Гострий лімфобластний лейкоз

Матеріал з Вікіпедії — вільної енциклопедії.
Перейти до: навігація, пошук
Гострий лімфобластний лейкоз
Мазок рідини з кісткового мозку пацієнта пофарбованою за Райтом з B-клітиною-попередницею гострої лімфобластичної лейкемії.
Мазок рідини з кісткового мозку пацієнта пофарбованою за Райтом з B-клітиною-попередницею гострої лімфобластичної лейкемії.
Класифікація та зовнішні ресурси
CMNS: Гострий лімфобластний лейкоз на Вікісховищі
Лімфобласти в периферійній крові хворого на ГЛЛ.
Клітини червоного кісткового мозку хворого на ГЛЛ.

Гострий лімфобластний лейкоз — онкологічне захворювання крові, що уражає лімфоїдний росток кровотворення та належить до групи гострих лейкозів. Гострий лімфобластний лейкоз (гостра лімфобластна лейкемія, гостра лімфоцитарна лейкемія, гостра лімфоїдна лейкемія, ГЛЛ, ALL) - гостра форма лейкозу (лейкемії), рак білих кров'яних клітин, що характеризується проліферацією і накопиченням ракових, незрілих білих кров'яних тілець, відомих як лімфобласти. В осіб з ГЛЛ лімфобласти надмірно виробляються в кістковому мозку і постійно розмножуються, в тому числі в периферійній крові та інших тканинах організму, куди вони активно мігрують, пригнічуючи поділ нормальних клітин крові та утворення інших клітинних продуктів (таких як червоні та білі кров'яні клітини, тромбоцити) в червоному кістковому мозку та поширюючи (інфільтруючи) лімфобласти в інші органи. При відсутності лікування настають вкрай негативні наслідки, що завершуються смертю. ГЛЛ найчастіше зустрічаються в дитячому віці, пік захворюваності простежується у віці 2 - 5 років. Ще один пік частоти захворювання простежується у похилому віці.

Симптоми перебігу ГЛЛ пов’язані з зменшенням виробництва нормальних клітин крові, ресурси червоного кісткового мозку використовуються для продукування ракових клітин замість нормальних функціональних клітин. Симптоми проявляються у вигляді гарячки, підвищеного ризику інфікування (особливо бактеріальними інфекціями, в тому числі пневмонією), простежується біль у грудях, кашель, блювота, порушення згортання крові (внаслідок тромбоцитопенії), ознаки анемії, в тому числі блідість, тахікардія, втома, головні болі.

У США щорічно фіксується більше 6000 випадків нових захворювань на ГЛЛ. Серед європеоїдної раси захворювання діагностується частіше, ніж серед негроїдів чи метисів Латинської Америки. Серед дітей сучасними методами лікування вдається досягти тривалої ремісії у 80 % випадків захворювання. Щодо дорослих, то лише 20 % хворих на ГЛЛ досягають тривалої ремісії. Термін «гострий» щодо лімфобластного лейкозу застосовується у випадках, коли більше 20 % клітин червоного кісткового мозку є онкотрансформованими лімфобластами.

ГЛЛ був першим онкологічним захворюванням щодо якого було розроблене високоефективне лікування методом хіміотерапії. Антифолати типу аміноптерину та метотрексату були розроблені ще наприкінці 40-х років Сидні Фарбером. У ті часи лікар ще не потребував згоди пацієнта чи його батьків на хіміотерапію, оскільки Нюрберзький протокол ще не був прийнятий. Спочатку при лікуванні ГЛЛ спробували використовувати фолієву кислоту, що мало катастрофічні наслідки для пацієнтів і прискорювало їх смерть.

Характеристика[ред.ред. код]

Характеризується лімфоцитозом, наявністю "лейкемічного провалу" та бластних клітин у мазку крові.

Симптоми[ред.ред. код]

Початкові симптоми ГЛЛ не є характерними і виникають як порушення нормального кровотворення, зменшення кількості еритроцитів, лейкоцитів, тромбоцитів в периферійній крові. Для діагностики необхідні лабораторні дослідження, в тому числі клінічні аналізи крові, цитологічні, біохімічні, пункція кісткового мозку. При ГЛЛ простежується симптоматика, що може змінюватись з перебігом захворювання:

  • Загальна слабкість
  • Втома
  • Запаморочення
  • Анемія
  • Часті підвищення температури
  • Часті інфекції
  • Втрата ваги і апетиту
  • Надмірні безпричинні гематоми
  • Біль у кістках і суглобах
  • Задишка
  • Збільшені лімфовузли
  • Збільшена печінка
  • Збільшена селезінка
  • Набряки кінцівок та/або живота
  • Червоні плями та лінії на шкірі

Генетика ГЛЛ[ред.ред. код]

ГЛЛ виникає в результаті мутацій протоонкогенів в стовбурових клітинах червоного кісткового мозку лімфоїдної лінії кровотворення. Виявлені випадки спадкового та вродженого ГЛЛ, хоча в більшості випадків успадковується схильність до ГЛЛ і висока частота імовірності виникнення ГЛЛ. Ризик виникнення ГЛЛ пов’язують з поліморфізмом локусів ARID5B, IKZF1, CEBPE, PIP4K2A, GATA3, CDKN2A геному.

