70 і Hsp90 (найбільш широко вивчені HSP) відносяться до сімейства білків теплового шоку розміром відповідно 60, 70 і 90 кілодальтонів.[7] Невеликий 8-кілодальтоновий білок убиквітин, який помічає білки для деградації, також має особливості білка теплового шоку. [8] Збережений домен, що зв'язує білок, приблизно 80 амінокислотних альфа-кристалінів, відомий як невеликі білки теплового шоку (sHSP). [9]

Відкриття[ред. | ред. код]

Відомо, що швидке загартування теплом може бути спричинене короткочасним впливом клітин на сублетальну високу температуру, що, в свою чергу, забезпечує захист від наступних і більш суворих температур. У 1962 році італійський генетик Ферруччо Рітосса зазначив, що тепло і метаболічний роз'єднувач 2,4-динітрофенолу викликали політенію в хромосомах дрозофіли.[10][11] Це відкриття врешті-решт призвело до ідентифікації білків теплового шоку або білків стресу, експресію яких пов'язана з політенією. Посилений синтез виділених білків у клітинах дрозофіли після таких зовнішніх впливів, як тепловий шок, вперше повідомлялося у 1974 році. [12]

Починаючи з середини 1960-х, дослідники визнали, що багато БТШ функціонують як молекулярні шаперони і, таким чином, відіграють вирішальну роль у згортанні білків, внутрішньоклітинному обігу білків та впорядкуванні денатурованих білків. З цього часу інтерес до вивчення білків стресу зазнало значне зростання.

Функції[ред. | ред. код]

За даними Marvin та ін. невеликі білки теплового шоку (sHSP) незалежно виражаються не лише у реакції на тепловий удар, але й виконують роль у розвитку ембріональних або ювенальних стадій ссавців, телестних риб та деяких геномів нижніх хребців. hspb1 (HSP27) виражається під час стресу та під час розвитку ембріона, сомітів, середнього заднього мозку, серця та кришталика у зебр. Експресія гена hspb4, який кодує альфа-кристалін, значно збільшується в кришталику у відповідь на тепловий удар.[13]

Посилення експерсії білків при стресі[ред. | ред. код]

Виробництво високих рівнів білків теплового шоку також може бути спровоковано впливом різних видів стресових умов, таких як зараження, запалення, фізичні вправи, вплив клітини токсинами ( етанол, миш'як та багатьох інші), ультрафіолетове світло, голодування, гіпоксія (дефіцит кисню), дефіцит азоту (у рослин) або недостатність води. Як наслідок, білки теплового шоку також називають білками стресу, і їхня регуляція іноді описується в більш загальному вигляді як частину реакції на стрес.[14]

Механізм, за допомогою якого тепловий шок (або інші стреси навколишнього середовища) активує фактор теплового шоку, був визначений у бактерій. Під час теплового стресу білки зовнішньої мембрани не згортаються і не можуть правильно вставлятись у зовнішню мембрану. Вони накопичуються в периплазматичному просторі . Ці білки виявляються DegS, внутрішньою мембранною протеазою, яка передає сигнал через мембрану до фактора транскрипції sigmaE.[15] Однак деякі дослідження припускають, що збільшення пошкоджених або аномальних білків приводить HSP до дії.

Деякі бактеріальні білки теплового шоку регулюються за допомогою механізму, що включає РНК-термометри, такі як термометр FourU, елемент ROSE та цис-регулятор Hsp90.[16]

БТШ як шаперон[ред. | ред. код]

Кілька білків теплового шоку функціонують як внутрішньоклітинні шаперони для інших білків. Вони відіграють важливу роль у білково-білкових взаємодіях, таких як складання та сприяння встановленню належної білкової конформації (форми) та запобігання небажаної агрегації білка. Допомагаючи стабілізувати частково розгорнуті білки, БТШ допомагають транспортувати білки через мембрани всередині клітини.[17][18]

Деякі члени родини БТШ виражені від низьких до помірних рівнях у всіх організмах через їх важливу роль у підтриманні білка.

