Метформін: відмінності між версіями

Матеріал з Вікіпедії — вільної енциклопедії.
Перейти до навігації Перейти до пошуку
Інтерактивний перегляд історії
[перевірена версія][перевірена версія]
← Попереднє редагуванняНаступне редагування →
Вилучено вміст Додано вміст
ВізуальнийВікірозмітка
Немає опису редагування
Немає опису редагування
Рядок 73: Рядок 73:


==== Синдром полікістозних яйників ====
==== Синдром полікістозних яйників ====
Для лікування синдрому полікістозних яйників у кінці 80-х років ХХ століття було запропоновано протидіабетичні препарати, оскільки при даному захворюванні часто виникає резистентність до інсуліну.<ref>{{cite journal |author=Kidson W |title=Polycystic ovary syndrome: a new direction in treatment |journal=Med J Aust |volume=169 |issue=10 |pages=537–40 |year=1998 |month=Листопад |pmid=9861912 |url=http://www.mja.com.au/public/issues/nov16/kidson/kidson.html}} {{ref-en}}</ref> Уперше про застосування метформіну при синдромі полікістозних яйників повідомлялось у невеликому дослідженні, яке проводилось у [[Андський університет (Венесуела)|Андському університеті]] у [[Венесуела|Венесуелі]].<ref>{{cite journal |author=Velazquez EM, Mendoza S, Hamer T, Sosa F, Glueck CJ |title=Metformin therapy in polycystic ovary syndrome reduces hyperinsulinemia, insulin resistance, hyperandrogenemia, and systolic blood pressure, while facilitating normal menses and pregnancy |journal=Metab Clin Exp |volume=43 |issue=5 |pages=647–54 |year=1994 |month=Травень |pmid=8177055}} {{ref-en}}</ref><ref name="Teede">{{cite book |author=Teede H |editor=Kovács GT, Norman RW |chapter=Insulin sensitizers in polycystic ovary syndrome |title=Polycystic ovary syndrome |publisher=Cambridge University Press |location=Cambridge, UK |year=2007 |pages=65–81 |isbn=0-521-84849-0}} {{ref-en}}</ref> Національний інститут здоров'я Великобританії у 2004 році рекомендував жінкам із синдромом полікістозних яйників та [[Індекс маси тіла|індексом маси тіла]] більше 25 застосовувати метформін для лікування ановуляторного синдрому і [[безпліддя]], коли застосування інших методів лікування не принесло позитивних результатів.<ref name="NICEfertility">{{cite book| author=National Collaborating Centre for Women’s and Children's Health | title=Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems | location=London | publisher = Royal College of Obstetricians and Gynaecologists | year=2004 | isbn=1900364972 | pages=58–9 | url=http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/cg011fullguideline.pdf | format=pdf }} {{ref-en}}</ref> Проте у двох великих клінічних дослідженнях, які проводились у 2006—2007 роках, отримано переважно негативні результати: застосування метформіну при синдромі полікістозних яйників не є ефективнішим за плацебо, а комбінація метформіну з [[кломіфен]]ом не є ефективнішою, ніж монотерапія кломіфеном.<ref name="pmid17287476">{{cite journal |author=Legro RS, Barnhart HX, Schlaff WD, ''et al.'' |title=Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome |journal=N Engl J Med |volume=356 |issue=6 |pages=551–66 |year=2007 |month=February |pmid=17287476 |doi=10.1056/NEJMoa063971 |url=}} {{ref-en}}</ref><ref name="pmid16769748">{{cite journal |author=Moll E, Bossuyt PM, Korevaar JC, Lambalk CB, van der Veen F |title=Effect of clomifene citrate plus metformin and clomifene citrate plus placebo on induction of ovulation in women with newly diagnosed polycystic ovary syndrome: randomised double blind clinical trial |journal=BMJ |volume=332 |issue=7556 |pages=1485 |year=2006 |month=June |pmid=16769748 |pmc=1482338 |doi=10.1136/bmj.38867.631551.55 |url=}} {{ref-en}}</ref> Із урахуванням результатів даних досліджень, у наступних оглядах відзначається, що великі рандомізовані контрольовані дослідження в цілому не підтвердили перспективність такої терапії, яку було запропоновано в невеликих ранніх дослідженнях. Міжнародні рекомендації по лікуванню не рекомендують метформін як засіб першої лінії для лікування синдрому полікістозних яйників<ref>{{cite web|author=Balen A|title=Metformin therapy for the management of infertility in women with polycystic ovary syndrome|work=Scientific Advisory Committee Opinion Paper 13|publisher=Royal College of Obstetricians and Gynaecologists|date=December 2008|url=http://www.rcog.org.uk/files/rcog-corp/uploaded-files/SAC13metformin-minorrevision.pdf|format=PDF|accessdate=2009-12-13|archiveurl=http://www.webcitation.org/654aqsmgv|archivedate=2012-01-30}} {{ref-en}}</ref> або взагалі не рекомендують його застосування, за виключенням жінок зі [[Зниження толерантності до глюкози|зниженням толерантності до глюкози]].<ref name="pmid18308833">{{cite journal |author=The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group |title=Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome |journal=Hum Reprod |volume=23 |issue=3 |pages=462–77 |year=2008 |month=Березень |pmid=18308833 |doi=10.1093/humrep/dem426 |url=}} {{ref-en}}</ref> У міжнародних рекомендаціях вказується, що кломіфен є препаратом першої лінії для лікування синдрому полікістозних яйників. а також наголошується на важливості зміни способу життя незалежно від медикаментозного лікування.
Для лікування синдрому полікістозних яйників у кінці 80-х років ХХ століття було запропоновано протидіабетичні препарати, оскільки при даному захворюванні часто виникає резистентність до інсуліну.<ref>{{cite journal |author=Kidson W |title=Polycystic ovary syndrome: a new direction in treatment |journal=Med J Aust |volume=169 |issue=10 |pages=537–40 |year=1998 |month=Листопад |pmid=9861912 |url=http://www.mja.com.au/public/issues/nov16/kidson/kidson.html}} {{ref-en}}</ref> Уперше про застосування метформіну при синдромі полікістозних яйників повідомлялось у невеликому дослідженні, яке проводилось у [[Андський університет (Венесуела)|Андському університеті]] у [[Венесуела|Венесуелі]].<ref>{{cite journal |author=Velazquez EM, Mendoza S, Hamer T, Sosa F, Glueck CJ |title=Metformin therapy in polycystic ovary syndrome reduces hyperinsulinemia, insulin resistance, hyperandrogenemia, and systolic blood pressure, while facilitating normal menses and pregnancy |journal=Metab Clin Exp |volume=43 |issue=5 |pages=647–54 |year=1994 |month=Травень |pmid=8177055}} {{ref-en}}</ref><ref name="Teede">{{cite book |author=Teede H |editor=Kovács GT, Norman RW |chapter=Insulin sensitizers in polycystic ovary syndrome |title=Polycystic ovary syndrome |publisher=Cambridge University Press |location=Cambridge, UK |year=2007 |pages=65–81 |isbn=0-521-84849-0}} {{ref-en}}</ref> Національний інститут здоров'я Великобританії у 2004 році рекомендував жінкам із синдромом полікістозних яйників та [[Індекс маси тіла|індексом маси тіла]] більше 25 застосовувати метформін для лікування ановуляторного синдрому і [[безпліддя]], коли застосування інших методів лікування не принесло позитивних результатів.<ref name="NICEfertility">{{cite book| author=National Collaborating Centre for Women’s and Children's Health | title=Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems | location=London | publisher = Royal College of Obstetricians and Gynaecologists | year=2004 | isbn=1900364972 | pages=58–9 | url=http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/cg011fullguideline.pdf | format=pdf }} {{ref-en}}</ref> Проте у двох великих клінічних дослідженнях, які проводились у 2006—2007 роках, отримано переважно негативні результати: застосування метформіну при синдромі полікістозних яйників не є ефективнішим за плацебо, а комбінація метформіну з [[кломіфен]]ом не є ефективнішою, ніж монотерапія кломіфеном.<ref name="pmid17287476">{{cite journal |author=Legro RS, Barnhart HX, Schlaff WD, ''et al.'' |title=Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome |journal=N Engl J Med |volume=356 |issue=6 |pages=551–66 |year=2007 |month=February |pmid=17287476 |doi=10.1056/NEJMoa063971 |url=}} {{ref-en}}</ref><ref name="pmid16769748">{{cite journal |author=Moll E, Bossuyt PM, Korevaar JC, Lambalk CB, van der Veen F |title=Effect of clomifene citrate plus metformin and clomifene citrate plus placebo on induction of ovulation in women with newly diagnosed polycystic ovary syndrome: randomised double blind clinical trial |journal=BMJ |volume=332 |issue=7556 |pages=1485 |year=2006 |month=June |pmid=16769748 |pmc=1482338 |doi=10.1136/bmj.38867.631551.55 |url=}} {{ref-en}}</ref> Із урахуванням результатів даних досліджень, у наступних оглядах відзначається, що великі рандомізовані контрольовані дослідження в цілому не підтвердили перспективність такої терапії, яку було запропоновано в невеликих ранніх дослідженнях. Міжнародні рекомендації по лікуванню не рекомендують метформін як засіб першої лінії для лікування синдрому полікістозних яйників<ref>{{cite web|author=Balen A|title=Metformin therapy for the management of infertility in women with polycystic ovary syndrome|work=Scientific Advisory Committee Opinion Paper 13|publisher=Royal College of Obstetricians and Gynaecologists|date=December 2008|url=http://www.rcog.org.uk/files/rcog-corp/uploaded-files/SAC13metformin-minorrevision.pdf|format=PDF|accessdate=2009-12-13|archiveurl=http://www.webcitation.org/654aqsmgv|archivedate=2012-01-30}} {{ref-en}}</ref> або взагалі не рекомендують його застосування, за виключенням жінок зі [[Зниження толерантності до глюкози|зниженням толерантності до глюкози]].<ref name="pmid18308833">{{cite journal |author=The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group |title=Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome |journal=Hum Reprod |volume=23 |issue=3 |pages=462–77 |year=2008 |month=Березень |pmid=18308833 |doi=10.1093/humrep/dem426 |url=}} {{ref-en}}</ref> У міжнародних рекомендаціях вказується, що кломіфен є препаратом першої лінії для лікування синдрому полікістозних яйників, а також наголошується на важливості зміни способу життя незалежно від медикаментозного лікування.