Патофізіологія ГЛЛ[ред.ред. код]

Мутація протоонкогену в клітинах лімфобластів ризводить до неконтрольованого росту популяції клітин лімфобластів, що поширюються по всьому тілу хворого. Активна проліферація клітин відбувається за рахунок порушення міжклітинної сигналізації, або шляхом неадекватного реагування на хімічні сигнали, що контролюють ріст. У результаті мутації може утворитися так званий химерний ген, що складається з частин різних генів, або може порушитись регуляція активності протоонкогену, привнесення його в область роботи іншого промотору. Мутагенами можуть бути хімічні речовини, радіація, процеси порушення мітозу чи порушення інших процесів в клітині (механізмів репарації ДНК та ін.).

Високий рівень опромінення іонізуючою радіацією є відомим фактором ризику виникнення ГЛЛ. Це було продемонстровано під час досліджень наслідків ядерних вибухів в Хіросімі та Нагасакі. Є дані, які свідчать, що причинами мутацій, що спричинили ГЛЛ є хімічні речовини, що використовували при лікуванні інших онкологічних захворювань.

Діагностика ГЛЛ[ред.ред. код]

Діагностика ГЛЛ починається з огляду пацієнта, повного аналізу крові. Не слід виключати інших захворювань, що мають ті ж симптоми, що ГЛЛ. Переважно чим вищий рівень лейкоцитозу тим гірший прогноз. У більшості випадків ГЛЛ бластні клітини спостерігаються в периферійній крові хворих. Переконливий доказ ГЛЛ дає біопсія червоного кісткового мозку з подальшим цитологічним та імунологічним аналізом. Пункція рідини спинного мозку дає можливість встановити, чи відбулось вторгнення бластних клітин центральну нервову систему.

Імунофенотипування та цитогенетичні дослідження бластних клітин (виявлення характерних хромосомних аномалій) дозволяє встановити онкотрансформація клітин якої ліні відбулась – мієлобластної чи лімфобластної. РНК-тести дозволяють встановити наскільки агресивним є захворювання. Різні мутації мають різний прогноз щодо перебігу захворювання. Імуногістохімічні тести дозволяють виявити антигени TdT або CALLA на поверхні лейкозних клітин. TdT – це білок, що експресується в пре-Т та в пре-В клітинах, тоді як CALLA є антигеном, що виявляється в 80 % ГЛЛ та в кризовому піку ХМЛ.

Ультразвукове обстеження може виявити вогнища лімфобластів, що проникли в різні органи: легені, печінку, селезінку та ін.

Цитогенетика ГЛЛ[ред.ред. код]

Виявлено низку хромосомних мутацій, які вважаються невипадковими і пов’язані з перетворенням протоонкоген → онкоген при ГЛЛ. Це, зокрема, мутації (вказані онкогени та частоти спостереження):

  • t(12;21) – онкоген TEL-AML1 – 25,4 % ГЛЛ
  • t(1;19)(q23;p13) – онкоген E2A-PBX (PBX1) – 4,8 % ГЛЛ
  • t(9;22)(q34;q11) – онкоген BCR-ABL - 1,6 % ГЛЛ
  • t(4;11)(q21;q23) – онкоген MLL-AF4 - 1,6 % ГЛЛ
  • t(8;14)(q24;q32) – онкоген IGH-MYC
  • t(11;14)(p13;q11) – онкоген TCR-RBTN2

t(12;21) - найпоширеніша транслокація при ГЛЛ, пов'язана з хорошим прогнозом. t(4;11) - найпоширеніша транслокація серед дітей у віці до 12 місяців і пов'язана з поганим прогнозом.

Класифікація ГЛЛ[ред.ред. код]

Є різні підходи до класифікації ГЛЛ. Серед них у свій час була поширена FAB-класифікація ГЛЛ, основана на морфології бластних клітин. Згідно цієї класифікації ГЛЛ поділяють на такі форми:

  • L1 – маленькі однорідні бластні клітини
  • L2 – крупні бластні клітини різної будови
  • L3 – крупні вакуалізовані бластні клітини

FAB-класифікація мала обмежений вплив на вибір стратегії лікування та прогноз перебігу захворювання.