Управління[ред. | ред. код]

Тепло-шокові білки також трапляються в умовах не стресу, просто "контролюючи" білки клітини. Деякі приклади їхньої ролі полягають у тому, що вони переносять старі білки до «смітника» клітини (протеасоми), і вони допомагають новосинтезованим білкам скластися належним чином.

Ці заходи є частиною власної системи ремонту клітини, яка називається "клітинна реакція на стрес" або "реакція на тепловий удар".

Роль у серцево-судинній системі[ред. | ред. код]

Здається, протеїни теплового шоку виконують значну серцево-судинну роль. Повідомлялося, що Hsp90, hsp84, hsp70, hsp27, hsp20 та альфа B крісталін мають роль у кардіоваскулатурі. [19]

Hsp90 пов'язує як ендотеліальний синтаз оксиду азоту, так і розчинну гуанілатциклазу, які в свою чергу беруть участь у розслабленні судин.[20]

Krief та ін. зазначили hspb7 (англ. cardiovascular Heat shock protein - cvHSP) як білок теплового шоку серця. Gata4 - важливий ген, відповідальний за серцевий морфогенез. Він також регулює експресію генів hspb7 та hspb12. Виснаження Gata4 може призвести до зниження рівня транскрипції hspb7 та hspb12, і це може призвести до серцевих міопатій у ембріонів зебрафіри, як спостерігали Габріель та ін.[21]

hspb7 також приймае участь у зниженні регуляції пухирців Купфера, що відповідає за регуляцію ліво-правої асиметрії серця у рибок даніо реріо. Поряд з hspb7, hspb12 бере участь у визначенні серцевої латеральності.[9] Кіназа сигнального шляху оксиду азоту, протеїнкіназа G, фосфорилює невеликий білок теплового шоку hsp20. Фосфорилювання Hsp20 добре корелює з розслабленням гладкої мускулатури і є одним із важливих фосфопротеїнів, що беруть участь у процесі.[22] Hsp20 виявляється значущим для розвитку фенотипу гладкої мускулатури під час розвитку. Hsp20 також відіграє значну роль у запобіганні агрегації тромбоцитів, функції міоцитів серця та профілактиці апоптозу після ішемічної травми, а також функції скелетних м’язів та відповіді на м'язовий інсулін. [23]

Hsp27 є основним фосфопротеїном під час жіночих скорочень. Hsp27 функціонує при малих міграціях м’язів і, здається, виконує невід'ємну роль. [24]

Імунітет[ред. | ред. код]

Функція білків теплового шоку в імунітеті заснована на їх здатності зв'язувати не тільки цілі білки, але і пептиди. Спорідненість та специфічність цієї взаємодії зазвичай низька. [25]

Було показано, що принаймні деякі з БТШ мають таку здатність, головним чином, hsp70, hsp90, gp96 та калретикулін, і були визначені їх пептидні зв'язуючі сайти.[25] У випадку gp96 не ясно, чи може він зв'язувати пептиди in vivo, хоча його пептидно-зв'язуючий сайт був знайдений.[26] Але імунна функція gp96 може бути незалежною від пептидів, оскільки вона бере участь у правильному складі багатьох імунних рецепторів, таких як TLR або інтегрини.

Крім того, БТШ можуть стимулювати імунні рецептори і важливі для правильного складання білків, що беруть участь у протизапальних сигнальних шляхах.[26][27]

Функція в презентації антигену[ред. | ред. код]

БТШ є незамінними компонентами шляхів представлення антигенів - класичних[25][28][29] а також крос-презентації[26] та аутофагії.

Презентація головного комплексу гистосумістності 1[ред. | ред. код]

У спрощеному вигляді цього шляху зазвичай не згадуються ХСП: антигенні пептиди утворюються в протеасомі, транспортуються в ER через транспортер білка TAP і завантажуються на MHCI, який потім проходить секреторним шляхом на плазматичну мембрану.