На думку частини вчених, систематичний огляд 4 порівняльних досліджень метформіну і кломіфену вказує на їх однакову ефективність у лікуванні безпліддя, спричиненого синдромом полікістозних яйників.<ref name="pmid18691273">{{cite journal |author=Palomba S, Pasquali R, Orio F, Nestler JE |title=Clomiphene citrate, metformin or both as first-step approach in treating anovulatory infertility in patients with polycystic ovary syndrome (PCOS): a systematic review of head-to-head randomized controlled studies and meta-analysis |journal=Clin. Endocrinol. (Oxf) |volume=70 |issue=2 |pages=311–21 |year=2009 |month=Лютий |pmid=18691273 |doi=10.1111/j.1365-2265.2008.03369.x}} {{ref-en}}</ref> Редакційна рада «BMJ» зазначила, що 4 дослідження дали позитивні результати застосування метформіну в пацієнток, у яких застосування кломіфену було неефективним, та запропонувала застосовувати метформін як препарат другої лінії, у випадках неефективності застосування кломіфену.<ref name="pmid16793784">{{cite journal |author=Al-Inany H, Johnson N |title=Drugs for anovulatory infertility in polycystic ovary syndrome |journal=BMJ |volume=332 |issue=7556 |pages=1461–2 |year=2006 |month=Червень |pmid=16793784 |pmc=1482323 |doi=10.1136/bmj.332.7556.1461}} {{ref-en}}</ref> У іншому огляді метформін рекомендується як препарат першої лінії для лікування синдрому полікістозних яйників у зв'язку із тим, що він не тільки впливає на зниження явища ановуляції, але й позитивно впливає на резистентність до інсуліну, [[гірсутизм]] та ожиріння, що часто пов'язані із синдромом полікістозних яйників.<ref name="pmid19405411">{{cite journal |author=Radosh L |title=Drug treatments for polycystic ovary syndrome |journal=Am Fam Physician |volume=79 |issue=8 |pages=671–6 |year=2009 |month=Квітень |pmid=19405411}} {{ref-en}}</ref> Кокранівський огляд, який включає 27 рандомізованих клінічних досліджень, показав, що метформін покращує овуляцію та сприяє настанню вагітності, особливо у поєднанні з кломіфеном, але при цьому не збільшується число живонароджених немовлят.<ref>{{cite journal |author=Tang T, Lord JM, Norman RJ, Yasmin E, Balen AH |title=Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for women with polycystic ovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility |journal=Cochrane Database Syst Rev |volume= |issue=4 |pages=CD003053 |year=2009 |pmid=19821299 |doi=10.1002/14651858.CD003053.pub3 |url=http://mrw.interscience.wiley.com/cochrane/clsysrev/articles/CD003053/frame.html}} </ref>

==== Гестаційний діабет ====
Кілька оглядових та рандомізованих досліджень вказують на те, що метформін так само ефективний і безпечний, як і інсулін, у лікуванні [[Гестаційний цукровий діабет|гестаційного діабету]]<ref>{{cite journal |author=Tertti K, Ekblad U, Vahlberg T, Rönnemaa T |title=Comparison of metformin and insulin in the treatment of gestational diabetes: a retrospective, case-control study |journal=Rev Diabet Stud |volume=5 |issue=2 |pages=95–101 |year=2008 |pmid=18795211 |pmc=2556447 |url=http://www.soc-bdr.org/content/rds/archive/5/2_summer/original_data/treatment_of_gestational_diabetes/index_en.html?showfulltext=1 |doi=10.1900/RDS.2008.5.95}} {{ref-en}}</ref><ref name="MiG">{{cite journal |author=Rowan JA, Hague WM, Gao W, Battin MR, Moore MP; MiG Trial Investigators |title=Metformin versus insulin for the treatment of gestational diabetes |journal=N Engl J Med |volume=258 |issue=19 |pages=2003–15 |year=2008 |month=Травень |pmid=18463376 | url=http://content.nejm.org/cgi/content/full/358/19/2003}} {{ref-en}}</ref><ref name="Nicholson">{{cite journal |author=Nicholson W, Bolen S, Witkop CT, Neale D, Wilson L, Bass E |title=Benefits and risks of oral diabetes agents compared with insulin in women with gestational diabetes: a systematic review |journal=Obstet Gynecol |volume=113 |issue=1 |pages=193–205 |year=2009 |month=Січень |pmid=19104375}} {{ref-en}}</ref>, а згідно результатів невеликих досліджень по типу «випадок-контроль» отримані дані, що діти цих матерів, які отримували під час вагітності метформін замість інсуліну, можуть бути здоровішими у неонатальному періоді.<ref>{{cite journal |author=Balani J, Hyer SL, Rodin DA, Shehata H |title=Pregnancy outcomes in women with gestational diabetes treated with metformin or insulin: a case-control study |journal=Diabet Med |volume=26 |issue=8 |pages=798–802 |year=2009 |month=Серпень |pmid=19709150}} {{ref-en}}</ref> Але незважаючи на отримані дані, після опублікування вищезазначених досліджень були виявлені певні проблеми з інтерпретацією їх результатів, і тому досі відсутні точні докази довготривалої безпеки матері та дитини при застосуванні метфориіну.<ref>{{cite journal |author=Cheung NW |title=The management of gestational diabetes |journal=Vasc Health Risk Manag |volume=5 |issue=1 |pages=153–64 |year=2009 |pmid=19436673 |pmc=2672462 |url=http://www.dovepress.com/getfile.php?fileID=4160 |format=pdf}} {{ref-en}}</ref>

