Гепатоцелюлярна карцинома

Гепатоцелюлярна карцинома
Спеціальність	онкологія
Симптоми	гепатомегалія, схуднення, біль у животі, піт і жовтяниця
Препарати	ginsenoside Rg3d, сорафеніб і Y-90 microshperes in the treatment of unresectable hepatocellular carcinomad
Класифікація та зовнішні ресурси
МКХ-11	2C12.02
МКХ-10	C22.0
МКХ-О	8170/3
OMIM	114550
DiseasesDB	7547
MeSH	D006528
Hepatocellular carcinoma у Вікісховищі

Гепатоцелюлярна карцинома (абревіатура ГЦК, англ. hepatocellular carcinoma, лат. carcinoma hepatocellulare, також англ. fibrolamellar carcinoma) — найпоширеніший тип первинного раку печінки у дорослих і наразі є найчастішою причиною смерті людей з хронічним гепатитом B і C. Третя провідна причина смертності від раку в усьому світі (>1 мільйона смертей на рік). 5-те за частотою злоякісне новоутворення (1–8 % нових випадків щорічно). Захворюваність на цю пухлину зростає впродовж 2000—2020 років (у 2020 році зафіксовано 905 673 нових випадків і 830 180 смертей), й, як очікується, зростатиме до 2030 року в деяких країнах.

Міжнародна стратегія вакцинації проти гепатиту B і досягнення в лікуванні гепатиту C, обіцяють мати суттєвий вплив на захворюваність на гепатоцелюлярну карциному, але їхня користь буде реалізована повільно через дуже тривалий латентний період — 20-30 років від початку ураження печінки до розвитку гепатоцелюлярної карциноми.

Захворюваність є найвищою в Азії та Африці, де ендемічна висока поширеність гепатиту В і С сильно сприяє розвитку хронічного захворювання печінки (гепатиту), цирозу її та подальшому розвитку гепатоцелюлярної карциноми. Захворюваність у 2–4 рази вища у чоловіків, ніж у жінок (14,9 проти 5,5 на 100 тисяч/рік). У Південно-Східній Азії ~30/100 тисяч чоловіків та ~13/100 тисяч жінок, а в Європі, обох Америках та Австралії — 2–5/100 тисяч у обох статей. Класична форма пухлини в непошкодженій печінці трапляється рідко. Більшість таких випадків — це є фіброламелярний варіант (фіброламелярна квпцинома), яка формується у людей віком 20–30 років, не зумовлений зараженням гепатотропними вірусами. Цей варіант не перебігає з підвищенням рівню альфа-фетопротеїну в сироватці крові. Цей варіант реєструється в 1–9 % випадків гепатоцелюлярної карциноми.

Розвиток пухлини пояснюється фіброзом і цирозом печінки, які виникають на тлі хронічного ураження та запалення печінки. Це тісно пов'язане, окрім гепатиту B або C, зі впливом на печінку токсинів, таких як алкоголь, афлатоксини або алкалоїди піролізидину. Також здатні відігравати роль інші чинники із доведеним онкогенним впливом: комбіновані оральні контрацептиви, андрогенні анаболічні засоби, тютюнокуріння. Сумація дії деяких чинників, як-от алкогольного цирозу та коінфекції вірусом гепатиту В або С, особливо збільшує ризик утворення пухлини. Деякі рідкісні захворювання: гемохроматоз і дефіцит альфа-1-антитрипсину також помітно підвищують ризик розвитку гепатоцелюлярної карциноми. Метаболічний синдром і неалкогольний стеатогепатит визнаються факторами ризику виникнення цієї пухлини.

Презентація гепатоцелюлярної карциноми значно змінилася за останні кілька десятиліть. Тоді як у минулому пацієнти, як правило, зверталися на пізній стадії з болем у правому верхньому квадранті, втратою ваги, асцитом та іншими ознаками декомпенсованого захворювання печінки, тепер ця хвороба все частіше розпізнається на набагато більш ранніх стадіях як наслідок рутинного скринінгу пацієнтів із відомим цирозом печінки, використовуючи ультразвукове дослідження з або без вимірювання рівня альфа-фетопротеїну. Діагноз часто можна встановити на основі неінвазивної візуалізації без підтвердження біопсії. Навіть якщо потрібна біопсія, для орієнтації зазвичай потрібна візуалізація.

Лабораторне обстеження хворих із вперше виявленою гепатоцелюлярною карциномою повинно включати тестування для визначення тяжкості основного захворювання печінки та з'ясування етіології основного захворювання.