Імунологічна класифікація дозволила виділити наступні групи ГЛЛ:

  • Т-клітинний ГЛЛ
  • пре-пре-В клітинний ГЛЛ
  • пре-В клітинний ГЛЛ
  • В-клітинний ГЛЛ
  • ГЛЛ Беркетта (переважно з L3 клітинами)

Прогноз перебігу ГЛЛ[ред.ред. код]

Завдяки розвитку методів лікування, зокрема хіміотерапії, радіотерапії, методів трансплантації кісткового мозку виживання дітей хворих на ГЛЛ зросло з 0 % у 1970 році до 85 % у 2017 році. Є низка факторів, які впливають на перебіг ГЛЛ:

  • Статевий фактор – частота досягнення ремісії у жінок вища, ніж у чоловіків. Чоловіки частіше хворіють на ГЛЛ.
  • Етнічний фактор – європеоїди частіше хворіють на ГЛЛ, ніж негроїди, монголоїди, метиси. Але імовірність видуження чи тривалої ремісії в європеоїдів вища ніж у представників інших рас у випадку захворювання.
  • Віковий фактор – діти віком від 1 до 10 років частіше досягають ремісії чи виліковуються, ніж більш старші вікові групи. У похилому віці ГЛЛ часто викликається хромосомними аномаліями, щор пов'язані з поганим прогнозом перебігу захворювання.
  • Цитологічний фактор – сприятливий прогноз мають переважно пацієнти у яких рівень бластів в крові менший ніж 50 000/мкл.
  • Поширення бластів у ЦНС – поганий прогноз.
  • Морфологічні, імунологічні та генетичні підтипи мають різний прогноз перебігу захворювання.
  • Реакція організму пацієнта на хіміотерапію впливає на прогноз перебігу ГЛЛ.
  • Генетичні патології, такі як синдром Дауна, синдром Блума, анемія Фанконі пов'язані з поганим прогнозом перебігу ГЛЛ.
  • Феномен передчасного розходження центромер метафазних хромосом (ПРЦ) та С-анафаза є прогностичними факторами перебігу ГЛЛ. Високі рівні С-анафази та низькі рівні ПРЦ є ознакою позитивного прогнозу.

Деякі цитогенетичні прогностичні маркери:[ред.ред. код]

  • Філадельфійська хромосома – поганий прогноз
  • t(4;11)(q21;q23) – поганий прогноз
  • t(8;14)(q24.1;q32) – поганий прогноз
  • Комплексні порушення каріотипу – більше 4 аномалій хромосом – поганий прогноз
  • Гіподиплоїдні клони клітигн – поганий прогноз
  • Гіпердиплоїдні клони клітин (особливо трисомія 4, 10, 17 у бласних клітинах) – хороший прогноз
  • del(9p) – хороший прогноз

Джерела[ред.ред. код]