==== Додаткові ефекти, виявлені під час досліджень ====
Велике дослідження, проведене у вигляді «випадок-контроль», яке проводилось у MD Anderson Cancer Center, показало, що метформін може сприяти значному зниженню ризику розвитку [[рак підшлункової залози|раку підшлункової залози]]. Ризик раку підшлункової залози в учасників дослідження, які приймали метформін, був на 62 % нижчий, ніж у тих учасників дослідження, які не приймали лікарських препаратів; а в учасників дослідження, які приймали інсулін або препарати сульфонілсечовини, виявлено підвищення ризику розвитку раку підшлункової залози відповідно у 5 разів і 2,5 рази у порівнянні з тими учасниками дослідження. які не приймали лікарських препаратів. У дослідженні були певні обмеження, але причина цього зниження ризику поки що є незрозумілою.<ref name="Li">{{cite journal |author=Li D, Yeung SC, Hassan MM, Konopleva M, Abbruzzese JL |title=Antidiabetic therapies affect risk of pancreatic cancer |journal=Gastroenterology |volume=137 |issue=2 |pages=482–8 |year=2009 |month=Серпень |pmid=19375425 |doi=10.1053/j.gastro.2009.04.013 | url=http://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085%2809%2900555-1/fulltext |laysummary=http://www.medscape.com/viewarticle/707523 |laysource=Medscape |laydate=18 серпня 2009}} {{ref-en}}</ref> Спостереження, проведені в [[Університет Данді|Університеті Данді]], виявили зниження кількості випадків раку на 25-37 % у хворих діабетом, які приймали метформін.<ref>{{cite journal |author=Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD |year=2005 |title=Metformin and reduced risk of cancer of 25–37% in diabetic patients |journal=BMJ |volume=330 |pages=1304–5 |url=http://www.bmj.com/cgi/content/full/330/7503/1304 |doi=10.1136/bmj.38415.708634.F7 |pmid=15849206 |pmc=558205 }} {{ref-en}}</ref><ref>{{cite journal |author=Libby G, Donnelly LA, Donnan PT, Alessi DR, Morris AD, Evans JM |year=2009 |title=New users of metformin are at low risk of incident cancer: a cohort study among people with type 2 diabetes |journal=Diabetes Care |volume=32 |pages=1620–5 |url=http://care.diabetesjournals.org/content/32/9/1620.full |doi=10.2337/dc08-2175 |pmid=19564453 |pmc=2732153 }} {{ref-en}}</ref>

Кілька епідеміологічних досліджень та досліджень «випадок-контроль» вказують на те, що хворі на цукровий діабет, які приймають метформін, можуть мати меншу ймовірність захворіти на [[рак (хвороба)|рак]] у порівнянні з тими пацієнтами, які приймають інші цукрознижуючі засоби. Причини цього поки що залишаються невідомим, а результати цього дослідження потребують підтвердження в контрольованих дослідженнях.<ref name="pmid20007645">{{cite journal |author=Chong CR, Chabner BA |title=Mysterious metformin |journal=Oncologist |volume=14 |issue=12 |pages=1178–81|year=2009|month=грудень |pmid=20007645 |doi=10.1634/theoncologist.2009-0286}} {{ref-en}}</ref>

Одне рандомізоване контрольоване дослідження вказує на те, що метформін гальмує збільшення маси тіла у хворих, які приймають атипові антипсихотичні препарати, особливо у поєднанні зі зміною образу життя (навчання, дієта і фізичні вправи).<ref name="pmid18182600">{{cite journal |author=Wu RR, Zhao JP, Jin H, ''et al.'' |author.= |title=Lifestyle intervention and metformin for treatment of antipsychotic-induced weight gain: a randomized controlled trial |journal=JAMA |volume=299 |issue=2 |pages=185–93 |year=2008 |pmid=18182600 |doi=10.1001/jama.2007.56-b |url=http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/299/2/185}} {{ref-en}}</ref>
== Примітки ==
== Примітки ==
{{reflist|3}}
{{reflist|3}}

Версія за 20:25, 28 лютого 2016

Цю статтю перекладають з іншої мови.

Будь ласка, не редагуйте її, бо Ваші зміни можуть бути втрачені.

Якщо ця стаття не редагувалася кілька днів, будь ласка, приберіть цей шаблон. Це повідомлення призначене для уникнення конфліктів редагування.

Останнє редагування зробив користувач Yukh68 (внесок, журнали) о 20:25 UTC (4296648 хвилин тому).
Метформін
Систематизована назва за IUPAC
N,N-Dimethylimidodicarbonimidic diamide
Класифікація
ATC-код A10BA02
PubChem 4091
CAS 657-24-9
DrugBank
Хімічна структура
Формула C4H11N5 
Мол. маса
Фармакокінетика
Біодоступність 50—60%
Метаболізм не метаболізується
Період напіввиведення 6,2 год.
Екскреція Нирки
Реєстрація лікарського засобу в Україні
Назва, фірма-виробник, країна, номер реєстрації, дата ГЛЮКОФАЖ,
«Мерк Санте», Іспанія/Франція
UA/3994/01/02
20.08.2015-20/08/2020
СІОФОР® 500,
«БЕРЛІН-ХЕМІ АГ (МЕНАРІНІ ГРУП)»/«Менаріні-Фон Хейден ГмбХ», Німеччина
UA/3734/01/02
03.12.2010-03/10/2015
ДІАФОРМІН
ПАТ «Фармак», Україна
UA/11857/03/02
30.01.2014-30/01/2019
[1]

Метформін (англ. Metformin, лат. Metforminum) — таблетований цукрознижуючий лікарський засіб класу бігуанідів для прийому всередину. Цей препарат застосовується для лікування цукрового діабету ІІ типу, особливо у осіб із надлишковою масою тіла та ожирінням, але виключно у осіб із збереженою функцією нирок.[2][3][4] Проводяться дослідження по застосуванню метформіну при гестаційному діабеті і синдромі полікістозних яйників. Ефективність метформіну досліджувалась і при інших захворюваннях, у розвитку яких важливим фактором є резистентність до інсуліну.

При правильному застосуванні метформіну кількість побічних ефектів є незначною (найчастіше виникають шлунково-кишкові розлади), і також незначним є ризик виникнення гіпоглікемії. При передозуванні препарату і призначенні його хворим із протипоказами до застосування найсерйознішою проблемою є лактатацидоз (накопичення молочної кислоти у крові), але інших небезпек, пов'язаних із тривалим застосуванням метформіну, немає. Метформін також сприяє зниженню рівня холестерину ЛПНЩ і тригліцеридів, і його застосування не сприяє збільшенню маси тіла. Окрім цього, це єдиний антидіабетичний препарат, який сприяє зниженню смертності від серцево-судинних ускладнень при цукровому діабеті. Метформін входить до списку життєво необхідних лікарських засобів ВОЗ разом із іншим пероральним протидіабетичним засобом глібенкламідом.[5]

Історія створення

Метформін уперше описаний у науковій літературі в 1922 році Емілем Вернером і Джеймсом Беллом як проміжний продукт у синтезі N, N -диметилгуанідину.[6] У 1929 році Слотта і Чеше виявили цукрознижуючу дію метформіну в кролів, та відзначили, що він мав найсильнішу цукрознижуючу дію з усіх бігуанідів, які вивчали дані дослідники.[7] Але результати цих досліджень були забуті, як і дослідження інших похідних бігуанідину, таких як синталін, на фоні популярності інсуліну.[8]

Інтерес до метформіну повернувся у кінці 40-х років ХХ століття. У 1950 році встановлено, що метформін, на відміну від інших подібних хімічних сполук, не знижує артеріальний тиск і частоту серцевих скорочень у тварин.[9] у цьому ж році філіпінський лікар Еусебіо Гарсіа[10] застосовував метформін (який він називав флюаміном) у лікуванні грипу. Він відзначив, що препарат «знижує рівень цукру в крові до мінімального фізіологічного рівня» під час лікування пацієнтів і є нетоксичним. Гарсіа також вважав, що метформін має бактеріостатичну, противірусну, протималярійну, жарознижуючу та знеболювальну дію.[11] У 1954 році польський фармаколог Януш Супневський у серії статей[12] не зумів підтвердити більшість із вищеперерахованих ефектів у людини, в тому числі цукрознижуючий ефект, але спостерігав деяку противірусну активність препарату.[13][14]