Трансплантація печінки залишається оптимальним варіантом для лікування хворих на гепатоцелюлярну карциному. На жаль, пропозиція якісних органів від померлих донорів обмежена. Таким чином, інші методи лікування, включаючи резекцію, радіочастотну абляцію (РЧА), і, потенційно, системну терапію слід використовувати, щоб зробити готовими пацієнтів до трансплантації або попередити рецидив пухлини, якщо це можливо.

Патогенез і патоморфологія

Патогенез гепатоцелюлярної карциноми остаточно не з'ясований і, очевидно, є багатофакторною подією. У 1981 році, після того як було пов'язано вірус гепатиту В з розвитком пухлини, вважалося, що причина була ідентифікована. Проте подальші дослідження не змогли визначити інфекцію вірусом гепатиту B як основний незалежний фактор ризику, і стало очевидним, що більшість випадків цієї пухлини розвивалися у пацієнтів із цирозом печінки різної етіології, включаючи пацієнтів з негативними маркерами гепатиту B.

Запалення, некроз, фіброз і триваюча регенерація характеризують циротичну печінку та сприяють розвитку гепатоцелюлярної карциноми. У пацієнтів з гепатитом B, у яких ця пухлина може розвинутися в печінці, яка не є відверто циротичною, зазвичай присутній основний фіброз із малою регенерацією. Навпаки, у пацієнтів з інфекцією вірусом гепатиту С (HCV) гепатоцелюлярна карцинома майже завжди проявляється на тлі виразного цирозу печінки. Ця різниця може бути пов'язана з тим фактом, що вірус гепатиту B є ДНК-вірусом, який інтегрується в геном хазяїна та виробляє білок X, який може відігравати ключову регуляторну роль у розвитку цієї пухлини, сприяючи проліферації клітин. Вірус гепатиту С — це РНК-вірус, який розмножується в цитоплазмі та не інтегрується в ДНК хазяїна.

Деякі фактори, пов'язані з розвитком гепатоцелюлярної карциноми в осіб, інфікованих вірусом гепатиту B:

• Підвищене вірусне навантаження ДНК вірусу гепатиту B у сироватці крові.
• Генотип вірусу — ризик ГЦК, здається, вищий з генотипами C і F.
• Мутації вірусу — наприклад, у ділянках preS, основного корового промотора або HBx.
• Фактори хазяїна — такі як поліморфізм у KIF1B, HLA-DQ, STAT4 та GRIK1.
• Інтеграція HBV в гени контролю росту (наприклад, TERT), проонкогенні гени або гени-супресори пухлин і онкогенна активність усіченого HBx.

Каталогізовані потенційні гени-драйвери для гепатоцелюлярної карциноми:

• T ERT — підтримка довжини теломер;
• TP53 — супресор пухлин;
• CTNNB1 — регулятор транскрипції;
• ARID1A, ARID2 — ремоделювання хроматину.

Патологічні процеси, які призводять до злоякісної трансформації, включають різноманітні чинники, багато з яких можуть бути змінені зовнішніми факторами та факторами довкілля та зрештою призводять до генетичних змін, які затримують у печінці апоптоз та посилюють там клітинну проліферацію.

У той час як різноманітні вузлики часто виявляються в печінці з цирозом, включаючи диспластичні та регенеративні вузлики, чіткого прогресування від цих утворів до гепатоцелюлярної карциноми не відбувається. Проспективні дослідження показують, що наявність дрібноклітинних диспластичних вузликів несе підвищений ризик малігнізації, але великоклітинні диспластичні вузлики не асоціюються з підвищеним ризиком виникнення цієї пухлини. Докази, які пов'язують дрібноклітинні диспластичні вузлики з гепатоцелюлярною карциномою, включають наявність збережених маркерів проліферації та наявність вузлика-у-вузлику при оцінці патології.

Деякі дослідники припустили, що ця пухлина розвивається з печінкових стовбурових клітин, які проліферують у відповідь на хронічну регенерацію, спричинену вірусним ураженням. Клітини в невеликих диспластичних вузликах, як здається, несуть маркери, які відповідають клітинам-попередникам або стовбуровим клітинам.

У печінці з цирозом пухлина розвивається етапно:

1. регенеративні та гіперпластичні вузлики діаметром близько 1 мм;
2. диспластичні вузлики від 3 до 15 мм;
3. неопластичні зміни — при діаметрі утворення <1 см ризик розвитку гепатоцелюлярної карциноми становить 10–50 %.

Цій пухлині притаманна схильність до формування сателітних вогнищ.

