Дендрит нейрона

Типова структура нейрону: a. Дендрит b. Перикаріон c. Ядро d. Аксонний горбик e. Мієлінова оболонка f. Клітина Шванна g. Перехоплення Ранв'є h. Термінали аксону

Дендрит (від грец. δένδρον (déndron) - дерево) — це розгалужений відросток нейрону, який отримує інформацію через хімічні (або електричні) синапси від аксонів (або дендритів і соми) інших нейронів і передає її через електричний сигнал тілу нейрона (перикаріону), від якого виростає. Термін "дендрит" ввів до наукового обігу швейцарський учений William His у 1889 році..

Сегмент дендрита пірамідального нейрону із stratum radiatum (CA1) гіпокампа. Червоним показані синапси на дендритних шипиках, а голубим - синапси на дендритному стовбурі.

Складність і розгалуженість дендритного дерева визначає те, скільки вхідних сигналів може отримати нейрон. Тому одне із головних призначень дендритів полягає в збільшенні поверхні для синапсів, що дозволяє їм інтегрувати велику кількість інформації, яка надходить до нейрону. На дендритах знаходяться тисячі синапсів, мембрана яких містить спеціалізовані білкові макромолекули, рецептори, що реагують на появу нейромедіаторів із пресинаптичного нейрона у синаптичній щілині. Завдяки такій унікальній та складній морфології дендрити збільшують рецептивне поле нейрону у 10-20 разів, що уможливлює значно більшу кількість синаптичних контактів (а отже і збільшує пропускну здатність) між нейронами.

Ультраструктура нейрону неокортексу миші: тіло нервової клітини, яке містить ядро (голубий контур), оточене перикаріоном (помаранчевий контур) і дендритом (зелений контур). Поверхня перикаріона і дендрита покрита цитоплазматичною мембраною (зелений і помаранчевий контури). Середина клітини заповнена цитоплазмою та органелами. Масштаб = 5 µm.

Величезне різноманіття дендритних форм та розгалужень, як і відкриті нещодавно різні види дендритних нейромедіаторних рецепторів та потенціалзалежних іонних каналів (активних провідників), є свідченням багатого репертуару обчислювальних та біологічних функцій, які дендрит може виконувати в ході обробки синаптичної інформації по всьому мозку. З накопиченням нових емпіричних даних стає все більш очевидним, що дендрити відіграють ключову роль в інтеграції та обробці інформації, а також здатні генерувати потенціали дії та впливати на виникнення потенціалів дії в аксонах, постаючи як пластичні, активні механізми із складними обчислювальними властивостями. Дослідження того, як дендрити обробляють тисячі синаптичних сигналів, що до них надходять, є необхідним як для розуміння внеску окремих нейронів в обробку інформації в мозку, так і для виявлення причин багатьох психоневрологічних захворювань.

Морфологія та функції

Тіло нейрона (сома) і дендрити - це дві головні ділянки нейрону, які сприймають вхідні сигнали з інших нейронів. Згідно з класичною "нейронною доктриною", запропонованою Рамоном-і-Кахалем, інформація крізь більшість нейронів протікає в одному напрямку (ортодромічний імпульс) - від дендритних гілок і тіла нейрона (що є рецептивними частинами нейрону, до яких сигнал входить) до єдиного аксону (що є ефекторною частиною нейрону, з якої сигнал виходить). Таким чином, більшість нейронів мають два типи відростків (нейритів): один або більше дендритів, що реагують на вхідні сигнали, і єдиний аксон, що проводить вихідний сигнал. Втім, з відкриттям антидромічних імпульсів (які протікають від аксона до соми і до дендритів) та дендритних потенціалзалежних каналів, уявлення про природу дендритів почалось змінюватись.

Суттєва відмінність між дендритним деревами та іншими подібними деревовидними структурами у природі це та, що дендритні мають більше ступенів свободи. Тож для того щоб зрозуміти вплив морфології дендритів на їх електрично-обчислювальні властивості слід брати до уваги той факт, що нейрон це тривимірна структура. Внаслідок такої складності, роль дендритної структури виходить далеко за межі просто бути місцем синаптичних контактів. Вже для Рамона-і-Кахаля було очевидним, що розгалуженість дендритів відображає кількість контактів, які один нейрон може мати з іншими нейронами. Нейрон, без дендритів, маючи сферичне клітинне тіло, володів би дуже обмеженою площею поверхні для отримання вхідних сигналів. Тому дендрити є ніби розширенням тіла нейрону, збільшуючи його площу поверхні без надмірного збільшення об'єму клітини. Так, 97% площі поверхні мотонейрону (виключаючи аксон) є дендритною. Дендрити займають 370 000 μm³ площі поверхні разом з тим надаючи 300 000 μm² для синаптичних входів. Щоб надати еквівалентну поверхню, сферичне клітинне тіло мало б мати діаметр 340 μm, а об'єм 20 000 000 μm³..Той факт, що 80% площі поверхні найближчих до соми дендритів мотонейрона вкрита синапсами свідчить, що збільшення площі поверхні дійcно є значущим для збільшення кількості вхідних сигналів до нейрону, разом з тим дозволяючи вмістити більшу кількість нейронів в безпосередній близькості один до одного і розширити їх досяжність для більшого різноманіття аксонів від інших нейронів.

Функціональні та морфологічні відмінності між аксонами та дендритами.

Аксони	Дендрити
За рідкісними винятками, кожен нейрон має аксони	Більшість нейронів мають дендрити
Аксони з'являються першими під час нейрональної диференціації	Тільки коли аксони сформувались, починають диференціюватись дендритиp
Аксонні початкові сегменти відділені спеціальною плазматичною мембраною, що містить високу щільність іонних каналів і особливу організацію цитоскелету	Дендрити неперервні з соматичною цитоплазмою і точка переходу між ними важко розрізнима
Аксони, зазвичай, мають циліндричну форму із круглим або еліптичним поперечним перерізом	Дендрити мають конусоподібну форму та невеликі відростки, шипики, що надають йому неправильний поперечний переріз
Великі аксони мають мієлінову оболонку, товщина якої пропорційна розміру аксона	Дендрити не мієловані, хоча рідко деякі з них мають кілька шарів мієліну.
Розмір аксону залежить від нейрофіламенту та кількості мікротрубочок, із перевагою нейрофіламентів у великих аксонах	Дендритний цитоскелет є менш організованим, а мікротрубочки переважають навіть у великих дендритах
Мікротрубочки в аксонах мають однорідну полярність, із плюс-кінцями віддаленими від соми	Мікротрубочки в найближчих дендритах мають змішану полярність, із плюс- та мінус-кінцями зовні спрямованими до соми
Аксонні міркотрубочки збагачені тау-білками	Дендрити можуть мати кілька тау-білків, але вони мають багато en:MAP2, яких нема в аксонах.
Зрілі аксони не мають рибосом, хоча кілька й можуть бути наявні в початковому сегменті	В дендритах наявні ендоплазматичний ретикулум та цитоплазматичні полісоми, разом із великою кількістю специфічних мРНК
Аксонні гілки віддалені від соми	Дендрити розпочинають своє розгалуженням близько біля соми
Аксонні гілки утворюють тупі кути і мають діаметри, схожі з батьківським стовбуром	Дендритні гілки утворюють гострі кути і мають діаметри, що є меншими від батьківського стовбуру
Аксони мають пресинаптичні утворення, що знаходяться на кінці аксонних гілок	Дендрити мають велику кількість постсинаптичних утворень, шипиків, які виходять із дендритного стовбура.
Потенціали дії зазвичай виникають в аксонному горбику і активно розповсюджують від соми	Хоча дендрити здатні генерувати потенціали дії, частіше вони модулюють електричний стан соми та початкового сегменту аксона.
Традиційно, аксони спеціалізовані для проведення збудження та синаптичної передачі сигналу, є нейронний "вихід"	Дендритна архітектура найкраще прилаштована для інтеграції синаптичних сигналів з безлічі входів, є нейронний "вхід".

Реконструкція клітини Пуркіньє

Реконструкція зірчастого нейрона

Структура і типи

На відміну від аксонів, дендрити мають високий вміст рибосом і утворюють відносно локальні з'єднання, неперервно галузяться у всі сторони та звужуються, що веде до зменшення в розмірах дочірніх відростків на кожній гілці. Також, на відміну від рівної поверхні аксонів, поверхня більшості дендритів усіяна виступаючими маленькими органелами, які називаються дендритними шипиками і які володіють високою пластичністю: здатні народжуватись і гинути, змінювати свою форму, об'єм і кількість на протязі короткого відрізку часу. Серед дендритів є ті, які усіяні шипиками (пірамідальні нейрони), як і ті, які шипиків не мають (більшість інтернейронів), досягаючи максимальної кількості шипиків у клітинах Пуркіньє - 100 000 шипиків, тобто близько, 10 шипиків на 1 пм. Інша відмінна риса дендритів в тому, що вони характеризуються різною кількістю контактів (аж до 150 000 на дендритному дереві у клітині Пуркіньє ) та різними типами контактів (аксон-шипик, аксон-стовбур, дендро-дендритні).

Пірамідальний нейрон гіпокампу. На зображенні чітко помітно відмінну рису пірамідальних нейронів - один аксон, апікальний дендрит, що знаходиться вертикально над сомою (внизу на зображенні) і безліч базальних дендритів (зверху), які поперечно розходяться від основи перикаріону.

Одна з прийнятих, але і найважчих, в нейробіології класифікацій нейронів (започаткована Кахалем) ґрунтується на їх дендритній структурі і густоті. Однак, з іншого боку, є нейрони, які не мають дендритів (адендритні нейрони), але тільки розгалужені аксони (напр., нейрони дорзального корінцевого ганглія і симпатичного ганглія), а є нейрони, із надто складними дендритами. До нейронних типів із найбільш характерними дендритними формами входять:

1. Біполярні нейрони, в яких два дендрити відходять в протилежних напрямках від соми;
2. Деякі інтернейрони, в яких дендрити розходяться у всіх напрямках від соми;
3. Пірамідальні нейрони (також відомі, як біконічні), - головні збуджувальні клітини у мозку, - що мають характерну пірамідну форму клітинного тіла і в яких дендрити поширюються в протилежні сторони від соми, покриваючи дві перевернуті конічні площі: вверх від соми простягається великий апікальний дендрит, що піднімається крізь шари, а вниз - безліч базальних дендритів, які простягаються латерально.
4. Клітини Пуркіньє у мозочку, дендрити яких виходять із соми у формі плоского віяла.
5. Зірчасті нейрони, дендрити яких виходять з різних боків соми, утворюючи форму зірки.

У зв'язку із великою кількістю типів нейронів і їх дендритів, доцільно розглянути морфологію дендритів на прикладі одного конкретного нейрону - пірамідальної клітини. Пірамідальні нейрони знаходяться в багатьох регіонах мозку ссавців: гіпокамп, мигдалина, неокортекс. Ці нейрони є найбільш рясно представлені в корі головного мозку, складаючи більше ніж 70-80% всіх нейронів ізокортексу ссавців. Найбільш популярними, і тому краще дослідженими, є пірамідальні нейрони 5 шару кори: вони отримують надзвичайно оброблену інформації, що пройшла через різні попередні шари кори і мають складну структуру на поверхні м'якої мозкової оболонки (“апікальний пучок”), яка отримує вхідні сигнали із ієрархічно відокремлених структур, та далі надсилають інформацію до інших кіркових і підкіркових структур. Хоча, подібно до інших нейронів, пірамідальні клітини мають апікальні та базальні дендритні пучки, вони також володіють додатковими паростками вздовж апікальної дендритної осі - це т.зв. “нахилений дендрит” (oblique dendrite (en)), який раз або двічі гілкується від основи. Особливістю дендритів пірамідальних нейронів є також те, що вони можуть надсилати ретроградні сигнальні молекули (напр., ендоканабіноїди), які проходять в зворотному напрямку крізь хімічний синапс до аксону пресинаптичного нейрону.