Але БТШ відіграють важливу роль у перенесенні розкритих білків до протеасоми та генерованих пептидів до MHCI.[25] Hsp90 може асоціюватися з протеасомою і переймати генеровані пептиди. Після цього він може асоціюватися з hsp70, який може перенести пептид далі до TAP . Після проходження через TAP важливі значення набувають каперони ЕР - калретикулін зв'язує пептиди і разом з gp96 утворюють пептидний навантажувальний комплекс для MHCI.

Ця передача пептидів є важливою, оскільки БТШ можуть захищати гідрофобні залишки в пептидах, що в іншому випадку було б проблематичним у водному цитозолі. Також проста дифузія пептидів була б занадто неефективною. [25]

Презентація головного комплексу гистосумістності 2[ред. | ред. код]

У презентації MHCII БТШ беруть участь у залежному від клатрину ендоцитозі .[29] Крім того, коли БТШ є позаклітинними, вони можуть направляти пов'язані з ними пептиди в MHCII шлях, хоча невідомо, як їх відрізняти від схрещених (див. нижче).[26]

Аутофагія[ред. | ред. код]

БТШ беруть участь у класичній макроавтофагії, коли агрегати білків укладені подвійною мембраною і згодом деградують.[29] Вони також беруть участь у спеціальному типі аутофагії під назвою "аутофагія, опосередкована шапероном", коли вони дають можливість цитозольним білкам потрапляти в лізосоми.

Перехресне представлення[ред. | ред. код]

Коли БТШ є позаклітинними, вони можуть зв'язуватися зі специфічними рецепторами дендритних клітин (DC) та сприяти перехресному представленню їх пептидів, що переносяться. Найважливіші рецептори в даному випадку - це рецептори поглинання, в основному SRECI і LOX-1.[26] Рецептор поглинання CD91 раніше був запропонований як загальний рецептор БТШ. Але зараз його актуальність суперечлива, оскільки більшість типів постійного струму не виражають CD91 у відповідних кількостях, а зв'язуюча здатність для багатьох БТШ не була доведена. Стимуляція деяких рецепторів відлякувача може навіть призвести до пригнічення імунодепресії. Це стосується SRA.

LOX-1 і SRECI при стимулюванні направляють БТШ з їх асоційованими пептидами в перехресне представлення. LOX-1 зв'язується в основному, hsp60 і hsp70. SRECI в даний час вважається загальним рецептором білка теплового шоку, тому що він пов'язує hsp60, hsp70, hsp90, Hsp110, gp96 і Grp170.[26]

Актуальність для цього виду перехресного представлення висока, особливо при пухлинно-імунонагляді.[26][25] Завдяки БТШ, зв’язаний пептид захищений від деградації у відділах дендритних клітин і ефективність перехресного представлення вища. Також інтерналізація БТШ-пептидного комплексу є більш ефективною, ніж інтерналізація розчинних антигенів. Пухлинні клітини зазвичай експресують лише кілька неоантигенів, на які може націлюватися імунна система, а також не всі пухлинні клітини експресують їх. Через це кількість пухлинних антигенів обмежено і необхідна висока ефективність перехресного представлення для встановлення сильної імунної відповіді.

Hsp70 та hsp90 також беруть участь у внутрішньоклітинному цитозольному шляху перехресного представлення, де вони допомагають антигенам потрапляти з ендосоми в цитозол.[25]

Білки теплового шоку як DAMP[ред. | ред. код]

Позаклітинні білки теплового шоку можуть сприйматися нашим імунітетом як молекулярний малюнок (DAMP). [26] Вони здатні взаємодіяти з рецепторами розпізнавання образів, такими як TLR2 або TLR4, і активувати клітини, що представляють антиген, шляхом регулювання молекул костимуляції (CD80, CD86, CD40), молекул МНС та прозапальних та Th1 цитокінів. [25] [28]