G. officinalis, природнє джерело галегіну

У лікарні Сальпетрієр французький діабетолог Жан Стерн вивчав цукрознижуючі властивості галегіну (алкалоїду, виділеного із козлятника лікарського), який структурно пов'язаний із метформіном, та вивчав його короткотермінове застосування як протидіабетичного засобу до розробки синталінів.[15] Пізніше, коли Стерн працював у лабораторіях «Aron» у Парижі, він повторно досліджував цукрознижуючу активність метформіну та інших бігуанідів. Стерн першим спробував застосувати метформін для лікування цукрового діабету; він придумав назву «Глюкофаж» (фр. «Glucophage» — пожирач глюкози) для цього препарату, та опублікував результати своїх досліджень у 1957 році.[8][15]

Із 1958 року метфомін став доступним у Британському національному формулярі, та розпочався його продаж у Великобританії.[16]

Але широкий інтерес до метформіну відродився лише після виведення із аптечного обігу інших бігуанідів у 70-х роках ХХ століття. Метформін був допущений до медичного застосування в Канаді у 1972 році[17], а у США він був схвалений FDA для лікування цукрового діабету ІІ типу лише в 1994 році.[18] Першою торговою назвою метформіну в США був «Глюкофаж», вироблений по ліцензії компанією «Bristol-Myers Squibb», продаж якого розпочався у США 3 березня 1995 року.[19] Генерики препарату доступні натепер у багатьох країнах, і, на думку багатьох дослідників, метформін став найчастіше використовуваним антидіабетичним препаратом .[15][20]

Синтез і властивості речовини

Стандартний синтез метформіну вперше описаний у 1922 році. Він утворюється під час реакції гідрохлориду диметиламіну з 2-ціаногуанідином (диціандіамід) при нагріванні:[6][21]

У відповідності з процедурою, описаною у 1975 році у патенті «Aron»[22] та Енциклопедії фармакологічного виробництва (англ. Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia)[23] еквімолярну кількість диметиламіну і 2-ціаногуанідину розчиняють у толуолі, охолоджуючи суміш для отримання концентрованого розчину, а потім повільно додають еквімолярну кількість хлористого водню. Отримана суміш починає кипіти самостійно, і після охолодження утворюється осад гідрохлориду метформіну із виходом 96%.

До 2005 року вчені помилково[24] вважали, що метформін знаходиться у протонованій таутомерній формі. Різниця енергій між правильним таутомером і уявним складала близько 9 ккал/моль. Препарат застосовується у вигляді гідрохлориду метформіну, структура якого також уточнена.[25]

У 2008 році опублікований опис покращеного (екологічно чистого, із використанням лише кількох міліграмів реагентів та кількох крапель розчинника) методу синтезу метформіну, який полягає у вигляді п'ятихвилинної реакції з використанням ультрависокочастотного випромінювання[26]

Фармакодинаміка

Метформін знижує концентрацію глюкози в крові шляхом інгібування утворення глюкози (глюконеогенезу) в печінці.[27] У хворих цукровим діабетом швидкість глюконеогенезу втричі вища за норму. Метформін знижує цей показник більш ніж на третину.[28] Метформін активує АМФ-активовану протеїнкіназу (АМФК) — фермент печінки, який грає роль у рецепції інсуліну, а також у всьому енергетичному балансі організму та метаболізмі глюкози і жирів.[29] Активація АМФК необхідна для запуску інгібуючого ефекту метформіну на глюконеогенез у печінці.[30] У дослідженні. опублікованому в 2008 році, механізм дії метформіну був описаний більш детально. Дане дослідження показало, що активація АМФК необхідна для збільшення експресії білка SHP (англ. Small heterodimer partner), який, у свою чергу, пригнічує експресію фосфоенолпіруваткарбоксикінази і глюкозо-6-фосфатази, які беруть участь у глюконеогенезі.[31] Метформін часто застосовують у дослідженнях AICA (англ. aminoimidazole carboxamide) рибонуклеотиду як агоніста АМФК. Механізм активації бігуанідами АМФК поки що залишається невідомим, проте дослідження показують, що метформін підвищує кількість цитозольного АМФ.[32]

У дослідженнях показано, що метформін має помірну здатність до інгібування дихального комплексу І4; і, ймовірно, що дана властивість препарату лежить у основі його механізму дії.[33]

Окрім пригнічення глюконеогенезу в печінці метформін підвищує чутливість тканин до інсуліну, збільшує периферичне захоплення глюкози (шляхом фосфорилювання фактору GLUT-4), підвищує окислення жирних кислот[34] та зменшує всмоктування глюкози зі шлунково-кишкового тракту. Підвищення периферичної утилізації глюкози ймовірно пов'язано із покращенням зв'язування інсуліну з інсуліновими рецепторами.[35] АМФК, імовірно, також відіграє у цьому певну роль, тому що призначення метформіну призводить до підвищення активності АМФК у скелетних м'язах.[36] Відомо, що АМФК викликає синтез GLUT4 на плазматичній мембрані, внаслідок чого відбувається незалежний від інсуліну процес поглинання глюкози. Деякі метаболічні ефекти метформіну, найімовірніше, відбуваються за АМФК-незалежними механізмами; дослідження у 2008 році показало, що метаболічні ефекти метформіну в міокарді можуть виникати незалежно від змін у активності АМФК і можуть бути спричиненими p38 МАРК (англ. p38 mitogen-activated protein kinases) і РКС-залежними механізмами.[37]

Метформін знижує концентрацію у крові тригліцеридів, холестерину та ліпопротеїнів низької щільності (при визначенні концентрації натще) та не змінює концентрацію ліпопротеїнів іншої щільності. Окрім цього, препарат стабілізує або знижує масу тіла. При відсутності у крові інсуліну терапевтичні властивості метформіну не спостерігаються. Препарат не викликає гіпоглікемічних реакцій. Метформін покращує фібринолітичні властивості крові внаслідок пригнічення інгібітора активатора профібринолізину (плазміногену) тканинного типу.

При застосуванні метформіну рівень глюкози у крові може знизитись на 20 %, а вміст глікозильованого гемоглобіну — на 1,5 %. Монотерапія метформіном у порівнянні із застосуванням інших пероральних цукрознижуючих засобів (піоглітазоном, акарбозою, похідними сульфонілсечовини), а також у порівнянні з дієтою, інсуліном і плацебо знижує ризик розвитку інфаркту міокарду, а також знижує загальну смертність у популяції осіб із інсулінонезалежним цукровим діабетом, про що повідомлено в систематичному огляді 29 клінічних досліджень, опублікованих у Кокранівській бібліотеці.[38][39][40]

Фармакокінетика

Абсолютна біодоступність метформіну (натще) складає 50—60 %, прийом препарату з їжею знижує його максимальну концентрацію в крові на 40 % і збільшує на 35 хвилин час досягнення його максимальної концентрації у крові.[41][42] Абсорбція метформіну оцінюється у межах 48—52 %. Метформін швидко всмоктується у шлунково-кишковому тракті, максимальна концентрація препарату в крові досягається протягом 1—3 годин (1,81—2,69 г) при застосуванні лікарської форми із негайним вивільненням і 4—8 годин при застосуванні лікарської форми із сповільненим вивільненням.[41][42] Концентрація препарату в крові не перевищує 1 мкг/мл (протягом 24—48 годин після застосування). Метформін лише в незначній кількості зв'язується з білками плазми крові, про що свідчить дуже високий об'єм його розподілу (654 ± 358 л після прийому однократної дози 850 мг). Постійний ефект спостерігається зазвичай за 1—2 доби після початку застосування препарату.[41]