Види дендритних розгалужень

Розгалуження

Своєю функціональністю та високою рецептивністю дендрити завдячують складній геометричній розгалуженості. Дендрити одного нейрону, взяті разом, називаються “дендритним деревом”, кожна гілка якого називається “дендритною гілкою”. Хоча інколи площа поверхні дендритної гілки може бути досить обширною, найчастіше дендрити знаходяться у відносній близькості від тіла нейрона (соми) з якого виходять, сягаючи в довжину не більше 1-2 μm. Кількість вхідних сигналів, які даний нейрон отримує, залежить від його дендритного дерева: нейрони, що не мають дендритів, контактують лиш з одним чи кількома нейронами, тоді як нейрони із великою кількістю розгалужених дерев здатні приймати інформацію від безлічі інших нейронів. Найбільш складну і красиву дендритну форму мають клітини Пуркіньє, дерево на яких має близько 400 верхівок, тоді як α-мотонейрони в спинному мозку кішки мають лише 8-12 дендритних дерев, кожне з близько 30 верхівками..

Діаметр і довжина

Діаметр дендритів близько біля соми має кілька μm, стаючи меншим 1 μm коли вони поступово гілкуються. Багато типів дендритів усіяні безліччю крихітних відростків, дендритними шипиками, які утворюють надзвичайно тонкі (~0,1 μm) і короткі (1 μm) дендритні гілочки. Ці шипики є головною мішенню для збудливих синаптичних входів і відіграють важливу роль у нейронній пластичності. Довжина самих дендритних дерев коливається від надзвичайно коротких (100-200 μm, як у шипикових зіркових клітинах кори ссавців) до досить великих (1-2 mm, як у спинному α-мотонейроні). Загальна довжина дендрита може досягати 10⁴ μm (1 см) і більше.

Фізіологія

Морфологія дендритів надає їм унікальні електричні та пластичні властивості, і, як наслідок, обумовлює варіації в обчислювальних властивостях самих нейронів. Якщо, наприклад, розглядати дендрити як пасивні провідники (класичне уявлення), то різноманітна дендритна морфологія впливає лише на частоту нейронного випалу (firing). Однак, якщо розглядати активну електричну провідність в дендритах (сучасне уявлення), то стає очевидним вплив морфології дендритів: виникає варіація випалів між пачками (bursts) та регулярними формами пульсації , чи відбувається вплив на зворотнє поширення потенціалів дії.

Залежно від типу і морфології, площа поверхні мембранного дендритного дерева коливається від 20 000 до 750 000 μm², об’єм може досягати до 30 000 μm³, довжина - 10 mm (напр., в поперекових мотонейронах). Внутрішньоклітинна цитоплазма та зовнішньоклітинне середовище дендритів містить іони, які здатні проводити елекричиний струм. Дендритна мембрана також здатна проводити струм через специфічні трансмембранні іонні канали, але струм, який проходить через мембрану зустрічає значно більший опір, аніж вздовж внутрішньої серцевини. Окрім мембранних каналів (мамбранний опір), дендритна мембрана здатна запасати іонні заряди, тобто функціонувати, як конденсатор. RC властивості мембрани визначають часову сталу (τ_m = RC) для зарядження/розрядження трансмембранного потенціалу. Типовий діапазон значень для τ_m = 1-100 мсек. Мембранний та цитоплазматичний питомий опір обумовлюють також внутрішній опір (R_in) в кожній даній точці на дендритному дереві: (R_in) може змінюватись від 1 MΩ (товщі та просочуючіся дендрити) до 1000 MΩ (тонкі відростки, як шипики). Найбільші значення (R_in) в дендритах передбачають, що мала збудлива синаптична зміна провідності (~1 nS) приведе, локально, до значної (в кілька десятків mV) зміни потенціалу.

Дендрити, відтак, є електрично розподіленими “механізмами”, і тому нейрони це не ізопотенційні сфери, - як їх моделювали в класичних теоріях, - бо між різними регіонами дендритного дерева (і соми) може існувати десятикратна різниця напруг, як результат локального синаптичного входу до дендритів

Деякі типові розміри дендритів для різних типів нейронів </ref>

Нейрон	Середній діаметр соми (μm)	К-сть дендритів на сомі	Діаметр близьких до соми дендритів (μm)	Кількість точок розгалуження	Діаметр віддалених від соми дендритів (μm)	Протяжність дендритуא (μm)	Загальна довжина дендрита (μm)
Гранулярні клітини мозочка (кішка)	7	4	1	0	0,2-2	15	60
Зірчасті амакринові клітини (резус)	9	1	1	40	0,2-2	120	--
Гранулярні клітини зубчастої звивини (щур)	14	2	3	14	0,5-1	300	3,200
CA1 пірамідальна клітина (щур)	21	-	-	-	-	-	11,900
базальні дендрити	-	5	1	30	0,5-1	130	5,500
s.radiatum	-	1	3	30	0,25-1	110	4,100
s.lacunosum-moleculare	-	-	-	15	0,25-1	500	2,300
Клітини Пуркіньє мозочка (морська свинка)	25	1	3	440	0,8-2,2	200	9,100
Довгоаксонна клітина блідої кулі (людина)	33	4	4	12	0,3-0,5	1,000	7,600
Клітини Мейнерта зорової кори (макака)	35	-	-	-	-	-	15,400
базальні дендрити	-	5	3	--	--	250	10,200
апікальні дендрити	-	1	4	15	2-3	1,800	5,200
Альфа-мотонейрон спинного мозку (кішка)	58	11	8	120	0,5-1,5	1,100	52,000

^א Середня відстань від тіла клітини до кінчиків найдовших дендритів

Дендритні синапси

3D реконструкція складного дендритного шипика із синапсами (червоний) та полірибосомами (чорний).

Хоча дендрити прилягають до багатьох аксонів та ін. дендритів, передача сигналу відбувається головним чином в синапсах. Синапси можуть перебувати безпосередньо на поверхні дендриту (т.зв. стовбурові синапси) , або на дендритних шипиках.

Шипиковий дендрит із CA1 stratum radiatum. Збуджувальні синапси показані червоним, інгібуючі - синім.

До 1960-х вважалось, що взаємодія в нервовій системі є односторонньою - від аксона до дендрита до соми і що тільки аксони можуть бути пресинаптичними. Відповідно до цього уявлення виділяли такі синаптичні звязки, як: аксо-дендритні (між аксоном і дендритом), аксо-соматичні (між аксоном і клітинним тілом), аксо-аксонні (між двома аксонами) і аксо-шипикові (між аксоном і шипиком). Але в 1966 році, В.Ралл з колегами надали фізіологічні докази існування нового і неочікуваного синаптичного звязку, який вони виявили нюховій цибулині - дендро-дендритного синапсу. Ці синапси утворюються між дендритами мітральної та гранулярної клітин. Обидва компонента синапса є дендритними по своїй природі, але ще більш дивним було те, що самі ці синапси є реципрокними (взаємнообумолюючими), тож обидві клітини діяли як пресинаптичні нейрони. Це відкриття було настільки одночасно незвичним і важливим, що десятиліття після його публікації нейробіологи згадували про нього, як “тиху революцію” у розумінні нейронів та дендритів: “Нове уявлення про нейрон [яке випливає з цього відкритя], полягає в тому, що дендрит це аж ніяк не пасивна рецептивна поверхня, але також може поставати пресинаптичним, таким, що передає інформацію до інших нейронів через дендроденритні синапси”. Інший рідкісний випадок синаптичного контакту, це “autapse”, коли аксон утворює синапс із власним дендритним деревом, але цей тип зв'язку наразі мало зрозумілий..

Загалом прийнято виділяти кілька синаптичних типів на дендритах:

1. Varicosities (варікозно розширені) - синапси, найбільше яких на амакринових клітинах сітківки, а також серед деяких інтернейронів.
2. Filopodia (філоподії). Всі нейрони короткий час мають дендритні філоподії протягом розвитку: вони є дуже динамічними, розширюючись та втягуючись протягом кількох хвилин. Однак після періоду розвитку нейрона філоподії зникають, відтак, беручи роль у синаптогенезі (формуванні синапсів між нейронами), часто утворюючи слабкі контакти. Після розвитку нейрона філоподії заміняються стовбуровими синапсами.
3. Synaptic crests (синаптичні гребінці) формуються двома аксонами з обох сторін тонкої ламелярної шиї гребінця.
4. Thorny excrescences (тернисті нарости) утворюють 90% дендритних відростків на близьких до соми апікальних дендритах.
5. Rasemose appendages (гроновидні відростки)
6. Corralline excrescenec (коралові відростки)

Шипики

Дендритні шипики

Дендрити, синапси і шипики візуалізовані за допомогоюю GFP і зняті наживо з використанням конфокального лазерного скануючого мікроскопу (LSCM)

Вирішальний чинник для здатності нейронної мережі зберігати інформацію є кількість різних нейронів, що можуть бути синаптично з'єднані. Одним з головних чинників збільшення різноманіття форм синаптичних зв'язків у біологічних нейронах є існування дендритних шипиків, відкритих 1888 року Кахалем. Він же вперше висунув припущення, що шипики виконують функцію збільшення поверхні для синаптичних контактів з аксонами, що знаходяться на далекій відстані від дендритів: “...дендритні шипики відіграють головну роль у збільшенні поверхні з'єднань протоплазматичного розгалуження [тобто, дендритного дерева], виступаючи, щоб з'єднатись з віддаленими нервовими волокнами, які не можуть безпосередньо з'єднатись із дендритним відростком.”

У 1904 році Кахаль зробив припущення, що шипики можуть зберігати електричний заряд, що виникає в результаті нейронної активності, тим самим заклавши основи розуміння синаптичної пластичності. Як показали пізніші дослідження, шипики розширюють доступність даного дендрита для більшої кількості аксонів, при цьому не надто збільшуючи об'єм мозку. Хоча більшість шипиків містять один синапс, існують шипики з кількома синапсами. Відношення реального синапса до числа потенційних синапсів (т.зв. коефіцієнт заповнення) для пірамідальних нейронів кори рівне 0,26 у неокортексі і 0,22-0,34 у гіпокампі Це означає, що дендритні шипики відіграють суттєву роль у визначенні того, які аксони утворюють контакти з дендритом.

Різні регіони дендритних гілки мають різну щільність шипиків. До прикладу, CA1 пірамідальні нейрони в щура мають 30,000 шипиків, 55% яких зосереджені в stratum radiatum, а 40% - в stratum oriens Щільність шипиків на латеральних гілках апікального стовбура в stratum radiatum в досягає, в середньому, 3 на 1 μm дендриту. Віддалені дендрити базального конусу мають подібну щільність шипиків, тоді як в нижчому апікальному пучку їх щільність значно нижча. Апікальний стовбур в stratum radiatum сам по собі має найбільшу щільність шипиків - 7 шипиків на 1 μm. Найбільш близькі від соми дендрити пірамідального нейрона отримують інгібіторні вхідні сигнали, тому ці регіони, так само як і сома, позбавлені шипиків. У дорослого мозку щільність простих шипиків значно варіюється, від 0,01 μm³ до більш ніж 1,5 μm³ Той факт, що різні регіони дендритної гілки мають різну щільність шипиків свідчить про відмінності у з'єданннях з різними збуджуючими вхідними синапсами.

Діаметр шипиків коливається від 0,1 до 0,4 µm, а довжина від 0,4 до 2 µm. В більшості регіонів мозку, шипики мають два входи - збуджуючий та інгібіторний. Втім, в полі CA1 гіпокампа, кожен шипик пірамідальної клітини має тільки один синапс, збуджуючий.