Анатомія та топографічна анатомія печінки

Повне розуміння хірургічного та інтервенційного підходу до печінки вимагає комплексного розуміння її анатомії та судинного постачання. Печінка є найбільшим внутрішнім органом, що становить 2-3 % від загальної маси тіла дорослої людини. Вона займає правий верхній квадрант черевної порожнини, оточуючи нижню порожнисту вену, і прикріплюється до діафрагми та парієтальної очеревини різними зв'язками.

Печінкова артерія забезпечує 30% кровотоку до нормальної паренхіми печінки, але понад 90% до пухлин печінки, включаючи як гепатоцелюлярну карциному, так і метастатичні ураження.

Іншою великою вхідною судиною є ворітна вена, яка несе 70-85% крові в печінку. Ця вена є місцем злиття селезінкової і верхньої брижової вен, які дренують кишку, підшлункову залозу, шлунок і селезінку.

Первинний венозний дренаж печінки здійснюється через три великі печінкові вени, які впадають у нижню порожнисту вену, прилеглу до діафрагми. Права печінкова вена зазвичай має овальну форму, її довга вісь лежить на лінії порожнистої вени. Середня та ліва печінкові вени входять у нижню порожнисту вену через один отвір приблизно у 60% людей. Крім того, є 10-50 дрібних печінкових вен, які впадають безпосередньо в порожнисту вену.

Анатомія жовчних проток печінки загалом відповідає артеріальним відділам печінки. Загальна жовчна протока відходить від протоки жовчного міхура і до цього є печінковою протокою. Печінкова протока ділиться на дві або три додаткові протоки, які дренують печінку. Існують значні варіації в анатомії жовчовивідних шляхів, тому ретельна передопераційна візуалізація є життєво важливою перед будь-якою великою резекцією печінки.

Судинна анатомія печінки визначає її функціональні сегменти. Виділяють праву та ліву половину печінки, які визначаються лінією, яка з’єднує ямку жовчного міхура та нижню порожнисту вену, приблизно паралельну середній печінковій вені, яка знаходиться трохи ліворуч.

Права половина печінки розділена на чотири сегменти (тобто 5, 6, 7, 8), кожен з яких живиться гілкою ворітної вени. Права оловмна печінки живиться правою печінковою веною. Ліва половина печінки має три сегменти (тобто 2, 3, 4). Сегмент 4 є найбільш медіальним і прилягає до середньої печінкової вени. Сегменти 2 і 3 знаходяться ліворуч від серпоподібної зв’язки і дренуються лівою печінковою веною. Сегмент 1 (хвостата частка) прилягає до порожнистої вени.

Загалом резекцію печінки поділяють на дві основні категорії:

1. Неанатомічні (клиноподібні) резекції, як правило, обмежені резекції невеликої частини печінки без урахування судинного постачання.
2. Анатомічні резекції передбачають видалення одного або кількох із восьми сегментів печінки.

Як правило, правобічна гепатектомія означає видалення сегментів 5-8, розширена правобічна гепатектомія (права трисекціонектомія) включає сегменти 4-8, ліворуч включає сегменти 2-4, а розширена ліворуч (ліва трисекціонектомія) включає сегменти 2, 3, 4, 5 і 8. Лівостороння секційектомія включає лише сегменти 2 і 3. Хвостата частка може бути видалена як ізольована резекція або як компонент однієї з більш обширних резекцій, зазначених вище. Обсяг резекції, яку можна допустити, залежить від можливостей здорової печінки, яка залишиться.

Клінічні прояви

Метастази найчастіше відбуваються в лімфатичних вузлах зазвичай вперше в гепатодуоденальній зв'язці, легенях, рідше в головному мозку, кістках, очеревині, нирках і надниркових залозах, селезінці, підшлунковій залозі, плеврі.

Діагностика

Діагноз часто можна встановити на основі неінвазивної візуалізації без підтвердження біопсії. Навіть якщо потрібна біопсія, для орієнтації зазвичай необхідна візуалізація. Лабораторне обстеження пацієнтів із вперше діагностованою гепатоцелюлярною карциномою має включати тестування для визначення тяжкості основного захворювання печінки та з'ясування етіології основного захворювання.

Головним маркером пухлини тривалий час вважався α-фетопротеїн (АФП) — специфічною є концентрація >200 нг/мл, але може досягати >1000 нг/мл, що, ймовірно, вказує на мультифокальну гепатоцелюлярну карциному й інфільтрацію ворітної вени). Проте АФП також є маркером інших новоутворень. Тому АФП не є скринінговим тестом для раннього виявлення гепатоцелюлярної карциноми через недостатню чутливість та специфічність цього маркера. Хоча наявність пухлиноподібного утворення в печінці на тлі підтвердженого гепатиту B чи C за збільшеного АФП слід розцінювати як гепатоцелюлярну карциному.