Метформін не метаболізується. Препарат виводиться з організму із сечею шляхом канальцевої секреції, та не визначається у плазмі крові через 24 години після однократного перорального застосування.[41][43] Середній період напіввиведення із плазми крові становить 6,2 години (початковий — від 1,7 до 3 год., кінцевий — від 9 до 17 годин).[41] Метформін розподіляється (та ймовірно накопичується) в еритроцитах зі значно більшим періодом напіввиведення: 17,6 годин[41] (є повідомлення про тривалість періоду напіввиведення 18,5-31,5 годин при одноразовому застосуванні у осіб, що не хворіють на цукровий діабет).[43]

Показання до застосування

Лікування цукрового діабету

Основним показанням до призначення метформіну є лікування цукрового діабету ІІ типу, особливо в осіб з надлишковою вагою. У цій групі пацієнтів, які лікувались препаратом 10 років і більше, метформін знижував ризик ускладнень цукрового діабету і загальну смертність у групі в цілому на 30 % в порівнянні з інсуліном та препаратами сульфонілсечовини (глібенкламідом і хлорпропамідом) та на 40 % у порівнянні із групою, рекомендації для якої обмежились призначенням дієтичного харчування.[44][45] Ця різниця зберігається у хворих, спостереження за якими продовжувались 5—10 років після закінчення даного дослідження.[46] Оскільки більш ретельний контроль рівня глюкози у крові при застосуванні метформіну знижує ризик пов'язаних із діабетом кінцевих точок у хворих цукровим діабетом із надлишковою вагою, і це пов'язано із меншою імовірністю збільшення маси тіла і меншою кількістю приступів гіпоглікемії, ніж у групах пацієнтів, які застосовують інсулін і препарати сульфонілсечовини, метформін може бути препаратом вибору в групі таких пацієнтів.[44][47]

При застосуванні метформіну ризик виникнення гіпоглікемії значно нижчий, ніж при застосуванні препаратів сульфонілсечовини[48][49], хоча виникнення таких приступів імовірне при інтенсивних фізичних навантаженнях, енергетичному голодуванні або при застосуванні метформіну разом із іншими цукрознижуючими препаратами.[50][51] При застосуванні метформіну відсутній ризик збільшення маси тіла та спостерігається помірне зниження рівня ліпопротеїнів низької щільності і тригліцеридів у плазмі крові.[48][49] Окрім цього, метформін може застосовуватися у комплексному лікуванні ожиріння разом із іншими препаратами.

Експериментальні покази

Метформін усе частіше застосовується у лікуванні синдрому полікістозних яйників[52], неалкогольних жирових захворювань печінки[53] та передчасному статевому дозріванні[54] — інших захворюваннях, які супроводжуються резистентністю до інсуліну. Ці покази до застосування натепер вважаються експериментальними. Переваги застосування метформіну при неалкогольних жирових захворюваннях печінки вивчені ще недостатньо[55], хоча згідно з результатами кількох рандомізованих клінічних досліджень виявлено значне покращення при його застосуванні у пацієнтів із даними захворюваннями, але доказів позитивного впливу метформіну при даній патології ще недостатньо.[56][57]

Предіабет

Лікування метформіном осіб, які мають ризик розвитку цукрового діабету ІІ типу, може зменшити вірогідність розвитку цього захворювання, хоча значно краще для цієї мети підходять інтенсивні фізичні навантаження та корекція харчування. У великому дослідженні в США, що відоме під назвою «Програма профілактики цукрового діабету». учасники були розділені на три групи. Одна з груп отримувала плацебо, інша метформін, а третя група отримала рекомендації по змінах у способі життя, усі групи спостерігались у середньому протягом 3 років. Інтенсивна програма зміни способу життя включала 16 уроків вивчення дієти та фізичних вправ; учасникам дослідження було поставлене завдання знизити масу тіла на 7 % та дотримуватись фізичної активності не менше, ніж 150 хвилин на тиждень. Захворюваність на цукровий діабет була на 58 % нижчою у групі з модифікацією способу життя та на 31 % у групі, що отримувала метформін. Серед молодих людей із більш високим індексом маси тіла зміна способу життя не була більш ефективною за метформін, а для людей похилого віку із низьким індексом маси тіла метформін не був ефективнішим за плацебо у профілактиці цукрового діабету.[58] Після 10 років спостережень захворюваність цукровим діабетом була на 34 % нижчою у групі з модифікацією способу життя і на 18 % нижчою в групі, яка отримувала метформін.[59] Із результатів прведених досліджень незрозумілим залишається питання, чи сповільнює метформін прогресування предіабету у цукровий діабет (справжній профілактичний ефект), чи зниження ризику розвитку цукрового діабету виникло внаслідок цукрознижуючого ефекту метформіну (лікувальний ефект).[60]

Синдром полікістозних яйників

Для лікування синдрому полікістозних яйників у кінці 80-х років ХХ століття було запропоновано протидіабетичні препарати, оскільки при даному захворюванні часто виникає резистентність до інсуліну.[61] Уперше про застосування метформіну при синдромі полікістозних яйників повідомлялось у невеликому дослідженні, яке проводилось у Андському університеті у Венесуелі.[62][63] Національний інститут здоров'я Великобританії у 2004 році рекомендував жінкам із синдромом полікістозних яйників та індексом маси тіла більше 25 застосовувати метформін для лікування ановуляторного синдрому і безпліддя, коли застосування інших методів лікування не принесло позитивних результатів.[64] Проте у двох великих клінічних дослідженнях, які проводились у 2006—2007 роках, отримано переважно негативні результати: застосування метформіну при синдромі полікістозних яйників не є ефективнішим за плацебо, а комбінація метформіну з кломіфеном не є ефективнішою, ніж монотерапія кломіфеном.[65][66] Із урахуванням результатів даних досліджень, у наступних оглядах відзначається, що великі рандомізовані контрольовані дослідження в цілому не підтвердили перспективність такої терапії, яку було запропоновано в невеликих ранніх дослідженнях. Міжнародні рекомендації по лікуванню не рекомендують метформін як засіб першої лінії для лікування синдрому полікістозних яйників[67] або взагалі не рекомендують його застосування, за виключенням жінок зі зниженням толерантності до глюкози.[68] У міжнародних рекомендаціях вказується, що кломіфен є препаратом першої лінії для лікування синдрому полікістозних яйників, а також наголошується на важливості зміни способу життя незалежно від медикаментозного лікування.

На думку частини вчених, систематичний огляд 4 порівняльних досліджень метформіну і кломіфену вказує на їх однакову ефективність у лікуванні безпліддя, спричиненого синдромом полікістозних яйників.[69] Редакційна рада «BMJ» зазначила, що 4 дослідження дали позитивні результати застосування метформіну в пацієнток, у яких застосування кломіфену було неефективним, та запропонувала застосовувати метформін як препарат другої лінії, у випадках неефективності застосування кломіфену.[70] У іншому огляді метформін рекомендується як препарат першої лінії для лікування синдрому полікістозних яйників у зв'язку із тим, що він не тільки впливає на зниження явища ановуляції, але й позитивно впливає на резистентність до інсуліну, гірсутизм та ожиріння, що часто пов'язані із синдромом полікістозних яйників.[71] Кокранівський огляд, який включає 27 рандомізованих клінічних досліджень, показав, що метформін покращує овуляцію та сприяє настанню вагітності, особливо у поєднанні з кломіфеном, але при цьому не збільшується число живонароджених немовлят.[72]

Гестаційний діабет

Кілька оглядових та рандомізованих досліджень вказують на те, що метформін так само ефективний і безпечний, як і інсулін, у лікуванні гестаційного діабету[73][74][75], а згідно результатів невеликих досліджень по типу «випадок-контроль» отримані дані, що діти цих матерів, які отримували під час вагітності метформін замість інсуліну, можуть бути здоровішими у неонатальному періоді.[76] Але незважаючи на отримані дані, після опублікування вищезазначених досліджень були виявлені певні проблеми з інтерпретацією їх результатів, і тому досі відсутні точні докази довготривалої безпеки матері та дитини при застосуванні метфориіну.[77]