Дендритні шипики формують біохімічний та електричний сегмент, де сигнали, що надходять вперше отримуються та обробляються. Шия шипика розділяє його голову від іншої частини дендрита, тим самим роблячи шипика окремим біохімічним та обчислюючим регіоном нейрону. Подібна сегментація відіграє ключову роль у вибірковій зміні сили синаптичних звязків протягом навчання та запам'ятовування Із шипиками також повязані патологічні зміни, оскільки їх щільність зменшується при багатьох вікових та психоневрологічних захворюваннях, (як деменція, хронічний алкоголізм, шизофренія, трисомія)..

У нейробіології також є приянтою класифікація нейронів на основі існування шипиків на їх дендритах. Ті нейрони, які мають шипики, називаються шипиковими нейронами, а ті, які їх позбавлені - безшипиковими. Між ними існує не тільки морфологічна відмінність, але й відмінність у передачі інформації: шипикові дендрити найчастіше є збуджувальними, а безшипикові - інгібуючими.

Хоча шипики важко вивчати за нормальних умов, накопичено ряд даних, котрі дозволяють зробити припущення про існування різних популяцій стабільних та більш пластичних шипиків in vivo і що ці популяції можуть змінюватись з досвідом. Існує кілька здогадів, що саме ці, динамічні шипики можуть брати участь в навчанні, тоді як більш великі, стабільні шипики можуть виконувати роль зберігачів накопичених спогадів. Повторювана активація малих шипиків веде до тривалого збільшення в їх розмірах та сприйнятливості до глутамату. І навпаки, незначна активація AMPA рецепторів стабілізує шипики, натякаючи про подвійну роль для активації глутамт рецептору в підтримці структурної пластичності.

Загальні властивості дендритів

Морфологія	Фізіологія	Синаптологія
Діаметр біля соми: 1-6 μm	Пасивні властивості дендритів	К-сть синапсів/нейрон: 500-200,000
Діаметр на віддалених кінцях: 0,3-1 μm	Мембранний опір (Rm): 1-100K Ωсм2
Середня довжина шляху: 0,15-1,5 mm	Осьовий опір (Ri): 70-300 Ωсм2
Загальна дендритна довжина: 1-10 mm	Мембранна ємність (Cm): 1-2 μ F/см2
Дендритна площа: 2,000-750,000 μm2	Мембанна часова стала (τm): 1-100 мс
Дендритні дерева/нейрон: 1-16	Дендритна просторова стала (λ): 0,2-1 mm
Дендритні кінці/нейрон: 10-400	Електротонічна довжина (L = x/λ): 0,2-2
Дендритні шипики/нейрон: 300-200,000	Вхідний опір соми (RN): 1-103 ΩM
Щільність шипиків/1 μm дендрит: 0,5-14	Вхідний опір на кінцях (RT) 102-103 ΩM
Довжина шипика: 0,1-2 μm	Коефіцієнт загасання напруги:
Діаметр шиї шипика: 0,04-0,5 μm	сома → кінець: 1,1-2
Діаметр голови шипика: 0,3-1 μm	кінець → сома: 2-15
Об'єм шипика: 0,0005-0,3 μm 2
	Активні властивості дендритів
	Ca2+ канали (L, N, P типи) - локальний дендритний Ca2+ спайк
	Сa2+концентрація в шипиках
	Na+ канали: Швидка активація/інактивація - підтримує
	сому → дендритний звортнопоширюючийся ПД
	K+ канали, IA, та змішані струми, Ih - Збільшення
	щільності з відстанню від соми - ”поглиначі ударів”, нелінійність, часове нормування

Пасивна електрична провідність

На протязі кількох десятиліть - незважаючи на їх мофрологічну складність - дендритні дерева розглядались більшістю нейробіологів як прості і пасивні механізми передачі сигналів (зміна мембранного потенціалу) до соми, яка ці сигнали інтегрує в лінійний спосіб і відсилає до аксону, який і генерує потенціал дії. Втім, незабаром стало очевидним, що пасивні властивості дендритів, разом з їх складною геометрією, дозволяють нейронам інтегрувати їх вхідні сигнали в нелініний спосіб.

Електротонічні властивості

Аби зрозуміти, який саме внесок роблять дендрити у нейронну обробку інформації згідно з уявленням дендриту, як пасивного механізму, слід мати на увазі, що нейрони генерують два типи електричних потенціалів: електротонічний потенціал і потенціал дії. Електротонічний потенціал - це локальний потенціал, який не розповсюджується активно, але пасивно поширюється внаслідок зміни в іонній провідності (сенсорній або синаптичній, яка породжує електричний струм).

Для того, щоб збагнути ключову відмінність електротонічного потенцілу від потенціалу дії, - необхідну для розуміння того, як нейрон передає інформацію, - слід розріняти між активним і пасивним проходженням потенціалів. Вілфрід Ралл (Wilfrid Rall) у 1960-х рр. для опису пасивного електротонічного потенціалу, що експоненціально зменшується проходячи уздовж ділянки мембрани, використав більш широкий термін “поширення” (spread), що позначав локальні струми, які існують до потенціалу дії; цей термін по своїй широті також може застосовуватись і до потенціалу дії. Тоді як для опису власне потенціалу дії Ралл використовував термін “розповсюдження” (буквально “розмноження”) (propagation), оскільки він точніше відповідає сутності потенціалу дії: проходження послідовними активними процесами відтворення самого себе. Отож, електротонічні сигнали (напр., струм або потенціал) - це сигнали, які не обумовлені потенціал-залежними властивостями мембрани. Однак, з відкриттям перших потенціал-залежних іонних каналів в дендритах і їх здатність породжувати ПД (див. далі), стало очевидним що дендрити (більшість з них) не підходять під термін “електронічні”, але тим не менше він виявився досить корисним для розуміння дендритної електричної провідності і широко використовується по-нині.

Розуміння електротонічних властивостей нейрону виникло в 19 ст. внаслідок об’єднання теорій поширення струму в нервових клітинах та м’язах із кабельною теорією, яка описувала поширення електричного стуму на далеких відстанях через кабелі на дні океану. Відтак, “електротонічні властивості” нейронів часто називають “кабельними властивостями”. Основи кабельної теорії заклав англійський фізик Вільям Томсон (Лорд Кельвін), який в 1855 представив Королівському Товариству математичний аналіз загасання сигналу в трансатлантичному телефонному кабелі між Америкою та Англією, що тоді планували прокладати. Підводний кабель є схожим за своїми властивостями до нервового волокна. Він має струмопровідні серцевини, покриті ізолюючою оболонкою, та оточений морською водою. (Так само і нейрони знаходяться в соляному розчині, який містить електрично заряджені частинки (іони), що генерують електричний потенціал і рухаються у відповідь на потенціали). Але, позаяк ізоляція кабелю не є досконалою, то існує конечний опір витоку через ізолятор. Головна кількісна різниця між кабелем і нейроном в тому, що кабельні жили зроблені з міді, що є набагато кращим провідником, аніж соляний розчин нейрону, а також кабельне покриття є значно кращим ізолятором, аніж мембрана клітини. Тому сигнали в кабелі, на відміну від нейрону, можуть поширюватись на далекі відстані без суттєвого загасання.

Кабельна теорія вперше була математично застосована до нервової системи в кінці 19 ст. для опису електричного струму через нервові волокна. У 1940-х рр. Алан Годжкін та ін. застосували кабельну теорію до аксонів безхребетних (краба і кальмара), тим самим започаткувавши математичний опис та моделювання нейронів. Однак застосування кабельної теорії до дендритів вважалось математично неможливим в зв’язку з їх складною розгалуженою структурою. Лише в 1960-х і 1970-х рр. математик та нейронауковець Вілфрід Ралл із Національних інститутів здоров’я в серії статей , , , , , показав, як ця проблема може бути вирішена за допомогою використання методу обчислювального сегментного моделювання (compartmental modeling) і він же вперше застосував кабельну теорію для опису інтегративних функцій дендритів, заклавши основи обчислювальної нейронауки. В ті часи вважалось, що дендрити є настільки електротонічно довгими, що будь-які вхідні сигнали до них не можуть суттєво впливати на електричні властивості соми. Втім, поєднавши математичну кабельну теорію та ті незначні фізіологічні дані, які в той час існували, Ралл переконливо показав, що класичні уявлення про дендрити суттєво недооцінюють їх значний внесок у нейронні обчислення та передачу інформації.. Створені Раллом моделі дозволили побудувати єдину математичну теорію дендритних функцій, яка в поєднанні з математичними моделями генерації синаптичних потенціалів та потенціала дії забезпечила цілісній теоретичний опис нейронної активності.

Кабельна теорія В.Ралла

Розуміння того, як інформація сприймається та кодується активними дендритними деревами неможлива без розуміння моделі пасивних дендритів. Більше того, за певних умов, напр., для малого синаптичного вхідного сигналу, потенціалзалежні нелінійності не відіграють значної ролі і дендрит діє як пасивна структура.

Фундаментальним законом, що описує поширення елктротонічного струму по дендриті є просте рівняння закону Ома:

$E=I\cdot R$

Математичний опис проходження струму по дендритах ґрунтується на кількох базових припущеннях:

1. Мембрана в кабельній теорії є пасивною (незалежна від напруги) та однорідною, тоді як реальні дендрити кори володіють нелінійними мембранними каналами.
2. Входами до кабелю є струми, які лінійно сумуються, на відміну від змін в синаптичній провідності мембрани, які не сумуються лінійно.
3. Електротонічний струм зазнає впливу двох різних опорів: внутрішнього (або осьового) та мембранного опору. Для простоти опису пасивного поширення потенціалу, при сталому вході до кабелю або дендрита із однорідним потенціалом спокою (E_r) , E_r і ємність $C_{m}$ можуть бути проігноровані. Відтак, струм тільки ділиться на кожній точці проходження через дві лінії опору: осьового і мембранного.
4. Оскільки, як відомо, додання паралельних опорів зменшує загальний опір, то осьовий опір є обернено пропорційним діаметру кабеля або дендрита,

$r_{i}\alpha {\frac {1}{A}}$

де $r_{i}$ є осьовий опір на одиницю довжини (в Ω см осьової довжини) і А - площа поперечного перерізу ($\pi \ r^{2}$). Тому товщий циліндр або дендрит має менший осьовий опір, аніж тонший. Відтак, припускаючи що осьовий опір є однорідним по всьому кабелю або дендриті, він може бути виражений як

$r_{i}{\frac {R_{i}}{A}}$

де $r_{i}$ - це осьовий або внутрішній опір на одиницю довжини (в Ω см осьової довжини), $R_{i}$ - питомий осьовий або внутрішній опір (в $\Omega cm^{1}$) осьової довжини, і А - площа поперечного перерізу ($\pi \ r^{2}$). Це є одним із ключових положень кабельної теорії. Дендрити є тонкими трубочками, огорнутими мембраною, яка є відносно хорошим електричним ізолятором щодо опорів від внутріклітинної серцевини або зовніклітинної рідини, тому зміни потенціалу в радіальних чи осьових напрямках є незначними у порівнянні із поздовжніми змінами. Через цю різницю в мембранному та осьовому опорі, для короткої довжини дендриту, електричний струм всередині серцивини кабелю (core conductor) проходить паралельно до вісі циліндра (вздовж осі x). Саме тому класична кабельна теорія розглядає тільки один просторовий вимір (x) вздовж кабелю, ігноруючи y та z виміри. Іншими словами, ключове припущення одновимірної кабельної теорії полягає в тому, що мембранний потенціал вздовж нейронного кабелю виражається як функція однієї поздовжньої просторової координати x і часу t, V(x, t). Слід, звісно, мати на увазі, що реальні дендрити - це не порожні циліндри і вони є тривимірними. Наявність цитоскилетних елементів, органел збільшить ефективний внутрішній опір, або осьовий опір, тим самим впливаючи на поширення електротонічних сигналів.