Теплові шокові білки можуть сигналізувати також за допомогою рецепторів поглиначів, які можуть або асоціюватися з TLR, або активувати прозапальні внутрішньоклітинні шляхи, такі як MAPK або NF- <sub id="mw_w">kB</sub> . За винятком SRA, який знижує регуляцію імунної відповіді. [25]

Як білки теплового шоку потрапляють у позаклітинний простір[ред. | ред. код]

Білки теплового шоку можуть секретуватися з імунних клітин або клітин пухлини неканонічним шляхом секреції або безлідерним шляхом, оскільки вони не мають лідируючого пептиду, який переходить білки в ендоплазматичний ретикулум. Неканонічна секреція може бути подібною до тієї, що відбувається для IL1 b, і викликається стресовими умовами. [26]

Інша можливість - це вивільнення БТШ під час некрозу клітин або секреція БТШ в екзосомах.[26] Під час особливих видів загибелі апоптотичних клітин (наприклад, індукованих деякими хіміотерапевтичними препаратами ) БТШ можуть також з’являтися на позаклітинній стороні плазматичної мембрани.[28]

Існує дискусія щодо того, як довго може БТШ зберігати свій пептид у позаклітинному просторі, принаймні для hsp70 комплекс з пептидом є досить стабільним.[26]

Роль позаклітинних БТШ може бути різною. Багато в залежності від контексту тканини залежить чи БТШ стимулюватимуть імунну системи чи пригнічать імунітет. Вони можуть сприяти реакціям Th17, Th1, Th2 або Treg залежно від клітин, що представляють антиген.[25]

Як результат, клінічне використання білків теплового шоку є як у лікуванні раку (посилення імунної відповіді), так і в лікуванні аутоімунних захворювань (придушення імунітету).[30] [25]

Кришталик[ред. | ред. код]

Альфа-кристалін ( α4-кристалін ) або hspb4 бере участь у розвитку кришталика у рибок даніо реріо, оскільки це виражається у відповідь на тепловий удар у ембріона даніо реріо на стадіях його розвитку.[13]

Клінічне значення[ред. | ред. код]

Фактор теплового шоку 1 (HSF1) - фактор транскрипції, який бере участь у загальному вмісті та регуляції експресії білка Hsp70.[31][32] Нещодавно було виявлено, що HSF1 є потужним багатогранним модифікаторомканцерогенезу . HSF1 нокаутних миші показують значне зниження частоти пухлини шкіри після місцевого застосування DMBA (мутагена).[33] Крім того, HSF1 інгібування сильнодіючого РНК аптамери загасають мітогеном (MAPK) сигналізація і викликає ракові клітини апоптоз.[34]

Застосування[ред. | ред. код]

Вакцини проти раку[ред. | ред. код]

Враховуючи їх роль у презентації,[35] БТШ є корисними як імунологічні ад'юванти (DAMPS) для посилення реакції на вакцину.[36] Крім того, деякі дослідники припускають, що БТШ можуть брати участь у зв’язуванні фрагментів білка із мертвими злоякісними клітинами та поданні їх імунній системі.[37] Тому БТШ можуть бути корисними для підвищення ефективності протиракових вакцин.[38]

Також виділені БТШ з пухлинних клітин здатні діяти як специфічна протипухлинна вакцина.[28][26] Пухлинні клітини експресують багато БТШ, тому що їм потрібно шаперонувати мутованими та надмірно вираженими онкогенами, пухлинні клітини також перебувають у постійному стресі. Коли ми виділяємо БТШ з пухлини, пептидний репертуар, зв’язаний з БТШ, є дещо відбитком цих конкретних пухлинних клітин. Застосування таких БТШ у пацієнта стимулює імунну систему (сприяє ефективному представленню антигену та діє як DAMP) спеціально проти пухлини і призводить до регресії пухлини. Ця імунізація не функціонує проти іншої пухлини. Він використовувався автологічно в клінічних дослідженнях на gp96 та hsp70, але in vitro це працює для всіх імунодефіцитних БТШ.[25]

Протиракові терапевтичні засоби[ред. | ред. код]