Додаткові ефекти, виявлені під час досліджень

Велике дослідження, проведене у вигляді «випадок-контроль», яке проводилось у MD Anderson Cancer Center, показало, що метформін може сприяти значному зниженню ризику розвитку раку підшлункової залози. Ризик раку підшлункової залози в учасників дослідження, які приймали метформін, був на 62 % нижчий, ніж у тих учасників дослідження, які не приймали лікарських препаратів; а в учасників дослідження, які приймали інсулін або препарати сульфонілсечовини, виявлено підвищення ризику розвитку раку підшлункової залози відповідно у 5 разів і 2,5 рази у порівнянні з тими учасниками дослідження. які не приймали лікарських препаратів. У дослідженні були певні обмеження, але причина цього зниження ризику поки що є незрозумілою.[78] Спостереження, проведені в Університеті Данді, виявили зниження кількості випадків раку на 25-37 % у хворих діабетом, які приймали метформін.[79][80]

Кілька епідеміологічних досліджень та досліджень «випадок-контроль» вказують на те, що хворі на цукровий діабет, які приймають метформін, можуть мати меншу ймовірність захворіти на рак у порівнянні з тими пацієнтами, які приймають інші цукрознижуючі засоби. Причини цього поки що залишаються невідомим, а результати цього дослідження потребують підтвердження в контрольованих дослідженнях.[81]

Одне рандомізоване контрольоване дослідження вказує на те, що метформін гальмує збільшення маси тіла у хворих, які приймають атипові антипсихотичні препарати, особливо у поєднанні зі зміною образу життя (навчання, дієта і фізичні вправи).[82]