Кабельна модель дендритів (кабельну модель нейрону див., напр., в англомовній статті, чи більш детально в , , ) математично значно складніша, аніж аксонів, оскільки їх відносно мала довжина є ключовим фактором для побудови електротонічних властивостей. Для того, аби подолати цю складність кабельна теорія трактує кожен сегмент дендриту, як кабель або циліндр із постійним радіусом, по якому поширюється електротонічний потенціал.Оскільки всередині дендритного дерева нема петель і дендритні гілки не зв’язані між собою безпосередньо, то вони можуть розглядатись, як справжні дерева в розумінні теорії графів, із одиничним шляхом між будь-якими двома точками на дереві.

Кабельне рівняння кінечного кабеля є справедливим для будь-якого нерозгалуженого ціліндричного сегменту зі сталими мембранними властивостями та сталим діаметром. Однак чи можна використати це рівняння для вивчення потенціалу в двох чи більше поєднаних разом сегментах? Оскільки те, яким чином сегменти конечного кабеля з'єднані, залежить від належного вибору граничних умов для кожного сегмента, то припустимо, нехай три гілки мають електротонічні довжини L₀, L₁ і L₂, із безкінечними вхідними опорами R_∞.0, R_∞.1 і R_∞.2. Як відомо з кабельної теорії, безкінечний вхідний опір кінечного кабеля рівний вхідному опору напівнескінченного кабеля такого самого діаметру і має такі самі R_m та R_i значення, та обчислюється відповідно до

$R_{\infty }=(r_{a}\cdot r_{m})^{1/2}=r_{a}\lambda \ ={\frac {r_{m}}{\lambda }}=(R_{m}R_{i})^{1/2}{\frac {2}{\pi d^{3/2}}}$ (1)

Для простоти припустимо, що дві самі крайні гілки закінчуються запечатаними кінцями (граничні умови). Вхідні опори двох самих крайніх дочірніх гілок в точці розгалуження, дивлячись в бік їх кінців, задаються через рівняння вхідного опору для безкінечного кабеля $R_{in}=R_{\infty }\ coth(L)$, як

$R_{in.1}=R_{\infty .1}coth(L_{1})$ (2)

та

$R_{in.2}=R_{\infty .2}coth(L_{2})$ (3)

Права сторона головного кабеля закінчується в точці розгалуження із двома дочірніми кабелями. Його навантажувальний опір $R_{L.0}$ визначається вхідними опорами дочірніх гілок, в силу того факту, що повна провідність двох паралельних провідностей рівна їх сумі. Інакше кажучи, ми обчислюємо навантажувальний опір ефективно замінюючи дві провідності дочірніх гілок однією. Тоді ефективний навантажувальний опір головного кабеля визначається через

${\frac {1}{R_{in.0}}}={\frac {1}{R_{in.1}}}+{\frac {1}{R_{in.2}}}$ (4)

Нарешті, використовуючи кабельні рівняння для напруги та вхідного опору в кінечному кабелі, вхідний опір на лівому кінці головної гілки (дивлячись в бік дочірніх гілок) визначається через

$R_{in.0}=R_{\infty .0}{\frac {R_{L.0}+R_{\infty .0}tanh(L_{0})}{R_{\infty .0}+R_{L.0}tanh(L_{0})}}$ (5)

Цей алгоритм може бути рекурсивно застосований для обчислення вхідного опору довільних пасивних дерев і в такий спосіб дозволити точно обчислити вхідний опір на будь-якій точці дерева, в чому й полягало одне із важливих досягнень Ралла.

Після обчислення вхідного опору в будь-якому конкретному місці на дендритному дереві, ми можемо вивести усталену напругу в даному місці у відповідь на поданий струм $I_{inj}$використовуючи закон Ома. До прикладу, напруга в точці x=0 в батьківському кабелі буде

$V_{0}=R_{in.0}\cdot I_{inj}$ (6)

З урахуванням V₀ і використовуючи кабельне рівняння для напруги в кінечному кабелі, ми можемо обчислити зміну напруги будь-де вздовж головної гілки у відповідь на подачу усталеного струму I_Inj. Тоді, якщо, наприклад, батьківський кабель постачає струм I₀ до двох дочірніх гілок і нам потрібно дізнатись, яка частка I₁ цього струму буде йти в один кінець, а яка частка I₂ - в інший, то використовуючи рівняння закона Ома для дискретного кабеля, вхідний опір в напівнескінченному кабелі та нейманівські граничні умови ми можемо обчислити струм в одному дочірньому кабелі (припускаючи, що його кінець запечатаний, хоча це й не обов’язково),

$I_{1}(X)={\frac {V_{1}}{R_{\infty },1}}{\frac {sinh(L_{1}-X)}{cosh(L_{1})}}$ (7)

де V₁ - напруга в точці розгалуження. В цій точці, X = 0 (для дочірньої точки), і струм що протікає в цій гілці визначається через

$I_{1}(X=0)={\frac {V_{1}}{R_{in.1}}}$ (8)

Оскільки той самий принцип застосовується до другої дочірньої гілки і є справедливим для довільної граничної умови, то звідси слідує, що

$I_{0}=I_{1}+I_{2}=V_{0}(G_{in.1}+G_{in.2})$ (9)

де $G_{in.1}=1/R_{in.1}$ і так само для $G_{in.2}$. Іншими словами, струм розподіляється між цими гілками відповідно до їх вхідних провідностей.

Загасання напруги з відстанню для різних граничних умов (див. текст)

Пізніше Ралл знайшов ще більш простий і вишуканий спосіб виведення потенціалу в розгалуженому дереві, який став вершиною його кабельної теорії дендритів, , . Обчислимо розподіл напруг в простому дереві (див. малюнок), припускаючи, що дві дочірні гілки є ідентичними (тобто, L₁=L₂ і d₁ = d₂ з однаковими параметрами мембрани) і що усталений струм подається в лівий кінець батьківського циліндра. Нормований рівень напруги через це мінідерево показаний на малюнку для трьох різних комбінацій діаметрів батьківських і дочірніх гілок: (1) $d_{0}=2d_{1}$, (2) $d_{0}^{3/2}=2\cdot d_{1}^{3/2}$ і (3) $d_{0}=d_{1}$. Верхня і нижня криві вказують два граничні випадки, в яких батьківський кабель є обмеженим з правого кінця або із “граничними умовами для запечатаного кінця” або в короткому замиканні. У випадках, коли ж батьківський кабель в діаметрі більший у двічі від дочірніх гілок, або має той самий розмір, то, як видно на малюнку, матимемо розрив в похідній напруги в точці розгалуження. У третьому випадку, $d_{0}^{3/2}=2d_{1}^{3/2}$, всі похідні рівня напруги є неперевними і відбувається цікава річ: на відміну від інших двох випадків, падіння напруги вздовж обох ліній кабелів може бути описане одним виразом. Для пояснення цього феномену скористаємось кабельним рівнянням, що описує напругу в кінечному кабелі довжини L₀ з довільними вихідними умовами, визначеними через навантажувальний опір R_L.0

$V(X)=V_{0}\cdot {\frac {R_{L.0}cosh(L_{0}-X)+R{\infty .0}sinh(L_{0}-X)}{R_{L.0}cosh(L_{0})+R_{\infty .0}sinh(L_{0})}}$ (10)

Оскільки обидва дочірні кабелі є ідентичними і, відтак, мають ідентичний вхідний опір, $R_{in.1}=R_{in.2}$ (рівн. 2 та 3), то із рівняння 4 слідує, що поєднані вхідні опори обидвох кабелів є

$R_{L.0}={\frac {R_{\infty .1}coth(L_{1})}{2}}$ (11)

Повертаючись до рівняння 1 для вхідного опору напівнескінченного кабеля, можна зауважити зворотну залежність діаметра кабеля в 3/2 степені

$R_{\infty .0}=\left({\frac {R_{m}\cdot R_{i}}{\pi ^{2}}}\right)^{1/2}{\frac {2}{d_{0}^{3/2}}}$ (12)

Якщо $d_{0}^{3/2}=2d_{1}^{3/2}$, тоді

$R_{\infty .0}={\frac {R_{\infty .1}}{2}}$ (13)

Тобто, безкінечний вхідний опір батьківського кабеля узгоджується з безкінечним вхідним опором двох паралельних дочірніх гілок. Поєднуючи рівн. 11 та 13, отримуємо

$R_{L.0}=R_{\infty .0}coth(L_{1})$ (14)

Поміщаючи це назад в рівняння 10, отримуємо

$V(X)=V_{0}\cdot {\frac {cosh(L_{0}-X)+sinh(L_{0}-X)/coth(L_{1})}{coth(L_{0})+sinh(L_{0})/coth(L_{1})}}$ (15)

Еквівалентний циліндр

Це рівняння описує напругу в одному, нерозгалуженому (без гілок) циліндрі з довжиною $L_{0}+L_{1}$ з граничними умовами для запечатаного кінця. Отож, замість того, аби моделювати цю структуру як три взаємопов’язані циліндри, можна звести їх до єдиного “еквівалентного циліндра”, з електротонічною довжиною $L_{0}+L_{1}$ та діаметром, однаковим з діаметром головної гілки. Головною причиною, чому таке спрощення можливе, є те, що безкінечний вхідний опір головної гілки “узгоджується” із безкінечним вхідним опором двох дочірніх паралельних гілок, - те, що в електроніці називається “узгодження імпедансів”. Зокрема, напруга і вхідний опір тепер мають неперервні похідні вздовж точки розгалуження (див. малюнок). В цілому ж, узгодження імпедансів не означає, що вхідний опір R_in дочірніх кабелів узгоджений із головним кабелем (позаяк вхідний опір головного кабеля в правому кінці є пропорційним coth(L₀), тоді які вхідний опір дочірніх гілок є пропорційним coth(L₁)).

І Ралл був першим, хто показав, що весь клас дендритних дерев може бути зведений до єдиного еквівалентного циліндра, якщо тільки виконуються чотири головні умови:

1. Значення R_m та R_i є однаковими у всіх гілках;
2. Граничні умови одинакові на всіх кінцях кабелів;
3. Всі кінцеві гілки закінчуються на тій самій електротонічній відстані L від начала головної гілки, де L - це сума значень L_i від начала до віддаленого кінця кожної гілки; L відповідає загальній електротонічній довжині еквівалентного циліндра.
4. В кожній точці розгалуження безкінечні вхідні опори мають узгоджуватись.

Якщо всі кабелі мають той самий мембранний опір та внутрішньоклітинну опірність, то означає, що

$d_{0}^{3/2}=d_{1}^{3/2}+d_{2}^{3/2}$,

Останній вираз відомий, як закон $d^{3/2}$

Якщо ці чотири умови виконані, то еквівалентний циліндр чудово імітує поведінку всього дендритного дерева. Іншими словами, інжекція струму в лівий кінець дерева дасть таку ж чутливість напруги, як і інжекція ідентичного стуму в його еквівалентний циліндр.

Активна природа дендритів

Хоча вже в 1950-х роках було достатньо багато емпіричних даних, що свідчили на користь активної ролі дендритів в нейронних процесах (напр., відкриття розповсюдження потенціалу дії по дендритах пірамідальних нейронів ), але вони все одно були в меншості у порівнянні із протилежними даними. Саме тому відкриття потенціал-залежних іонних каналів в дендритах , , стало одним із найбільш переконливих свідчень того, що дендрити володіють активними властивостями у обробці вхідної інформації.