Внутрішньоклітинні білки теплового шоку сильно експресуються в ракових клітинах і мають важливе значення для виживання цих типів клітин завдяки наявності мутованих та надмірно виражених онкогенів. [27] Багато БТШ можуть також сприяти інвазивності та утворенню метастазів у пухлинах, блокувати апоптоз або сприяти стійкості до протиракових препаратів.[39][28] Отже, інгібітори малих молекул БТШ, особливо Hsp90, виявляють обіцянку як протиракові засоби.[40] Потужний інгібітор Hsp90 17-AAG був у клінічних випробуваннях для лікування декількох типів раку, але з різних причин, не пов'язаних з ефективністю, не перейшов до фази 3.[41][42] HSPgp96 також демонструє обіцянку як протиракове лікування і зараз знаходиться в клінічних випробуваннях проти недрібноклітинного раку легені.[43]

Лікування аутоімунних захворювань[ред. | ред. код]

Діючи як DAMP, БТШ може сприяти позаклітинні аутоімунні реакції, що призводять до захворювань як ревматоїдний артрит або системний червоний вовчак.[25] Тим не менш, було встановлено, що застосування деяких БТШ у пацієнтів здатне викликати імунну толерантність та лікувати аутоімунні захворювання. Основний механізм не відомий. БТШ (особливо hsp60 та hsp70) застосовують у клінічних дослідженнях для лікування ревматоїдного артриту та діабету І типу.[30]

Інгібітори Hsp90 - це ще одне можливе лікування аутоімунного імунітету, оскільки hsp90 необхідний для правильного складання багатьох протизапальних білків (компоненти каскадів PI3K, MAPK та NF- kB ). [27]

Сільськогосподарське застосування[ред. | ред. код]

Дослідники також досліджують роль БТШ у наданні стресостійкості гібридизованим рослинам, сподіваючись вирішити проблеми із посухою та поганими ґрунтовими умовами для ведення сільського господарства.[44] Було показано, що різні БТШ відрізняються у листі та корені посухостійких та чутливих до посухи сортів сорго у відповідь на посуху. [45]

Класифікація[ред. | ред. код]

Основні білки теплового шоку, які мають шаперонну активність відноситься до п'яти класів: HSP33, HSP60, HSP70 / Hsp110, HSP90, HSP100 і малі білки теплового шоку ( sHSP ).[12] Існує стандартна номенклатура генів БТШ людини.[46]

Приблизна молекулярна маса

( кДа )

Прокаріотичні білки Еукаріотичні білки Функція
10 кДа GroES Hsp10 (HSPD) Кофактор Hsp60
20–30 кДа GrpE У людини: GRPE1, GRPE2 Кофактор DnaK / Hsp70, тільки для бактеріальної або мітохондріальної / хлоропластичної форми
20-30 кДа Hsp20 Гени людини HSPB. Одинадцять членів ссавців, включаючи Hsp27, HSPB6 або HspB1 [47] Шаперони
40 кДа DnaJ Hsp40 (DNAJ *; три підсимейства у людини) Кофактор Hsp70
60 кДа GroEL, антиген 60kDa Hsp60 (HSPE) Бере участь у згортанні білка після його післятрансляційного імпорту в мітохондріон/хлоропласт; шаперонін
70 кДа DnaK Гени людини HSPA. Включає Hsp71 ( HSPA8 ), Hsp72 ( HSPA1A ), Grp78 ( BiP, HSPA5); Hsx70 ( HSPA1B ) зустрічається лише у приматів.