Примітки

  1. ↑ Державний реєстр лікарських засобів України
  2. ↑ Clinical Guidelines Task Force, International Diabetes Federation (2005). "Glucose control: oral therapy"PDF (100 KB). In: Global Guideline for Type 2 Diabetes. Brussels: International Diabetes Federation, 35-8. Retrieved on November 6, 2007.
  3. ↑ National Collaborating Centre for Chronic Conditions (2008). Type 2 diabetes: national clinical guideline for management in primary and secondary care (update) (pdf). London: Royal College of Physicians. с. 86. ISBN 9781860163333.
  4. ↑ American Diabetes Association (2009). Standards of medical care in diabetes—2009. Diabetes Care. 32 Suppl 1: S13—61. doi:10.2337/dc09-S013. PMID 19118286.
  5. ↑ (Березень 2010) WHO Model List of Essential MedicinesPDF (433 KB), 16th edition, World Health Organization, p. 24. Retrieved on 22 December 2010. (англ.)
  6. ↑ а б Werner E, Bell J (1921). The preparation of methylguanidine, and of ββ-dimethylguanidine by the interaction of dicyanodiamide, and methylammonium and dimethylammonium chlorides respectively. J Chem Soc, Transactions. 121: 1790—5. doi:10.1039/CT9222101790. (англ.)
  7. ↑ See Chemical Abstracts, v.23, 42772 (1929) K. H. Slotta, R. Tschesche. (1929). Uber Biguanide. II. Die Blutzuckersenkende Wirkung der Biguanides. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft B: Abhandlungen. 62: 1398—1405. doi:10.1002/cber.19290620605. (нім.)
  8. ↑ а б Campbell IW, ред. (2007). Metformin—life begins at 50: A symposium held on the occasion of the 43rd Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes, Amsterdam, The Netherlands, September 2007. The British Journal of Diabetes & Vascular Disease. 7: 247—252. doi:10.1177/14746514070070051001. (англ.)
  9. ↑ Dawes GS, Mott JC (Березень 1950). Circulatory and respiratory reflexes caused by aromatic guanidines. Br J Pharmacol Chemother. 5 (1): 65—76. PMC 1509951. PMID 15405470. (англ.)
  10. ↑ About Eusebio Y. Garcia, see: Carteciano J (2005). Search for DOST-NRCP Dr. Eusebio Y. Garcia Award. Philippines Department of Science and Technology. Архів оригіналу за 27 серпня 2011. Процитовано 5 грудня 2009.
  11. ↑ Quoted from Chemical Abstracts, v.45, 24828 (1951) Garcia EY (1950). Fluamine, a new synthetic analgesic and antiflu drug. J Philippine Med Assoc. 26: 287—93. (англ.)
  12. ↑ About Janusz Supniewski, see: Wołkow PP, Korbut R (Квітень 2006). Pharmacology at the Jagiellonian University in Kracow, short review of contribution to global science and cardiovascular research through 400 years of history (PDF). J Physiol Pharmacol. 57 Suppl 1: 119—36. PMID 16766803. Архів оригіналу (pdf) за 24 жовтня 2009. Процитовано 5 грудня 2009.
  13. ↑ See Chemical Abstracts, v.52, 22272 (1958) SUPNIEWSKI J, CHRUSCIEL T (1954). [N-dimethyl-di-guanide and its biological properties.] Arch Immunol Ther Exp (Warsz) (Polish) . 2: 1—15. PMID 13269290.
  14. ↑ Quoted from Chemical Abstracts, v.49, 74699 (1955) Supniewski J, Krupinska, J (1954). [Effect of biguanide derivatives on experimental cowpox in rabbits.] Bulletin de l'Academie Polonaise des Sciences, Classe 3: Mathematique, Astronomie, Physique, Chimie, Geologie et Geographie (French) . 2(Classe II): 161—5.
  15. ↑ а б в Bailey CJ, Day C (2004). Metformin: its botanical background. Practical Diabetes International. 21 (3): 115—7. doi:10.1002/pdi.606. (англ.)
  16. ↑ Hadden DR (Жовтень 2005). Goat's rue - French lilac - Italian fitch - Spanish sainfoin: gallega officinalis and metformin: the Edinburgh connection (PDF). J R Coll Physicians Edinb. 35 (3): 258—60. PMID 16402501. (англ.)
  17. ↑ Lucis OJ (January 1983). The status of metformin in Canada. Can Med Assoc J. 128 (1): 24—6. PMC 1874707. PMID 6847752. (англ.)
  18. ↑ Susan M. Cruzan (30 грудня 1994). FDA Approves New Diabetes Drug (Пресреліз). U.S. Food and Drug Administration. Архів оригіналу за 29 вересня 2007. Процитовано 6 січня 2007.
  19. ↑ GLUCOPHAGE Label and Approval History. U.S. Food and Drug Administration. Retrieved on 8 January 2007. Data available for download on FDA website (англ.)
  20. ↑ 2009 Top 200 generic drugs by total prescriptionsPDF (71.7 KB). Drug Topics (June 17, 2010). Retrieved on September 2, 2010.
  21. ↑ Shapiro SL, Parrino VA, Freedman L (1959). Hypoglycemic Agents. I Chemical Properties of β-Phenethylbiguanide. A New Hypoglycemic Agent. J Am Chem Soc. 81 (9): 2220—5. doi:10.1021/ja01518a052.
  22. ↑ Procédé de préparation de chlorhydrate de diméthylbiguanide. Patent FR 2322860 (French) . 1975.
  23. ↑ Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia (Sittig's Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia). Т. 3 (вид. 3rd). Norwich, NY: William Andrew. 2007. с. 2208. ISBN 0-8155-1526-X.
  24. ↑ Bharatam PV, Patel DS, Iqbal P, (2005). Pharmacophoric Features of Biguanide Derivatives: An Electronic and Structural Analysis. J Med Chem. 48 (24): 7615—7622. doi:10.1021/jm050602z. (англ.)
  25. ↑ Patel DS, Bharatam PV (2009). Novel N(L)2 species with two lone pairs on nitrogen: systems isoelectronic to carbodicarbenes. Chem Commun (9): 1064—6. doi:10.1039/b816595e. (англ.)
  26. ↑ Anvar Shalmashi (2008). New Route to Metformin Hydrochloride (N,N-dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride) Synthesis. Molbank. (англ.)
  27. ↑ Kirpichnikov D, McFarlane SI, Sowers JR (2002). Metformin: an update (PDF). Ann Intern Med. 137 (1): 25—33. PMID 12093242. (англ.)
  28. ↑ Hundal R, Krssak M, Dufour S, Laurent D, Lebon V, Chandramouli V, Inzucchi S, Schumann W, Petersen K, Landau B, Shulman G (2000). Mechanism by which metformin reduces glucose production in type 2 diabetes (PDF). Diabetes. 49 (12): 2063—9. doi:10.2337/diabetes.49.12.2063. PMID 11118008. (англ.)
  29. ↑ Towler MC, Hardie DG (2007). AMP-activated protein kinase in metabolic control and insulin signaling. Circ Res. 100 (3): 328—41. doi:10.1161/01.RES.0000256090.42690.05. PMID 17307971. (англ.)
  30. ↑ Zhou G, Myers R, Li Y, Chen Y, Shen X, Fenyk-Melody J, Wu M, Ventre J, Doebber T, Fujii N, Musi N, Hirshman M, Goodyear L, Moller D (2001). Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. J Clin Invest. 108 (8): 1167—74. doi:10.1172/JCI13505. PMID 11602624.
  31. ↑ Kim YD, Park KG, Lee YS та ін. (2008). Metformin inhibits hepatic gluconeogenesis through AMP-activated protein kinase-dependent regulation of the orphan nuclear receptor SHP. Diabetes. 57 (2): 306—14. doi:10.2337/db07-0381. PMID 17909097. {{cite journal}}: Явне використання «та ін.» у: |author= (довідка) (англ.)
  32. ↑ Zhang L, He H, Balschi JA (2007). Metformin and phenformin activate AMP-activated protein kinase in the heart by increasing cytosolic AMP concentration. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 293 (1): H457—66. doi:10.1152/ajpheart.00002.2007. PMID 17369473. (англ.)
  33. ↑ Viollet B, Guigas B, Sanz Garcia N, Leclerc J, Foretz M, Andreelli F. (March 2012). Cellular and molecular mechanisms of metformin: an overview. Clinical Science (London). 122 (6): 253—70. doi:10.1042/CS20110386. PMID 22117616. (англ.)
  34. ↑ Collier CA, Bruce CR, Smith AC, Lopaschuk G, Dyck DJ (2006). Metformin counters the insulin-induced suppression of fatty acid oxidation and stimulation of triacylglycerol storage in rodent skeletal muscle. Am J Physiol Endocrinol Metab. 291 (1): E182—E189. doi:10.1152/ajpendo.00272.2005. PMID 16478780. (англ.)
  35. ↑ Bailey CJ, Turner RC (1996). Metformin. N Engl J Med. 334 (9): 574—9. doi:10.1056/NEJM199602293340906. PMID 8569826. (англ.)
  36. ↑ Musi N, Hirshman MF, Nygren J та ін. (2002). Metformin increases AMP-activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes. Diabetes. 51 (7): 2074—81. doi:10.2337/diabetes.51.7.2074. PMID 12086935. {{cite journal}}: Cite має пустий невідомий параметр: |author.= (довідка); Явне використання «та ін.» у: |author= (довідка) (англ.)
  37. ↑ Saeedi R, Parsons HL, Wambolt RB та ін. (2008). Metabolic actions of metformin in the heart can occur by AMPK-independent mechanisms. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 294 (6): H2497—506. doi:10.1152/ajpheart.00873.2007. PMID 18375721. {{cite journal}}: Явне використання «та ін.» у: |author= (довідка) (англ.)
  38. ↑ Qaseem A, Humphrey LL, Sweet DE, Starkey M, Shekelle P (February 2012). Oral pharmacologic treatment of type 2 diabetes mellitus: a clinical practice guideline from the American College of Physicians. Ann. Intern. Med. 156 (3): 218—31. doi:10.7326/0003-4819-156-3-201202070-00011. PMID 22312141.
  39. ↑ Hemmingsen B, Schroll JB, Wetterslev J та ін. (July 2014). Sulfonylurea versus metformin monotherapy in patients with type 2 diabetes: a Cochrane systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials and trial sequential analysis. CMAJ Open. 2 (3): E162—75. doi:10.9778/cmajo.20130073. PMC 4185978. PMID 25295236.
  40. ↑ Metformin
  41. ↑ а б в г д е Bristol-Myers Squibb (27 серпня 2008). Glucophage® (metformin hydrochloride tablets) Label Information. U.S. Food and Drug Administration. Архів оригіналу (PDF) за 30 січня 2012. Процитовано 8 грудня 2009. (англ.)
  42. ↑ а б Heller JB (2007). Metformin overdose in dogs and cats (PDF). Veterinary Medicine (April): 231—233. (англ.)
  43. ↑ а б Robert F, Fendri S, Hary L, Lacroix C, Andréjak M, Lalau JD (Червень 2003). Kinetics of plasma and erythrocyte metformin after acute administration in healthy subjects. Diabetes Metab. 29 (3): 279—83. PMID 12909816.