Досліджують також AFP-L3 - гліковану, аглютинуючу ізоформу альфафетопротеїну; дез-гамма-карбоксипротромбін (DCP / PIVKA-II); гліпікан 3.

Якщо в клінічному аналізі крові виявляються ознаки анемії, то це може бути пов'язано з кровотечею з варикозно розширених вен стравоходу або пухлинним процесом, який зайшов далеко. Тромбоцитопенія є ознакою значної портальної гіпертензії або спленомегалії.

Гіпонатріємія зазвичай зустрічається у пацієнтів з цирозом печінки та асцитом. Вона може бути маркером прогресуючого захворювання печінки. Підвищення рівня креатиніну в сироватці може свідчити про захворювання нирок або гепаторенальний синдром.

При агресивному скринінгу частота резектабельної гепатоцелюлярної карциноми, діагностованої у пацієнтів з високим ризиком, сягає 30-50 %, що майже вдвічі перевищує рівень діагностики у населення, яке не пройшло скринінг. Незважаючи на значний ризик рецидиву, навіть у пацієнтів, які отримували лікування, протоколи скринінгу виявляються економічно ефективними для цієї ситуації.

Загалом гепатоцелюлярна карцинома виглядає як кругла або овальна маса з різкими гладкими межами. Гепатоцелюлярна карцинома може бути ізо-, гіпо- або гіперехогенною на УЗД. Вона є неоднорідною, коли в ній, особливо великих розмірів, відбулись геморагії чи некроз. Візуалізація гіпоехогенної капсули з чітко виразним посиленням ультразвукового сигналу, що виникає через компресію та ішемію навколишнього ураження паренхіми печінки, є специфічним. При утвореннях діаметром <2 см ефективність УЗД, навіть із застосуванням контрастування, становить лише близько 30 %. Класичне посилення сигналу в артеріальній фазі та вимивання контрасту у венозній фазі виявляється лише в 50 % випадків.

УЗД-ідентифікація пухлини може бути ускладнена на тлі регенеративних вузликів у циротичній печінці. Кордон між пухлиною і печінкою може стати нечітким при вузловій пухлині.

Використання доплерівського аналізу для характеристики ураження може бути корисним, оскільки гепатоцелюлярна карцинома має більшу ймовірність значного артеріального кровопостачання та неоваскуляризації порівняно з регенеративними вузликами. УЗД з доплерівським дослідженням дозволяє виявити також тромбоз ворітної вени, печінкових вен чи нижньої порожнистої вени. Виявлення змін у портальній системі, які бувають у 60–70% хворих, має важливе значення для тактики лікування та прогнозування.

Лікування

Трансплантація печінки залишається оптимальним варіантом для хворих на цю пухлину. Проте пропозиція якісних органів від померлих донорів обмежена. Таким чином, мають значення й інші методи лікування, включаючи резекцію; радіочастотну абляцію (РЧА), хімієтерапію. Потенційно слід використовувати системну терапію, щоб встигнути довести пацієнтів до трансплантації або затримати рецидив пухлини, якщо це можливо.

Варіанти лікування ГЦК залежать від:

• Розмір, кількість і розташування пухлин;
• Наявність або відсутність цирозу печінки;
• Який операційний ризик на основі ступеня цирозу та супутніх захворювань;
• Загальний стан хворого;
• Прохідність ворітної вени;
• Наявність або відсутність метастазів.

Джерела

• Empendium Посібник Внутрішні хвороби. Підручник, заснований на принципах доказової медицини Хвороби шлунково-кишкового тракту. Захворювання печінки. Пухлини печінки. Гепатоцелюлярна карцинома [1]
• Michael A Choti, Rajesh Ramanathan Fibrolamellar Carcinoma. Updated: Oct 17, 2022 Medscape, Drugs & Diseases, Oncology (Chief Editor: N Joseph Espat) [2] (англ.)
• Luca Cicalese Hepatocellular Carcinoma (HCC) Updated: Dec 07, 2022 Medscape, Drugs & Diseases, General Surgery (Chief Editor: John Geibel) [3] (англ.)
• Forner A, Llovet JM, Bruix J (March 2012). «Hepatocellular carcinoma». Lancet. 379 (9822): 1245—1255. doi:10.1016/S0140-6736(11)61347-0. PMID 22353262. S2CID 24927898 (англ.)
• Alejandro Forner, María Reig, Jordi Bruix «Hepatocellular carcinoma» Lancet. 2018 Mar 31;391(10127):1301-1314.doi: 10.1016/S0140-6736(18)30010-2.