Гени Hsp110 отримані з цієї надсемейства і кодуються HSPH1 до 4. [46]

Складення і розгортання білка, забезпечує термотолерантність до клітини під дією теплового стресу. Також запобігає згортання білка під час посттрансляційного імпорту в мітохондрії / хлоропласт. Hsp110 забезпечує толерантність до екстремальної температури.
90 кДа HtpG, C62.5 Гени людини HSPC. Включає Hsp90, Grp94 ( HSPC4 ) Підтримання стероїдних рецепторів та факторів транскрипції
100 кДа ClpB, ClpA, ClpX Hsp104 ( CLPB ) Розгортання нерозчинних білкових агрегатів; кофактор DnaK / Hsp70

Хоча тут розміщені найважливіші члени кожної родини, деякі види можуть експресувати додаткові шаперони, ко-шаперони та білки теплового шоку, які не перелічені. Крім того, багато з цих білків можуть мати кілька варіантів сплайсингу (наприклад, Hsp90α та Hsp90β) або конфлікти номенклатури (Hsp72 іноді називають Hsp70).

Дивиться також[ред. | ред. код]

Список літератури[ред. | ред. код]

  1. Ritossa F (1962). A new puffing pattern induced by temperature shock and DNP in drosophila. Experimental 18 (12): 571–573. ISSN 0014-4754. doi:10.1007/BF02172188. 
  2. Matz JM, Blake MJ, Tatelman HM, Lavoi KP, Holbrook NJ (July 1995). Characterization and regulation of cold-induced heat shock protein expression in mouse brown adipose tissue. The American Journal of Physiology 269 (1 Pt 2): R38–47. PMID 7631901. doi:10.1152/ajpregu.1995.269.1.R38. 
  3. TGF-beta1 mediates 70-kDa heat shock protein induction due to ultraviolet irradiation in human skin fibroblasts. Pflügers Archiv 438 (3): 239–44. August 1999. PMID 10398851. doi:10.1007/s004240050905.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  4. Expression of heat shock proteins in mouse skin during wound healing. The Journal of Histochemistry and Cytochemistry 46 (11): 1291–301. November 1998. PMID 9774628. doi:10.1177/002215549804601109.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка).
  5. Heat shock proteins: facts, thoughts, and dreams. Shock 11 (1): 1–12. January 1999. PMID 9921710. doi:10.1097/00024382-199901000-00001.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  6. Heat shock transcription factors: structure and regulation. Annual Review of Cell and Developmental Biology 11: 441–69. 1995. PMID 8689565. doi:10.1146/annurev.cb.11.110195.002301.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  7. Heat-shock proteins. Current Protocols in Immunology. Appendix 1. February 2004. с. Appendix 1T. ISBN 978-0471142737. PMID 18432918. doi:10.1002/0471142735.ima01ts58. 
  8. Effect of stress on protein degradation: role of the ubiquitin system. Acta Biologica Hungarica 42 (1–3): 3–20. 1991. PMID 1668897.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  9. а б Small heat shock proteins are necessary for heart migration and laterality determination in zebrafish. Developmental Biology 384 (2): 166–80. December 2013. PMC 3924900. PMID 24140541. doi:10.1016/j.ydbio.2013.10.009.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  10. A new puffing pattern induced by temperature shock and DNP in drosophila. Cellular and Molecular Life Sciences 18 (12): 571–573. 1962. doi:10.1007/BF02172188.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  11. Discovery of the heat shock response. Cell Stress & Chaperones 1 (2): 97–8. June 1996. PMC 248460. PMID 9222594. doi:10.1379/1466-1268(1996)001<0097:DOTHSR>2.3.CO;2.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  12. а б Heat shock proteins. The Journal of Biological Chemistry 265 (21): 12111–4. July 1990. PMID 2197269.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  13. а б Developmental expression patterns of the zebrafish small heat shock proteins. Developmental Dynamics 237 (2): 454–63. February 2008. PMID 18161059. doi:10.1002/dvdy.21414.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  14. Heat shock factors and the control of the stress response. Biochemical Pharmacology 59 (1): 55–63. January 2000. PMID 10605935. doi:10.1016/S0006-2952(99)00299-3.