Існує суттєва різниця між пасивною і активною дендритною провідністю струму. У випадку, коли дендрити пасивні, а сома активна, то обробка дендритами збуджувальних постсинаптичних потенціалів (ЗПСП) є мінімальною: найбільше, що відбудеться із ЗПСП, коли він поширюється до соми, це зменшення в його амплітуді та збільшення в ширині, як результат міжмебранного витоку та фільтрування, . Інтеграція ЗПСПів в пасивних дендритах описується кількома простими правилами: потенціали, які виходять із місць, електротонічно віддалених один від одного, лінійно сумуються (в протилежному випадку ЗПСПи будуть сумуватись сублінійно через зменшення рушійної сили синаптичного струму та зібльшення шунтування (розгалуження)); коли ж вже об’єднаний ЗПСП, що досягає соми, є достатньо великим, виникає потенціал дії (ПД) в аксонному горбику. Далі, ПД проходить назад до соми та вперед по аксону, де він “передається” іншим нейронам. За такої моделі нейрону тривале подразнення веде до повторюваного розряду в нейроні з частотою, пропорційною величині синаптичного струму, який надходить до соми.

Однак, дані правила важко застосувати до нейрону, який володіє дендритами з активною провідністю струму, як показали останні дослідження Залежно від того, яка активується дендритна провідність, ЗПСПи можуть прискорюватись або затухати до досягнення соми; ЗПСПли можуть сумуватись лійнійно, сублінійно чи суперлінійно. Потенціал дії та ін. регенеративні події можуть бути ініційовані навіть в дендритах, утворюючи різноманітну палітру спайкових форм: від повторюваних спалахів до пачок. Така докорінна відмінність пасивних дендритів від активних пов’язана з наявністю в останніх потенціал-залежних каналів, природа і розташування яких є ключовою для формування унікальної поведінки дендритів. Коли ці канали активуються, струми через них можуть змінювати амплітуду і часові характеристики синаптичного сигналу, та навіть за певних умов генерувати “все-або-нічого” регенеративні потенціали. Відтак, синаптичний сигнал, який надходить до соми, буде дуже зміненою версія оригінального сигналу.

Потенціал-залежні іонні канали в дендритах

PALM візуалізація з надвисокою роздільністю динаміки дендритних шипиків дорослого нейрону гіпокампа (DIV27)

Відкриття, з використанням мікроелектродів, існування в дендритах великих, короткочасних деполяризацій (спайків), приводило до думки, що дендрити повинні містити іонні канали. Ці канали повинні були б відкриватись у відповідь на мембранну деполяризацію і, в свою чергу, спричиняти подальшу мембранну деполяризацію, яка відповідальна за їх регенеративну природу. Подальше використання петч-клемп методів для вивчення дендритних властивостей в зрізах мозку дійсно підтвердило існування великого багатоманіття потенціалзалежних іонних каналів в в дендритній мембрані. Разом із даними, отриманими з допомогою перфорованого петч-клемпу, ці дослідження дозволили створити кількісні “карти” розподілу потенціалзалежних каналів в деяких типах нейронів. І хоча дендрити мають ті ж потенціалзалежні канали, що й аксон, щільність цих каналів в дендритній мембрані менша ніж 10 каналів на мікрометр квадратний, тоді як перехоплення Ранв'є в аксоні містить до 1000-2000 швидких натрієвих каналів.

PALM візуалізація великого дендритного сегмента дорослого нейрона гіпокампа (DIV28), обробленого з 10 µM AMPA

Подібно до того, наскільки багато у ЦНС є різноманітних дендритних морфологій, так само багато є різних варіацій іонних каналів в дендритних деревах. І хоча існує суттєва різниця між дендритними каналами навіть в межах одного класу нейронів (напр., між кірковими і гіпокампними пірамідальним нейронами), накопичені дані дозволяють виділити їх спільні риси та функції. Так, більшість дендритних дерев (крім клітин Пуркіньє) містять деякі з типів N⁺, K⁺ та Ca²⁺ іонних каналів, як і гіперполяризаційно активуючіся та внутрішньо-випрямляючі калієві канали. Перевага потенціал-залежних іонних каналів в ЦНС полягає в тому, що їх фундаментальні властивості (різноманітні потенціальні залежності) і щільність можуть бути легко модульовані, що у випадку дендритів дозволяє їх нейронам докорінно змінювати спосіб, в який вони зберігають та обробляють інформацію, змінюючи саму обчислювальну природу нейрону.

Подібно до аксонів, у дендритах також були виявлені Na⁺ канали, які відповідають за генерацію та розповсюдження потенціалу дії майже у всіх аксонів. В деяких нейронах (неокортикальних пірамідальних нейронах, мітральних нейронах і CA1 пірамідальних нейронах) щільність Na⁺ каналів є відносно високою і постійною по всьому дендритному дереві, що дозволяє їм впливати на проходження постсинаптичного потенціалу, прискорювати його. , , Найбільша щільність Na⁺ в дендритах була виявлена в CA1 інтернейронах. Однак в ін. типах нейронів (напр., гангліозних клітинах сітківки, допамінних нейронах чорної субстанції, гранулярних клітинах тощо) ця щільність не є такою великою, що пояснює те, чому деякі з цих дендритів не можуть згенерувати потенціал дії. Відносно однорідні властивості активації Na⁺ каналів породжують швидкий входячий струм, що радикально збільшує збудження дендритів, дозволяючи їм генерувати і розповсюджувати потенціал дії так само, як і аксонам. Дендритні Na⁺ канали мають ті самі біофізичні та фармакологічні властивості, як і інші нейронні TTX-уразливі канали. Більшість цих дендритних каналів мають швидку активаційну та інактиваційну кінетики і основоположну провідність окремого каналу в середньому = 15 пСм. Ці канали, зазвичай, модулюються кіназами і G-білками, які здатні сильно впливати на потенціал-залежні властивості дендритів.

Інший тип важливих каналів, знайдених в дендритах, є K⁺ канали, які є головними регуляторами збудливості в нейронах. Дендрити некортикальних та CA1 пірамідальних нейронів мають K⁺ іонні канали із властивостями, схожими до K⁺ каналів з затриманим випрямленням. Короткочасні А-типу K⁺ канали (K_A) були знайдені в мозочкових клітинах Пуркіньє, де вони відповідають за ще більше посилення сильно згасаючих зворотно-протікаючих потенціалів дії. Однією з найбільш щільних є присутність А-типу K⁺ каналів в пучкових та мітральних клітинах нюхової системи, як і в CA1 пірамідальних нейронах. Тоді як в таламо-кортикальних нейронах та глибинних клітинах неокортексу K_A канали розширені менш щільно. В ціолому, ці дендритні калієві канали знижують дендритну збудливість; задіяні в реполяризації фази потенціалу дії; обмежують амплітуду зворотно-розповсюджуючогося потенціалу дії; збільшують поріг для генерації потенціалу дії в дендриті, а також контролюють частоту його спалахів.

I_h катіонний струм є ключовим у регуляції провідності і пластичності нейрону, активуючись гіперполяризацією, а деактивуючись деполяризацією. Він збільшує мембранну провідність у стані спокою, тим самим зменшуючи час підпорогових синаптичних деполяризацій, а також сприяє генерації ритмічних імпульсів, знижує вхідний опір клітини і зменшує дендритну збудливість. Найбільше I_h в CA1 нейронах, в яких, від соми до її найближчих дендритів, їх щільність зростає у шість разів. Особливо важливою є роль цього струму у функціонуванні клітин Пуркіньє, - де вони наявні як у сомі, так і в дендритах, - підтримуючи їх тонічні спалахи. Але ключову роль I_h струм відіграє в інтегративних функціях дендритів та синаптичній пластичності.

Найбільш важливими для функціонування дендритів є Ca²⁺ канали, які, подібно до Na⁺, здатні прискорювати ЗПСПи. Серед Ca²⁺ найпоширенішими є три типи потенціал-залежних каналів:

1. CaT (низько-порогові кальцієві канали, LVA, які можуть бути активовані єдиним підпороговим ЗПСП, прискорювати ЗПСП і лежать в основі суперлінійної сумації ЗПСПів
2. CaL (вископорогові канали, HVA) найбільш локалізовані у близьких до соми дендритах
3. CaN - вископорогові канали, найбільш однорідно розподілені на деяких шипиках по всюму дендртному дереві

Відкриття потенціал-залежних іонних каналів із різною щільністю та біофізичними властивостями вздовж аксо-сома-дендритної осі вперше засвідчило, що не тільки сома, але й дендрити відіграють активну роль у формуванні нейронних збуджень. Оскільки провідність та розподіл потенціалзалежних каналів різниться серед різних типів нейронів та дендритних гілок (напр., апікальні від базальних дендритів), то інтеграція вхідних синаптичних сигналів залежить не тільки від специфічних морфологічних та пасивних властивостей дендритного дерева, але й від експресії та кінетики активної провідності його іонних каналів

Класична демонстрація відмінності між дендритним та соматичним потенціалами дії. А. Зображення клітинин Пуркіньє в зрізах мозочка. В. Внутрішньоклітинна реєстрація потенціалу в сомі та 3-х різних регіонах дендритного дерева показує швидке, спонтанне виникнення в аксонному горбику Na⁺ залежних спайків. Вони пасивно зворотньо поширюються в дендритне дерево (помітна їх швидке та сильне зменшення в амплітуді внаслідок електротонічного убування). С-Е. Внутрішньоклітинна реєстрація в кількох більш віддалених регіонах дендритного дерева фіксує Ca²⁺ спайки. Пасивне поширення цих спайків до аксонного горбика викликає інактивуючу пачку (burst), що перериває соматичний розряд.

Дендритний потенціал дії

Хоча потенціал дії генеруєтсья переважно на низькопороговому початковому сегменті аксона (AIS), існує багато даних на користь того, що спайки також можуть генеруватись в дендритах (звідси інколи і відмінність у назвах: “потенціал дії аксону” і “дендритний спайк”). Перші свідчення щодо генерації дендритами спайків були отримані в результаті реєстрації популяційних відповідей в полі CA1 нейронів гіпокампу: було зафіксовано електрогенну відповідь в апікальних дендритах CA1 нейронів, які передували соматично-аксональному популяційному спайку (PS). Тоді ж, Джон Еклс з колегами виявили, що спайк також може бути генерований в дендритах мотонейронів з хроматолізом. У 1961 році, Кендаль і Спенсер в своїй класичній статті повідомили про внутрішньоклітинну реєстрацію малого, спайк-подібного потенціалу (названого “швидкий препотенціал”) в апікальних дендритах CA1 нейронів гіпокампу і вперше зробили припущення, що дендрити можуть генерувати спайки. Згодом, схожі “дендритні спайки” були виявлені в мозочкових клітинах Пуркіньє

Класична ілюстрація дендритного спайку. Ціло-клітинна реєстрація потенціалів соми та апікального дендрита пірамідального нейрона 5 шару кори. Нейрон зліва показує місця запису, а числа - шари кори. А. Генерація ПД протягом синаптичної стимуляції з різною інтенсивністю у верхньому шарі 2/3. Близька до соми стимуляція (ліворуч) завжди викликає ПД, що спочатку виникає в сомі, незалежно від того, чи була стимуляцію пороговою, чи більш інтенсивною. Однак віддалена синаптична стимуляція може змістити місце початку ПД до апікального дендрита, особливо під час високо інтенсивної стимуляції. B. Генерація ПД імітованими ЗПСП. Вгорі: дендритна ін’єкція струму (4 nA) протягом порогової інтенсивності завжди викликає ПД спочатку в сомі. Внизу: Збільшення амплітуди дендритної ін’єкції струму (6 nA) генерує дендритні регенеративні потенціали перед соматичним потенціалом дії. Чітко помітна двофазність дендритної реакції може означати, що рання реакція - це локально породжений регенеративний потенціал, а пізніша - зміна дендритної напруги, пов’язана з зворотньопоширюючимся соматичним ПД. C. Генерація дендритного електрогенезу в повній та частковій ізоляції від соматичного ПД. Дендритна реєстрація 440 μm від соми. Вгорі: Виникнення дендритного регенеративного потенціалу за відсутності соматичних ПД. Внизу: Виникненя дендритного регенеративного потенціалу до соматичного ПД. Коли дендритні потенціали виникають в ізоляції від соматичних ПД, вони суттєво слабнуть під час поширення до соми, настільки, що зміну напруг в сомі у відповідь на ці події важко відрізнити від тієї, яка трапляється, коли віддалена синаптична стимуляція не в змозі викликати дендритний регенеративний потенціал. D. Кальцієвий електрогенез, пов'язаний із зворотнім поширенням потенціалів дії. Дендритна реєстрація 325 μm від соми. Вгорі: Соматичний і дендритний (товстіша лінія) потенціали дії, викликані пороговою синаптичною стимуляцією в шарі 2/3 кори. Добре видно плече (*) на спадній фазі дендритного потенціалу дії, яке було тим більшим, чим далі від соми здійснювалась реєстрація, і було особливо помітним під час пачок (bursts) соматичних ПД. Ці результати ілюструють, що активація дендритних потенціалзалежних кальцієвих каналів зворотнопоширюючимися потенціалами дії спричиняє значне розширення дендритного спайку.