  44. ↑ а б Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 352 (9131): 854—65. 1998. doi:10.1016/S0140-6736(98)07037-8. PMID 9742977.
  45. ↑ Selvin E, Bolen S, Yeh HC та ін. (Жовтень 2008). Cardiovascular outcomes in trials of oral diabetes medications: a systematic review. Arch Intern Med. 168 (19): 2070—80. doi:10.1001/archinte.168.19.2070. PMID 18955635. {{cite journal}}: Cite має пустий невідомий параметр: |author.= (довідка); Явне використання «та ін.» у: |author= (довідка)
  46. ↑ Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA (Жовтень 2008). 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 359 (15): 1577—89. doi:10.1056/NEJMoa0806470. PMID 18784090. (англ.)
  47. ↑ Selvin E, Bolen S, Yeh HC та ін. (Жовтень 2008). Cardiovascular outcomes in trials of oral diabetes medications: a systematic review. Arch Intern Med. 168 (19): 2070—80. doi:10.1001/archinte.168.19.2070. PMID 18955635. {{cite journal}}: Явне використання «та ін.» у: |author= (довідка) (англ.)
  48. ↑ а б Помилка цитування: Неправильний виклик тегу <ref>: для виносок під назвою Umesh не вказано текст
  49. ↑ а б Помилка цитування: Неправильний виклик тегу <ref>: для виносок під назвою Bolen не вказано текст
  50. ↑ DiPiro, Joseph T.; Talbert, Robert L.; Yee, Gary C.; Matzke, Gary R.; Wells, Barbara G.; Posey, L. Michael (2005). Pharmacotherapy: a pathophysiologic approach. New York: McGraw-Hill. ISBN 0071416137.
  51. ↑ «Glucophage package insert» Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; 2009. (англ.)
  52. ↑ Lord JM, Flight IHK, Norman RJ (2003). Metformin in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis. BMJ. 327 (7421): 951—3. doi:10.1136/bmj.327.7421.951. PMC 259161. PMID 14576245. (англ.)
  53. ↑ Marchesini G, Brizi M, Bianchi G, Tomassetti S, Zoli M, Melchionda N (2001). Metformin in non-alcoholic steatohepatitis. Lancet. 358 (9285): 893—4. doi:10.1016/S0140-6736(01)06042-1. PMID 11567710. (англ.)
  54. ↑ Ibáñez L, Ong K, Valls C, Marcos MV, Dunger DB, de Zegher F (2006). Metformin treatment to prevent early puberty in girls with precocious pubarche. J Clin Endocrinol Metab. 91 (8): 2888—91. doi:10.1210/jc.2006-0336. PMID 16684823. (англ.)
  55. ↑ Nair S, Diehl AM, Wiseman M, Farr GH Jr, Perrillo RP (2004). Metformin in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a pilot open label trial. Aliment Pharmacol Ther. 20 (1): 23—28. doi:10.1111/j.1365-2036.2004.02025.x. PMID 15225167. (англ.)
  56. ↑ Angelico F, Burattin M, Alessandri C, Del Ben M, Lirussi F (Січень 2007). Drugs improving insulin resistance for non-alcoholic fatty liver disease and/or non-alcoholic steatohepatitis. Cochrane Database Syst Rev. 24 (1): CD005166. doi:10.1002/14651858.CD005166.pub2. PMID 17253544.
  57. ↑ Socha P, Horvath A, Vajro P, Dziechciarz P, Dhawan A, Szajewska H (May 2009). Pharmacological interventions for nonalcoholic fatty liver disease in adults and in children: a systematic review. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 48 (5): 587—96. PMID 19412008. (англ.)
  58. ↑ Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE та ін. (Лютий 2002). Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 346 (6): 393—403. doi:10.1056/NEJMoa012512. PMC 1370926. PMID 11832527. {{cite journal}}: Cite має пустий невідомий параметр: |author.= (довідка); Явне використання «та ін.» у: |author= (довідка) (англ.)
  59. ↑ Knowler WC, Fowler SE, Hamman RF та ін. (Листопад 2009). 10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet. 374 (9702): 1677—86. doi:10.1016/S0140-6736(09)61457-4. PMID 19878986. {{cite journal}}: Явне використання «та ін.» у: |author= (довідка) (англ.)
  60. ↑ Lilly M, Godwin M (Квітень 2009). Treating prediabetes with metformin: systematic review and meta-analysis. Can Fam Physician. 55 (4): 363—9. PMC 2669003. PMID 19366942. (англ.)
  61. ↑ Kidson W (Листопад 1998). Polycystic ovary syndrome: a new direction in treatment. Med J Aust. 169 (10): 537—40. PMID 9861912. (англ.)
  62. ↑ Velazquez EM, Mendoza S, Hamer T, Sosa F, Glueck CJ (Травень 1994). Metformin therapy in polycystic ovary syndrome reduces hyperinsulinemia, insulin resistance, hyperandrogenemia, and systolic blood pressure, while facilitating normal menses and pregnancy. Metab Clin Exp. 43 (5): 647—54. PMID 8177055. (англ.)
  63. ↑ Teede H (2007). Insulin sensitizers in polycystic ovary syndrome. У Kovács GT, Norman RW (ред.). Polycystic ovary syndrome. Cambridge, UK: Cambridge University Press. с. 65—81. ISBN 0-521-84849-0. (англ.)
  64. ↑ National Collaborating Centre for Women’s and Children's Health (2004). Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems (pdf). London: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. с. 58—9. ISBN 1900364972. (англ.)
  65. ↑ Legro RS, Barnhart HX, Schlaff WD та ін. (February 2007). Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med. 356 (6): 551—66. doi:10.1056/NEJMoa063971. PMID 17287476. {{cite journal}}: Явне використання «та ін.» у: |author= (довідка) (англ.)
  66. ↑ Moll E, Bossuyt PM, Korevaar JC, Lambalk CB, van der Veen F (June 2006). Effect of clomifene citrate plus metformin and clomifene citrate plus placebo on induction of ovulation in women with newly diagnosed polycystic ovary syndrome: randomised double blind clinical trial. BMJ. 332 (7556): 1485. doi:10.1136/bmj.38867.631551.55. PMC 1482338. PMID 16769748. (англ.)
  67. ↑ Balen A (December 2008). Metformin therapy for the management of infertility in women with polycystic ovary syndrome. Scientific Advisory Committee Opinion Paper 13. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Архів оригіналу (PDF) за 30 січня 2012. Процитовано 13 грудня 2009. (англ.)
  68. ↑ The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group (Березень 2008). Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome. Hum Reprod. 23 (3): 462—77. doi:10.1093/humrep/dem426. PMID 18308833. (англ.)
  69. ↑ Palomba S, Pasquali R, Orio F, Nestler JE (Лютий 2009). Clomiphene citrate, metformin or both as first-step approach in treating anovulatory infertility in patients with polycystic ovary syndrome (PCOS): a systematic review of head-to-head randomized controlled studies and meta-analysis. Clin. Endocrinol. (Oxf). 70 (2): 311—21. doi:10.1111/j.1365-2265.2008.03369.x. PMID 18691273. (англ.)
  70. ↑ Al-Inany H, Johnson N (Червень 2006). Drugs for anovulatory infertility in polycystic ovary syndrome. BMJ. 332 (7556): 1461—2. doi:10.1136/bmj.332.7556.1461. PMC 1482323. PMID 16793784. (англ.)
  71. ↑ Radosh L (Квітень 2009). Drug treatments for polycystic ovary syndrome. Am Fam Physician. 79 (8): 671—6. PMID 19405411. (англ.)
  72. ↑ Tang T, Lord JM, Norman RJ, Yasmin E, Balen AH (2009). Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for women with polycystic ovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility. Cochrane Database Syst Rev (4): CD003053. doi:10.1002/14651858.CD003053.pub3. PMID 19821299.
  73. ↑ Tertti K, Ekblad U, Vahlberg T, Rönnemaa T (2008). Comparison of metformin and insulin in the treatment of gestational diabetes: a retrospective, case-control study. Rev Diabet Stud. 5 (2): 95—101. doi:10.1900/RDS.2008.5.95. PMC 2556447. PMID 18795211. (англ.)
  74. ↑ Rowan JA, Hague WM, Gao W, Battin MR, Moore MP; MiG Trial Investigators (Травень 2008). Metformin versus insulin for the treatment of gestational diabetes. N Engl J Med. 258 (19): 2003—15. PMID 18463376. (англ.)
  75. ↑ Nicholson W, Bolen S, Witkop CT, Neale D, Wilson L, Bass E (Січень 2009). Benefits and risks of oral diabetes agents compared with insulin in women with gestational diabetes: a systematic review. Obstet Gynecol. 113 (1): 193—205. PMID 19104375. (англ.)
  76. ↑ Balani J, Hyer SL, Rodin DA, Shehata H (Серпень 2009). Pregnancy outcomes in women with gestational diabetes treated with metformin or insulin: a case-control study. Diabet Med. 26 (8): 798—802. PMID 19709150. (англ.)
  77. ↑ Cheung NW (2009). The management of gestational diabetes (pdf). Vasc Health Risk Manag. 5 (1): 153—64. PMC 2672462. PMID 19436673. (англ.)
  78. ↑ Li D, Yeung SC, Hassan MM, Konopleva M, Abbruzzese JL (Серпень 2009). Antidiabetic therapies affect risk of pancreatic cancer. Gastroenterology. 137 (2): 482—8. doi:10.1053/j.gastro.2009.04.013. PMID 19375425. Загальний огляд – Medscape (18 серпня 2009). (англ.)
  79. ↑ Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD (2005). Metformin and reduced risk of cancer of 25–37% in diabetic patients. BMJ. 330: 1304—5. doi:10.1136/bmj.38415.708634.F7. PMC 558205. PMID 15849206. (англ.)
  80. ↑ Libby G, Donnelly LA, Donnan PT, Alessi DR, Morris AD, Evans JM (2009). New users of metformin are at low risk of incident cancer: a cohort study among people with type 2 diabetes. Diabetes Care. 32: 1620—5. doi:10.2337/dc08-2175. PMC 2732153. PMID 19564453. (англ.)
  81. ↑ Chong CR, Chabner BA (грудень 2009). Mysterious metformin. Oncologist. 14 (12): 1178—81. doi:10.1634/theoncologist.2009-0286. PMID 20007645. (англ.)
  82. ↑ Wu RR, Zhao JP, Jin H та ін. (2008). Lifestyle intervention and metformin for treatment of antipsychotic-induced weight gain: a randomized controlled trial. JAMA. 299 (2): 185—93. doi:10.1001/jama.2007.56-b. PMID 18182600. {{cite journal}}: Cite має пустий невідомий параметр: |author.= (довідка); Явне використання «та ін.» у: |author= (довідка) (англ.)

Посилання

Отримано з https://uk.wikipedia.org/w/index.php?title=Метформін&oldid=17687074