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  15. OMP peptide signals initiate the envelope-stress response by activating DegS protease via relief of inhibition mediated by its PDZ domain. Cell 113 (1): 61–71. April 2003. PMID 12679035. doi:10.1016/S0092-8674(03)00203-4.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  16. Translational control of bacterial heat shock and virulence genes by temperature-sensing mRNAs. RNA Biology 7 (1): 84–9. 2010. PMID 20009504. doi:10.4161/rna.7.1.10501.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  17. Molecular chaperones--cellular machines for protein folding. Angewandte Chemie 41 (7): 1098–113. April 2002. PMID 12491239. doi:10.1002/1521-3773(20020402)41:7<1098::AID-ANIE1098>3.0.CO;2-9.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  18. Protein folding assisted by chaperones. Protein and Peptide Letters 12 (3): 257–61. April 2005. PMID 15777275. doi:10.2174/0929866053587165.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  19. Stress (heat shock) proteins: molecular chaperones in cardiovascular biology and disease. Circulation Research 83 (2): 117–32. July 1998. PMID 9686751. doi:10.1161/01.res.83.2.117. Архів оригіналу за 2013-02-23. Процитовано 2008-10-18.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  20. Functional significance of hsp90 complexes with NOS and sGC in endothelial cells. Clinical Hemorheology and Microcirculation 37 (1–2): 19–35. 2007. PMID 17641392. Архів оригіналу за 2013-01-28.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  21. Small heat shock proteins Hspb7 and Hspb12 regulate early steps of cardiac morphogenesis. Developmental Biology 381 (2): 389–400. September 2013. PMC 3777613. PMID 23850773. doi:10.1016/j.ydbio.2013.06.025.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  22. Role of the small heat shock proteins in regulating vascular smooth muscle tone. Journal of the American College of Surgeons 201 (1): 30–6. July 2005. PMID 15978441. doi:10.1016/j.jamcollsurg.2005.03.017.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  23. Novel cardioprotective role of a small heat-shock protein, Hsp20, against ischemia/reperfusion injury. Circulation 111 (14): 1792–9. April 2005. PMID 15809372. doi:10.1161/01.CIR.0000160851.41872.C6.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  24. Small heat shock proteins in smooth muscle. Pharmacology & Therapeutics 119 (1): 44–54. July 2008. PMC 2581864. PMID 18579210. doi:10.1016/j.pharmthera.2008.04.005.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  25. а б в г д е ж и к л м н п Functions of heat shock proteins in pathways of the innate and adaptive immune system. Journal of Immunology 193 (12): 5765–71. December 2014. PMC 4304677. PMID 25480955. doi:10.4049/jimmunol.1401417.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  26. а б в г д е ж и к л м н The role of heat shock proteins in antigen cross presentation. Frontiers in Immunology (English) 3: 63. 2012. PMC 3342350. PMID 22566944. doi:10.3389/fimmu.2012.00063.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  27. а б в Anti-Hsp90 therapy in autoimmune and inflammatory diseases: a review of preclinical studies. Cell Stress & Chaperones 21 (2): 213–8. March 2016. PMC 4786535. PMID 26786410. doi:10.1007/s12192-016-0670-z.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  28. а б в г д Graner, Michael W. (2016). HSP90 and Immune Modulation in Cancer. Hsp90 in Cancer: Beyond the Usual Suspects. Advances in Cancer Research 129. Elsevier. с. 191–224. ISBN 9780128022900. PMID 26916006. doi:10.1016/bs.acr.2015.10.001. 