Na⁺ - Ca²⁺ потенціали дії

Починаючи з 1990-х повідомлення про реєстрацію дендритних спайків в гіпокампальних та неокортикальних нейронах в зрізах та in vivo стають все більш частішими, все більш переконуючи, що дендрити спроможні генерувати регенеративні спайки за допомогою потенціалзалежних Na⁺ та Ca²⁺ каналів. Одночасні соматичні та дендритні петч-пипетка реєстрації безпосередньо продемонстрували генерацію дендритних спайків. В пірамідальних нейронах 5 шару кори та гіпокампа було виявлено дендритні спайки, що передують соматичним спайкам, і які поширюються в обох типах нейронів через сильне синаптичне збудження. Також у мозочкових клітинах Пуркіньє, інтернейронах гіпокампа, мітральних клітинах нюхової системи та гангліозних клітинах сітківки було виявлено дендритні спайки та відокремлені від соматичних потенціали дії. Одна з можливих причин, чому ці спайки не було видно раніше, це те, що вони можуть маскуватись соматичними спайками, які вони викликають. Генерування в дендритах спайків найчастіше пов'язане із активною провідністю Ca²⁺ чи Na⁺ каналів, або їх обох.

У клітинах Пуркіньє генерація дендритних спайків більш проста: оскільки в їх дендритах нема Na⁺ каналі, дендритні потенціали дії обумовлені Ca²⁺ каналами, що узгоджується із більшою шириною (spike width) цих спайків. Тоді як в пірамідальних клітинах генерація дендритних спайків є більш складною, оскільки тут наявні обидва, Ca²⁺ і Na⁺, канали і, ймовірно, всі дендритні спайки активують обидва типи каналів. В пірамідальних CA1 нейронах гіпокампа короткочасні дендритні ін'єкції струмів або вивільнення глутамата генерують вузькі спайки (ширина на рівні половинної амплітуди кількох мсек), які можуть бути блоковані з TTX, засвідчуючи, що вони переносяться головним чином Na⁺ каналами. Більш довші ін'єкції струмів або вивільнення глутамата генерують більш ширші дендритні спайки, які не можуть бути блоковані TTX, але, натомість, є чутливими до блокаторів Ca²⁺ каналів. Значно менше даних існує щодо дендритних спайків, які генеруються в результаті сильної синаптичної активації, оскільки вони не можуть досліджуватись фармакологічно (через пресинаптичні впливи, породжувані блокаторами Na⁺ і Ca²⁺ каналів). Однак відомо, що ширина таких спайків суттєво коливається, що може свідчити про варіабельний внесок Na⁺ і Ca²⁺ каналів в їх генерацію.

Хоча майже всі дослідники визнають сьогодні існування цих дендритних спайків, серед них існує розходження щодо ролі та впливу цих спайків на соматично-аксонний потенціал дії. Кілька досліджень показало, що Na⁺ і Ca²⁺ спайки ледь наближаються до соми та аксону, маючи малу амплітуду і часто залишаючись в межах місця їх виникнення. Потрійна реєстрація із аксону, соми та апікального дендриту неокортикального пірамідального нейрону показує, що аксонний потенціал дії завджи передує соматичному потенціалу дії, навіть якщо дендритний спайк передує соматичному потенціалу дії. Ці дані означають, що дендритні спайки не надто надійно поширюються до соми та аксону і, як наслідок, обумовлена дендритними спайками деполяризація що досягає соми є часто малою. Втім, в деяких випадках, соматична деполяризація внаслідок поєднання ЗПСП та дендритного спайку є достатньо великою для генерації потенціалу дії в аксоні, тоді як в ін. випадках, ЗПСП та дендритний спайк разом зумовлюють лише підпорогову деполяризацію в сомі та аксоні, закінчуюючись ізольованим дендритним спайком. На відміну від великих, все-або-нічого потенціалів дії, що виникають в аксоні чи сомі, дендритні спайки варіюються в амплітуді та регулюються нещодавньою нейронною історією синаптичної та потенціальної активності. Також, на відміну від аксонного потенціалу дії, дендритні спайки кардинально послаблюються, під час поширення до сом, часто не призводячи до потенціалу дії в аксоні. Зважаючи на цю відмінність від потенціалу дії, деякі дослідники вважають, що дендритні спайки слід розглядати як 1) впливові, але не абсолютні вирішальні чинники генерації потенціалу дії в аксоні, 2) як форму активної синаптичної інтеграції, а кінцеве місце синапчтиної інтеграції визнати за аксоном.

NMDA потенціал дії

Ряд експериментальних дослідів показало, що активні дендрити можуть генерувати локальні спайки, коли синаптичний вхідний сигнал є достатньо згрупованим у просторі та часі (останнє є головною умовою для існування детектора співпадінь у дендритах). Такі спайки можуть бути генеровані за допомогою будь-якої комбінації потенціалзалежних регенеративних внутрішніх струмів, присутніх в дендритній мембрані. До прикладу, струм, зумовлений активацією іонотропного рецептора глутамата - NMDA (N-метил-D-аспартат) рецептора - є надзвичайно потенціалзалежним. Ключовою і незвичною біофізичною характеристикою NMDA рецептора є те, що він “мовчазний” за нормальних потенціалів спокою і не проводить струм, допоки мембрана не деполяризується. Коли рецептор зв'язується глутаматом, його пора відкривається, але провідність канала є заблокована зовнішньоклітинними Mg²⁺ іонами. Деполяризація постсинаптичної мембрани виштовхує Mg²⁺ з каналу, дозволяючи йому проводити суміш Na⁺, K⁺ та Ca²⁺. Тому, внаслідок потенціал-сприйнятливості Mg²⁺ блокування, провідність NMDA рецептора є суперлінійною функцією постсинаптичної напруги в діапазоні потенціалів від спокою до -20 мВ. Кінетика Mg²⁺ блокування є швидкою, тому, на відміну від повільно деактивуючогося рецептору, з’єднання деполяризації з канальним блокатором є досить швидким (суб-мсек), дозволяючи постсинаптичній деполяризації швидко відкрити канал за десятки мілісекунд після пресинаптичного потенціалу дії. Проте, кінетика Mg²⁺ розблокування також має повільні компоненти, які взаємодіють із кінетикою каналу у спосіб, залежний від часу, що веде до звуження часового інтервалу в межах якого постсинаптична деполяризація може спричинити відкриття NMDA каналу. Інша важлива риса NMDA рецептора - це його проникність для Ca²⁺ іонів. Через ці вторинні посередники рецептор поєднує свою активність із ферментами. Завдяки цим унікальним властивостям, NMDA рецептор відіграє ключову роль у синаптичній пластичності.

Нещодавні дослідження продемострували, що синхронні синаптичні вхідні сигнали до однієї і тієї ж самої дендритної гілки 5 шару пірамідальних нейронів деполяризує мембрану і створює такий позитивний зворотний зв'язок, що струм через NMDA рецептор деполяризує мембрану і залучає ще більше NMDA-переносимих струмів (підтримуючись активацією дендритних Na⁺ і Ca²⁺ каналів). Цей “все-або-нічого” феномен називається NMDA спайк. Цей спайк має значно більшу локальну амплітуду та тривалість, аніж корокті Na⁺ спайки, але меншу амплітуду, аніж Ca²⁺ спайки. Також, на відміну від спайків, зумовлених потенціалзалежними каналами, потреба в глутаматі не дозволяє NMDA спайку поширюватись за межі регіону синаптичної активації, обмежуючи його активність тонкими дендритними гілками. Саме із-за цієї їх локалізованості, NMDA-спайки розглядаються як один з дендритних механізмів для виявлення вхідних сигналів, що надходять в безпосередній часовій та/або просторовій близькості. В CA1 пірамідальних нейронах існує схожий локальний механізм виявлення співпадінь, але він пов’язаний з іншим потенціалзалежним струмом - Na⁺. Існування цих каналів та зумовлених ними спайків наділяє нейрон здатністю за дуже короткий час виявляти співпадіння в сусідніх синаптичних входах, що завжди вважалось притаманним тільки нейроннам слухової системи

Зворотне поширення потенціала дії

Розташування пірамідальних клітин в гіпокампі

Накопичені за останні десятиліття дані доповнили нейронну доктрину Кахаля, оскільки було виявлено, що в багатьох типів нейронів наявність збуджувальних іонних струмів в дендритах дозволяє їм підтримувати дендритні потенціали дії, що йдуть в зворотному напрямку - від соми до дендритів - т.зв. зворотнопоширюючийся потенціал дії (back-propagating action potential, bAP). Подібне зворотне поширення має безліч наслідків як для дендритів, так і для його нейрона, оскільки останній вже більше не є розімкнутим контуром (open-loop), але має внутрішні механізми зворотного зв’язку, який забезпечує вхідний регіон нейрона інформацією про стан вихідного регіону. Тому поняття “зворотній зв’зяок” із нейронних мереж переноситься на сам нейрон, стаючи властивістю кожного елементу мережі. Проникнення в дендрити bAP не є однаковим для всіх нейронів. В багатьох нейронах (пірамідальних, інтернейронах гіпокампа, допамін- і ГАМК-поставляючих нейронах чорної субстанції (substantia nigra), мотонейронах спинного мозку та мітральних клітинах) потенціал дії активно поширюється назад у дендрити. У пірамідальних нейронах bAP проникають не тільки в апікальні дендрити, але навіть в радіальні непрямі/похилі (oblique) та базальні дендрити, але можуть слабнути і вже пасивно поширюватись в апікальному пучку. Активне зворотне поширення потенціалу в дендритах підтримується потенціалзалежними Na⁺ каналами. Також, подібно до того, як потенціали дії в апікальних дендритах пірамідальних нейронів 5 шару кори пов'язані із значним дендритним електрогенезом кальцію було виявлено, що зворотньопоширюючіся потенціали дії також активують потенціалзалежні кальцієві канали, чим зумовлюють розширення дендритного спайку. Більше того, протягом пачкових випалів (burst firing) цей кальцієвий електрогенез також збільшує амплітуду зворотньопоширюючихся потенціалів дії.