  • Seiter, K (5 February 2014). Sarkodee-Adoo, C; Talavera, F; Sacher, RA; Besa, EC, eds. "Acute Lymphoblastic Leukemia". Medscape Reference. WebMD. Retrieved 17 April 2014.
  • Inaba H, Greaves M, Mullighan CG (June 2013). "Acute lymphoblastic leukaemia." (PDF). Lancet. 381 (9881): 1943–55. PMC 3816716 Freely accessible. PMID 23523389. doi:10.1016/S0140-6736(12)62187-4.
  • Greer, J. P.; Arber, D. A.; Glader, B.; et al. (2013). Wintrobe's Clinical Hematology (13th ed.). Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 9781451172683.
  • Urayama KY, Manabe A (2014). "Genomic evaluations of childhood acute lymphoblastic leukemia susceptibility across race/ethnicities". Rinsho Ketsueki. 55 (10): 2242–8. PMID 25297793.
  • "Evolution of cancer treatments: Chemotherapy" (PDF). Cancer.org. American Cancer Society. 8 June 2012.
  • Mukherjee, Siddhartha (2010). The Emperor of all Maladies: a Biography of Cancer (1st Scribner hardcover ed.). New York: Scribner. ISBN 978-1-4391-0795-9.
  • Xu, H; Zhang, H; Yang, W; Yadav, R; Morrison, AC; et al. (24 June 2015). "Inherited coding variants at the CDKN2A locus influence susceptibility to acute lymphoblastic leukaemia in children.". Nature Communications. 6: 7553. PMC 4544058 Freely accessible. PMID 26104880. doi:10.1038/ncomms8553.
  • Shah, S; Schrader, KA; Waanders, E; Timms, AE; Vijai, J; et al. (October 2013). "A recurrent germline PAX5 mutation confers susceptibility to pre-B cell acute lymphoblastic leukemia.". Nature Genetics. 45 (10): 1226–31. PMC 3919799 Freely accessible. PMID 24013638. doi:10.1038/ng.2754.
  • Noetzli, L; Lo, RW; Lee-Sherick, AB; Callaghan, M; Noris, P; et al. (May 2015). "Germline mutations in ETV6 are associated with thrombocytopenia, red cell macrocytosis and predisposition to lymphoblastic leukemia.". Nature Genetics. 47 (5): 535–8. PMC 4631613 Freely accessible. PMID 25807284. doi:10.1038/ng.3253.
  • Moriyama, T; Metzger, ML; Wu, G; Nishii, R; Qian, M; et al. (December 2015). "Germline genetic variation in ETV6 and risk of childhood acute lymphoblastic leukaemia: a systematic genetic study.". The Lancet. Oncology. 16 (16): 1659–66. PMC 4684709 Freely accessible. PMID 26522332. doi:10.1016/S1470-2045(15)00369-1.
  • Xu, H; Yang, W; Perez-Andreu, V; Devidas, M; Fan, Y; et al. (15 May 2013). "Novel susceptibility variants at 10p12.31-12.2 for childhood acute lymphoblastic leukemia in ethnically diverse populations.". Journal of the National Cancer Institute. 105 (10): 733–42. PMC 3691938 Freely accessible. PMID 23512250. doi:10.1093/jnci/djt042.
  • Perez-Andreu, V; Roberts, KG; Harvey, RC; Yang, W; Cheng, C; et al. (December 2013). "Inherited GATA3 variants are associated with Ph-like childhood acute lymphoblastic leukemia and risk of relapse.". Nature Genetics. 45 (12): 1494–8. PMC 4039076 Freely accessible. PMID 24141364. doi:10.1038/ng.2803.
  • Sherborne, AL; Hosking, FJ; Prasad, RB; Kumar, R; Koehler, R; et al. (June 2010). "Variation in CDKN2A at 9p21.3 influences childhood acute lymphoblastic leukemia risk.". Nature Genetics. 42 (6): 492–4. PMC 3434228 Freely accessible. PMID 20453839. doi:10.1038/ng.585.
  • Treviño, LR; Yang, W; French, D; Hunger, SP; Carroll, WL; et al. (September 2009). "Germline genomic variants associated with childhood acute lymphoblastic leukemia.". Nature Genetics. 41 (9): 1001–5. PMC 2762391 Freely accessible. PMID 19684603. doi:10.1038/ng.432.
  • Papaemmanuil, E; Hosking, FJ; Vijayakrishnan, J; Price, A; Olver, B; et al. (September 2009). "Loci on 7p12.2, 10q21.2 and 14q11.2 are associated with risk of childhood acute lymphoblastic leukemia.". Nature Genetics. 41 (9): 1006–10. PMID 19684604. doi:10.1038/ng.430.
  • "Leukemia--Acute Lymphocytic". American Cancer Society. Retrieved 8 February 2013.
  • Preston, D. L.; Kusumi, S.; Tomonaga, M.; Izumi, S.; Ron, E.; Kuramoto, A.; Kamada, N.; Dohy, H.; Matsuo, T. (1994-02-01). "Cancer incidence in atomic bomb survivors. Part III. Leukemia, lymphoma and multiple myeloma, 1950-1987". Radiation Research. 137 (2 Suppl): S68–97. ISSN 0033-7587. PMID 8127953.
  • Smith MA, Rubinstein L, Anderson JR, et al. (Feb 1999). "Secondary Leukemia or Myelodysplastic Syndrome After Treatment With Epipodophyllotoxins" (PDF). Journal of Clinical Oncology. American Society for Clinical Oncology. 17 (2): 569–77. PMID 10080601.
  • Collier, J.A.B (1991). Oxford Handbook of Clinical Specialties, Third Edition. Oxford. p. 810. ISBN 0-19-262116-5.
  • Longo, D (2011). "Chapter 110: Malignancies of Lymphoid Cells". Harrison's Principles of Internal Medicine (18 ed.). New York: McGraw-Hill Professional. ISBN 978-0-07174889-6.
  • Rytting, ME, ed. (November 2013). "Acute Leukemia". Merck Manual Professional. Merck Sharp & Dohme Corp. Retrieved 17 April 2014.
  • Сіренко А. Г. Феномен передчасного розходження центромер і гострі лейкози. - К.: Українська видавнича спілка, 1999. – 92 с.
  • Сіренко А. Г. Центромера і рак. - К.: Українська видавнича спілка, 2001. - 151с.
  • Акопян Г. Р., Сиренко А. Г., Гнатейко О. З., Петрух А. В., Стойка Р. С. С-анафаза как цитогенетический маркер апоптоза клеток при остром лимфобластном лейкозе у детей // Экспериментальная онкология. – 1999. – N21(2). – С.127-132.
  • Акопян Г. Р., Гнатейко О. З., Сіренко А. Г., Поліщук Р. С., Логінський В. Є., Новак В. Л. Передчасне розділення центромер метафазних хромосом при гострій лімфобластній лейкемії у дітей // Онкология. – 1999. - N4. – C.283-289.