  29. а б в A central role for HSC70 in regulating antigen trafficking and MHC class II presentation. Molecular Immunology 68 (2 Pt A): 85–8. December 2015. PMC 4623969. PMID 25953005. doi:10.1016/j.molimm.2015.04.007.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  30. а б Targeting of tolerogenic dendritic cells towards heat-shock proteins: a novel therapeutic strategy for autoimmune diseases?. Immunology 153 (1): 51–59. January 2018. PMC 5721256. PMID 28804903. doi:10.1111/imm.12811.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  31. A transcription cofactor required for the heat-shock response. EMBO Reports 9 (7): 662–9. July 2008. PMC 2475325. PMID 18451878. doi:10.1038/embor.2008.70.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  32. An RNA aptamer perturbs heat shock transcription factor activity in Drosophila melanogaster. Nucleic Acids Research 39 (15): 6729–40. August 2011. PMC 3159435. PMID 21576228. doi:10.1093/nar/gkr206.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  33. Heat shock factor 1 is a powerful multifaceted modifier of carcinogenesis. Cell 130 (6): 1005–18. September 2007. PMC 2586609. PMID 17889646. doi:10.1016/j.cell.2007.07.020.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  34. Inhibiting heat shock factor 1 in human cancer cells with a potent RNA aptamer. PLOS ONE 9 (5): e96330. 2014. Bibcode:2014PLoSO...996330S. PMC 4011729. PMID 24800749. doi:10.1371/journal.pone.0096330.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  35. Heat shock protein derivatives for delivery of antigens to antigen presenting cells. International Journal of Pharmaceutics 354 (1–2): 23–7. April 2008. PMID 17980980. doi:10.1016/j.ijpharm.2007.09.030.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  36. Human heat shock protein 70 enhances tumor antigen presentation through complex formation and intracellular antigen delivery without innate immune signaling. The Journal of Biological Chemistry 282 (43): 31688–702. October 2007. PMID 17684010. doi:10.1074/jbc.M704129200.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  37. Anand, Geeta (2 August 2007). Cancer Drug Fails, So Maker Tries New Pitch. The Wall Street Journal. Процитовано 10 April 2018. 
  38. Heat-shock protein-based vaccines for cancer and infectious disease. Expert Review of Vaccines 7 (3): 383–93. April 2008. PMID 18393608. doi:10.1586/14760584.7.3.383.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  39. Heat Shock Proteins and Cancer. Trends in Pharmacological Sciences 38 (3): 226–256. March 2017. PMID 28012700. doi:10.1016/j.tips.2016.11.009.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  40. Anti-cancer therapeutic approaches based on intracellular and extracellular heat shock proteins. Current Medicinal Chemistry 14 (27): 2839–47. 2007. PMID 18045130. doi:10.2174/092986707782360079.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  41. Hsp90: a novel target for cancer therapy. Current Topics in Medicinal Chemistry 6 (11): 1205–14. 2006. PMID 16842157. doi:10.2174/156802606777812068.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  42. The Myeloma Beacon Staff, - (22 Jul 2010). Bristol-Myers Squibb Halts Development of Tanespimycin. The Myeloma Beacon. Процитовано 9 January 2018. 
  43. Immune Response and Safety of HS110 Vaccine in Combination With Erlotinib in Patients With Non-Small Cell Lung Cancer - Full Text View - ClinicalTrials.gov. clinicaltrials.gov. Процитовано 10 April 2018. 
  44. Recent advances in engineering plant tolerance to abiotic stress: achievements and limitations. Current Opinion in Biotechnology 16 (2): 123–32. April 2005. PMID 15831376. doi:10.1016/j.copbio.2005.02.001.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  45. Biochemical Analyses of Sorghum Varieties Reveal Differential Responses to Drought. PLOS ONE 11 (5): e0154423. 2016. Bibcode:2016PLoSO..1154423O. PMC 4859509. PMID 27153323. doi:10.1371/journal.pone.0154423.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)
  46. а б Kampinga, HH; Hageman, J; Vos, MJ; Kubota, H; Tanguay, RM; Bruford, EA; Cheetham, ME; Chen, B та ін. (January 2009). Guidelines for the nomenclature of the human heat shock proteins.. Cell Stress & Chaperones 14 (1): 105–11. PMC 2673902. PMID 18663603. doi:10.1007/s12192-008-0068-7. 
  47. Guidelines for the nomenclature of the human heat shock proteins. Cell Stress & Chaperones 14 (1): 105–11. January 2009. PMC 2673902. PMID 18663603. doi:10.1007/s12192-008-0068-7.  Проігноровано невідомий параметр |vauthors= (довідка)