Хоча в більшості нейронів зворотне поширення потенціалу дії є затухаючим, - оскільки щільність Na⁺ каналів є надто низькою для підтримки незатухаючого поширення, - нещодавні дослідження базальних дендритів пірамідальних нейронів 5 шару продемонстрували, що високочастотні пачки ПД (bursts) можуть поширюватись у віддалені базальні дендрити, викликаючи регенеративну активацію потенціалзалежних Ca²⁺ каналів, що веде до генерації дендритних Ca²⁺. Зворотній зв'язок, який здійснюється через таке зворотне поширення потенціалу дії, є досить складним та має безліч важливих наслідків для функціювання дендритів, як і для синаптичної пластичності. До прикладу, єдиний bAP здатен активувати слабкі дендритні потенціалзалежні струми, що, в свою чергу, протікають назад, в бік початкового сегменту генерації потенціалу дії в аксоні, часто призводячи до генерації додаткового потенціалу дії. Отож, соматичний потенціал дії, за сприятливих умов, здатен викликати пачки потенціалів (bursting) внаслідок взаємодії з дендритами. Зворотне поширення потенціалу дії може також взаємодіяти із синаптичними потенціалами. Провідність, необхідна для генерації потенціалу дії є великою, і тому породжує суттєве зниження в мембранному опорі, що найбільше локалізується в аксоні та сомі. Таке шунтування значно зменшує мембранну часову сталу в цих регіонах нейрону, здійснюючи дренаж заряду із мембранної електричної ємності. В цей спосіб потенціали дії здатні зменшити амплітуду ЗПСПів та ІПСПів, тим самим забезпечуючи механізм для припинення інтеграції, яка має місце в дендритах. В неокортикальних пірамідальних нейронах 5 шару соматичні ЗПСПли, генеровані базальними вхідними сигналами, можуть бути ослаблені до 80% єдиним потенціалом дії. З іншого боку, більш віддалені вхідні сигнали апікальних дендритів менш шунтуються, оскільки вони знаходяться значно далі від зміни провідності, що виникла протягом потенціалу дії.

Відкриття того, що дендрити можуть генерувати спайки породило нову проблему - як дендрити інтегрують синаптичні сигнали: якщо спайки можуть бути генеровані в дендритах, інтегративна сила дендритного дерева буде мінімальною, оскільки багато просторових і темпоральних взаємодій, включаючи збудження та інгібування, будуть нівельовані генерацією дендритного спайку у відповідь на декілька ЗПСПів. Одне з рішень було запропоноване ще в 1959 році видатним американським нейрофізіологом Рафаелем Лоренте де Но, який висунув припущення, - яке сьогодні підтримується багатьма експериментальними даними, , - що зменшення провідності дендритних спайків може відігравати важливу роль в дендритній інтеграції у ЦНС. Згідно з цією ідеєю, спайки можуть бути генеровані в дендритах, але вони не будуть благополучно поширюватись до соми. Їх головний вплив полягатиме у збільшенні деполяризації, пов'язаної з даним синаптичним сигналом, але не обов'язково в генерації аксонного потенціалу дії . Одна із головних функцій такого спайка буде полягати у підсиленні синаптичних потенціалів, завдяки чому буде збільшуватись імовірність, що комбінація синапсів, які викликали даний дендритний спайк, врешті решт приведе до появи кінцевого вихідного сигналу від нейрон через генерацію потенціалу дії в аксоні. В такому випадку додаткова соматична деполяризація, пов'язана із дендритним спайком, приведе мембранний потенціал вище порогу для генерації соматично-аксонального потенціалу дії.

Модуляція синаптичних сигналів

З часу відкритя перших іонних каналів постало питання, навіщо на дендритах стільки багато різних проводячих структур, якщо їх вплив не відчутний на аксонному потенціалі дії? Однією з найбільш поширених ідей щодо функцій потенціал-залежних (внутрішній струм) каналів в дендритах є та, що вони підсилюють віддалені синаптичні сигнали. Хоча В.Ралл довів, що грунтуючись на суто пасивних властивостях, віддалені ЗПСПи не убувають до нуля в сомі, як спочатку вважалось, вони тим не менше суттєво зменшаться в амплітуді. Відтак, Na⁺ і Ca⁺ канали, відкриті завдяки ЗПСПм, протистоятимуть пасивному убуванню сигнала через модуляцію чи підсилення величини ЗПСПів.

Багато каналів в дендритах можуть бути активовані підпороговими ЗПСПми. Застосування методів кальцієвої візуалізації та петч-клемп з прикріпленою клітиною показало, що викликані стимуляцією складні ЗПСПи можуть породити в дендритах деполяризацію, достатню для відкриття Na⁺ та низько-порогових Ca²⁺ каналів. В дендритах існує декілька каналів, на які можуть впливати підпорогові ЗПСПи: I_NaP, I_CaT, I_h та ін. Коли ці канали активуються, струм через них може змінити форму ЗПСПів: активація каналів, що генерують внутрішній струм (I_NaP і I_CaT), посилить амплітуду ЗПСПів, тоді як активація каналів, що генерують зовнішні струми (як I_А), послабить ЗПСПи. З іншого боку, деактивація каналів, що вже є активними в стані спокою (як I_h), збільшить нейронний вхідний опір і тому збільшить амплітуду ЗПСП. В реальності ЗПСП змінює стани активації кількох каналів одночасно. Загальний вплив на форму ЗПСПів залежать від балансу між каналами, що генерують внутрішні та зовнішні струми.

Підсилення збуджуючих постсинаптичних потенціалів

Натрієві та кальцієві канали, локалізовані в шипиках та інших віддалених дендритних відростках, в поєднанні із NMDA-рецепторами, забезпечують унікальний механізм підсилення вхідних локальних синаптичних сигналів. В типовому дендритному дереві, вхідні імпеданси на віддалених гілках та шипиках зростають у порівнянні з їх низьким значенням ближче до соми. Відтак, віддалені збуджувальні синаптичні вхідні сигнали зустрічають більш сприятливі умови для породження локальних регенеративних потенціалів та значно більше підсилюються завдяки локальним збуджуючим потенціалзалежним каналам, у порівнянні із синапсами на більш близьких до соми дендритах.

Результати кількох експериментів із CA1 пірамідальними клітинами гіпокампа чітко показали, що дендритні I_NaP і I_CaT канали здатні посилювати ЗПСПи по дорозі до соми. В цих дослідах петч-клемп реєстрація цілої клітини була зроблена на сомі, а ЗПСПи були викликані через стимуляцію аферентних волокон на віддалених апікальних дендритах. Фокальне прикладення антагоністів до найближчих сегментів апікальних дендритів зменшило амплітуду ЗПСП, залежно від блокаторів, на 27% і 33%. Тоді як застосування антагоністів до соми мало незначний вплив на амплітуду ЗПСП, тим самим підтверджуючи, що дендритні I_NaP і I_CaT активно збільшили ЗПСП. Більше того, моделювання I_NaP каналів показало, що їх локальна щільність та просторова розподіленість розширюють часовий хід підсилених ЗПСПів, тобто ці канали можуть збільшувати ймовірність генерації потенціалу дії.

I_NaT та вископорогові Ca²⁺ канали також здатні посилювати ЗПСПи. Власне найбільш разючі приклади посилення сигналів спостерігаються, коли викликані стимуляцією ЗПСПи запускають в дендритах Na⁺-опосередковані потенціали дії, Ca²⁺-опосередковані регенеративні потенціали або плато-потенціали. Хоча, слід зазначити, існують і протилежні експериментальні дані, котрі не так однозначно вказують на важливу роль даного посилення для проходження ЗПСПів, як і те, чи воно відбувається завдяки дендритним чи соматичним струмам

Детектор співпадінь

Існування дендритних потенціалзалежних каналів та NMDA-спайку є важливими механізмами для міждендритних взаємодій в безпосередній близькості синаптичних входів. Потенціалзалежні канали можуть змінювати локальний вхідний опір та часову сталу, що в свою чергу суттєво вплине на просторову та часову сумацію ЗПСПів та ІПСПів. Взаємодія синапсів також може бути надзвичайно нелінійною: зустріч багатьох ЗПСПів на одній і ті й же дендритній гілці в межах вузького часового інтервалу може активувати потенціалзалежні канали та породити значно більшу відповідь, аніж якби вони були на різних гілках чи трапились поза цим часовим інтервалом. Такий сценарій можливої взаємодії синаптичних потенціалів в дендритах привів нейробіологів до думки, що дендрити із активними властивостями є детекторами співпадінь (coincidence detectors), тобто вони мають здатність “відчувати” одночасне надходження синаптичних вхідних сигналів в різних точках того самого нейрона. Традиційно, детекція співпадінь означала лише співпадіння активації достатньо великої кількості вхідних сигналів для досягнення порогу генерації потенціалу дії. Втім, дендрити, як активні механізми, вводять нові форми виявлення співпадінь: співпадіння спайків в багатьох дендритних гілках або співпадіння активації багатьох дендритних регіонів.

Одним з таких детекторів співпадінь може бути NMDA-рецептор. Із-за його проникності для кальцію, і через те, що його блокатор в потенціалі спокою Mg²⁺ може бути розблокований постсинаптичною деполяризацією, NMDA рецептор розглядається як ідеальний кандидат для виявлення співпадінь між пре- та постсинаптичною активністю і для переведення її в постсинаптичний проміжний кальцієвий продукт. Відтак, постсинаптично локалізовані NMDA рецептори можуть виявити співпадіння у вивільненні глутамату внаслідок пресинаптичної активності та деполяризацію внаслідок постинаптичних спайків. Результатом цього є суперлінійний ріст концентрації Ca²⁺, у порівнянні із самою лише пре- або постсинаптичною активністю. Свідченнями такого виявлення співпадінь на основі NMDA рецептору були виявлені в гіпокампі. Подібна дендритна детекція співпадінь була виявлена і для потенціалзалежних каналів. У віддалених синапсах на апікальних дендритах пірамідальних нейронів 5 шару, об'єднання постсинаптичного потенціалу дії та синаптичного вхідного сигналу може викликати вельми нелінійне підсилення зворотньопоширюючихся дендритних потенціалів дії завдяки залученню потенціалзалежних Na⁺ каналів

Хоча гіпотеза дендритів, як детектора співпадінь, є тему палких дебатів між вченими, існування такого механізму має ряд експериментальних підтверджень. До прикладу, в CA1 пірамідальних нейронах, синапси апікального пучка не проявляють синаптичного масштабування і тому, ймовірно, впливають на потенціал дії або через сумування із синаптичними вхідними сигналами від колатералей Шафера (в'язка волокон, яка йде від поля CA3 до поля CA1 гіпокампу), або через генерацію дендритних спайків. Як показали експерименти та симуляції, віддалені дендритні спайки надійно не поширюються від апікального пучка до головного апікального дендрита. Ця неспроможність поширення дендритного спайку пов'язана із значним падінням вхідного імпеданса в точках, де малі гілки з'єднані із великими дендритами. Коли ж колатераль Шаффера та перфорантний шлях (perforant path) активуються разом, дендритні спайки можуть поширюватись надійно до соми. І навпаки, інгібування, націлене на апікальний дендрит, унеможливлює поширення дендритного спайка. Отож, синаптичний вхідний сигнал до апікального дендрита може відкрити або закрити “ворота”, що регулюють вплив віддаленого генерованих дендритних спайків на початок аксонального потенціалу дії.

Один з найбільш яскравих експерементальних прикладів, що свідчить на користь існування дендритного детектора співпадінь, був виявлений в пірамідальних нейронах 5 шару: збуджуючі синаптичні вхідні сигнали на віддаленому апікальному пучку, співпадаючи із зворотньопоширюючимся потенціалом дії, генерують великий (10 мсек і більше) Ca⁺ спайк (т.зв. BAC firing, backpropagating action potential–activated Ca2+ spike firing), який, в свою чергу, поширюється в бік соми і спонукає аксон породити пачкові (burst) натрієві потенціали дії. Зворотньопоширюючийся натрієвий потенціал дії слугує як “зв'язуючий” механізм для специфічної комбінації вхідних сигналів в дендритному дереві. Цей механізм дозволяє виявити співпадіння активацій синаптичних вхідних сигналів до двох головних сегментів дендритного дерева і, відтак, може бути залучений у одночасну активність (синхронізацію) в різних шарах кори.

Дендритний детектор співпадінь

Анімована симуляція детектора співпадінь в апікальних та нахилених дендритах пірамідального нейрону гіпокампа. Ліворуч: Кольорове подання надходження окремих збуджуювальних вхідних сигналів до апікального пучка і близьких регіонів апікальних дендритів та генерація потенціалу дії після співпадіння. Вхідний сигнал до ближчих від соми дендритів слабший, але він сприяє поширенню дендритного спайка, який виник в результаті сильного вхідного сигналу до апікального пучка (зверху). Праворуч: Зверху: Залежність зміни потенціала від часу для дендритів в трьох місцях дерева (чорний - сома; зелений - апікальний дендрит; червоний - апікальний пучок); ці місця позначені кольоровими точками на моделі нейрона, де червона - перфорантний шлях, а зелена - колатераль Шаффера; Внизу: Графік пікової напруги (чорний), як залежності від відстані від соми по шляху уздовж головного апікального дендрита до кінця апікального пучка. Червона лінія вказує рівень напруги в кінці симуляції, зміну одночасної напруги від відстані. Дендритні спайки були викликані сильним збуджувальним імпульсом перфорантного шляху, але їх поширення до соми було підсилене збуджувальними імпудьсами колетарі Шаффера. За відсутності останнього, дендритний спайк з апікального пучка не в змозі досягти соми і не генерує потенціалу дії. Однак, навіть незначні імпульси колатералі здатні настільки підсилити просування цих дендритних спайків до соми в такий, що ті навіть можуть генерувати потенціал дії в аксоні та сомі.

“Дендритна демократія”

Кабельна структура дендритного дерева, як випливає з кабельної теорії та експериментальних даних, призводить до загасання синаптичного потенціалу. Зокрема, довгі тонкі дендрити, які мають великий осьовий опір, суттєво послаблюють потенціал в підпороговій фазі . До прикладу, загасання пікової амплітуди ЗПСПів в ході їх поширення від місця виникнення до соми може бути більш ніж стократним для найбільш віддалених синапсів в кіркових L5 пірамідальних нейронах . Частково це пов'язано із низькочастотною фільтрацією, що проявляється швидкими стрибками напруги в дендритах, і що також може призвести до суттєвих уповільнень електричної провідності . Через таке загасання дендритної напруги, синапси в різних точках дендритів не є рівно ефективними у їх впливі на аксонний потенціал дії. Цей факт породив поняття “дендритної демократії”, тобто, в якій ступені всі синаптичні вхідні сигнали будь-якого нейронного типу можуть бути однаково “почуті” і майже миттєво разом оброблені сомою.

Загасання заряду в довгих та тонких дендритах пірамідних клітин суттєво зменшує соматичну амплітуду ЗПСПів, які виникають в синапсах у віддалених дендритів, у порівнянні з ЗПСПми, що виникають в ближчих синапсах з тією самою синаптичною провідністю, тим самим роблячи ці нейрони скоріш “дендритно не-демократичними”. Але зовсім інша ситуація із клітинами Пуркіньє, чиї шипикові гілочки є відносно короткими і безпосередньо сполучені із товстішими головними дендритами. Відтак, рівна синаптична провідність на віддалених та близьких шипикових гілках клітини Пуркіньє зумовлює дуже схожі соматичні амплітуди ЗПСПів. Це, також, черговий приклад впливу морфології дендритів на їх провідність та цілісну нейронну поведінку: дендритна геометрія клітин Пуркіньє по своїй природі є більш “демократична”, аніж, напр., пірамідальних клітин. “Дефіцит демократї” пірамідальних клітин частково компенсується пов’язаним з відстанню масштабуванням синаптичної провідності в апікальних дендритах CA1 нейронів.

Проте цей тип компенсаторського синаптичного масштабування не був знайдений в базальних та апікальних дендритах нейронів 5 шару кори . Одне з рішень цієї ключової для розуміння активної природи дендритів проблеми, яке було нещодавно знайдене, полягає в тому, що “не цілком демократичні” дендрити неокортикальних пірамідальних нейронів, - в силу складності інформації, яку вони оброблять, - складаються із відносно незалежних обчислювальних субодинць, які сигмоїдально модулюють їх синаптичні вхідні сигнали до глобального сумування і кожна з яких здатна породжувати дендритний спайк. Чи приведуть ці спайки до аксонного потенціалу дії залежатиме від інтеграції одиничних відповідей цих субодиниць. Дендритні спайки можуть бути породжені кластерними або розподіленими вхідними сигналами до однієї дендритної гілки, однак вхідні сигнали, розподілені на багатьох дендритних гілках будуть менш ефективні, отже змушуючи їх групуватись в кластери. За таким сценарієм сусідні вхідні сигнали на тій самій гілці сумуються сигмоїдально, тоді як надто віддалені вхідні сигнали або сигнали до різних гілок сумуються лінійно. Отож, подібна просторова сегментація обробки сигналів у дендритах не підтримує ідею про глобальну сумацію і, натомість, дозволяє говорити про пірамідальний нейрон, як двошарову “нейронну мережу”, де дендрити постають ніби як “нейрони в нейронах”: на першому шарі синаптичні вхідні сигнали інтегруються індивідуальними гілками, сигмоїдальними субодиницями (що відповідає довгим, тонким дендритам клітини), а на другому шарі вихідні сигнали цих субодиниць сумуються в головному дендритному пучку і сомі, перш ніж досягнути конечного порогу генерації потенціалу дії. Ця ідея може бути розширена: пірамідальний нейрон може бути багатошаровою мережею, де інтеграція окремо відбувається в апікальному пучку, апікальному нахиленні, а базальні дендритні гілки діють як проміжні шари. Ці ідеї нещодавно знайшли ряд експериментальних підтверджень. Див. приклад з CA1 пірамідальними нейронами в попередньому розділі. Так само було відкрито, що поширення дендритних спайків підтримується синаптично активністю на задньому тлі в пірамідальних нейронах 5 шару.

Втім, двошарова модель нейрону описує тільки просторове групування синаптичних вхідних сигналів, залишаючи поза увагою, як нейрон обробляє темпоральні форми вхідних сигналів. Наразі запропонована тільки одна сегментна модель, яка здатна пояснити темпоральну інтеграцію сигналів дендритами. Відповідно до цієї моделі, відповідь дендритних сегментів може бути описана як нелінійна сигмоїдальна функція одночасно і ступеня часової синхронності, і просторового групування синаптичних входів. Тоді нейрон постає як багатошарова мережа: дендрити вибірково підсилюють відповіді до релевантних просторовочасових вхідних спайків, тим самим діючи в різних інтегративних режимах як багатошаровий детектор співпадінь. Ця модель також узгоджується із експериментальними даними, які показують, що в різних поведінкових станах можуть бути залучені різні форми нейронної інтеграції.

Дендрити, як обчислювальні субодиниці нейронів

Окрім зазначених активних властивостей, дендрити також володіють складним і поки-що мало зрозумілим апаратом для синаптичної пластичності. За останні кілька десятиліть було знайдено цілий масив свідчень дендритної пластичності, як то синаптична та внутрішня пластичність і гомеостатичні механізми, що часто діють локально і паралельно один з одним, регулюючи активні властивості дендритів, тим самим впливаючи не тільки на дендритні обчислення, але є на формування пам'яті та навчання на субклітинному рівні.

Зміни в морфології дендритів у дорослому мозку відбуваються дуже повільно. До прикладу, тривала візуалізація дендритів в барельній корі миші не показала яких-небудь додавань або видалень дендритних гілок на протязі одного місяця. Тому не так самі дендрити, а дендритні шипики є елементарними одиницями зберігання пам’яті та формування синаптичної пластичності, обумовленої змінами в синаптичній ефективності через довготривалу потенціацію (LTP) і довгострокове осблаблення (LTD). На відміну від дендритів, шипики неперервно і спонтанно формуються у мозку, рухаючись, виростаючи та відходячи на протязі кількох хвилин, а їх розмір корелює з їх функціональною синаптичною ефективністю, як in vivo, так in vitro.

Вплив на нейронну пластичність

Незалежно від механізмів стимулювання, важлива ознака наявності синаптичної пластичності це збільшення внутрішньоклітинної концентрації кальція протягом стимулювання. Від амплітуди і тривалості постсинаптичного тимчасового збільшення кальцію протягом стимулювання залежить те, посилиться чи послабиться синаптична передача. Тривале і помірне збільшення кальцію веде до LTD, тоді як коротке і сильне збільшення - до LTP. Активація тільки одного збуджувального синапсу веде до накопичення кальцію в індивідуальних дендритних шипиках, залучаючи для цього NMDA рецептори, що завдяки сучасним досягненням у технології нейровізуалізації може бути побачено та виміряно in vivo. Втім, до цього часу кількісних оцінок кальцієвих сигналів, що лежать в основі цих механізмів, не отримано.

Відкриття зворотнопоширюючихся потенціалів дії було одним із перших свідчень синаптичної пластичності в дендритах, оскільки вони уможливлюють часову координацію та виявлення співпадінь. Результати багатьох досліджень підтверджують, що Ca²⁺ сигнали, пов’язані з bAP та синаптичними вхідними сигналами, сумуються суперлінійно, коли синхронність двох подій відбувається в досить вузькому часовому інтервалі (<50 мсек). Ця взаємодія між входом та виходом дозволяє спайкам, що слідують за синаптичним вхідним сигналом протягом кількох дескятків мсек, згенерувати постсинаптичний Ca²⁺ сигнал, який є значно більшим, аніж яким спайк передував вхідному сигналу або надто сильно відставав від нього (>50 мсек). Ця часова синхронність обумовлюються NMDA рецептором та потенціалзалежними каналами, і є одним із механізмів пластичності, залежної від синхронізації часу (spike-timing dependent plasticity, STDP), яка є розширеною версією геббівської моделі синаптичної пластичності.

Правило навчання Хебба вимагає виявлення співпадінь в пресинаптичній та постсинаптичній активності. Відповідь детектора співпадінь за присутності обох сигналів має бути якісно відмінною від відповіді до кожного з цих сигналів окремо. Як було згадано перед цим, найкраще на роль такого детектора підходить унікальний макромолекулярний комплекс - NMDA рецептор (NMDA-R), який може лежати в основі LTP. Маючи ряд незвичних біофізичних рис, NMDA-R відкриваєтья тільки коли обидва, пресинаптичні та постсинаптичні нейрони, є активованими. Тобто, відкриття рецептора вимагає і пресинаптичного хімічного сигналу (нейромедіатора) і постсинаптичного електричного сигналу (локальну мембранну деполяризацію). Коли ці дві умови виконуються в той самий час, відкриття NMDA-R дозволяє Ca²⁺ іонам ввійти в постсинаптичний нейрон та активувати Ca²⁺ сприйнятливі ферменти, що врешті решт і приводять до синаптичного посилення або ослаблення.

Як і інший іонотропний рецептор, AMPA-рецептор, NMDA-R активується збуджувальним нейромедіатором глутаматом, але його сприйнятливість до цього медіатора значно більша (EC₅₀ в діапазоні 1 мкм), що робить цей рецептор більш сприйнятливим до його менших концентрацій. Він також має повільнішу частоту деактивації після короткотривалого застосування глутамату, що означає, що будучи один раз пресинаптично вивільнений, глутамт зв’язується з рецептором і залишається з’єднаним з ним протягом довгого часу. Саме тому NMDA-R діє як довготривалий індикатор пресинаптичної активності. Саме ці властивості роблять NMDA рецептор ідеальною основою для синаптичної пластичності (напр., STDP) та виявлення співпадінь.

LTP сприяє довгостроковій вибірковій стабілізації та кластеризації дендритних шипиків

З іншого боку, оскільки внутрішньоклітинна концентрація кальція є необхідною умовою для виникнення синаптичної пластичності, тоді синаптично породжені локальні дендритні спайки можуть бути однією з причин синаптичної пластичності, і навіть самі по собі спричиняти LTP та LTD. Так, до прикладу, в одному з нещодавніх досліджень було зроблено неочікуване відкриття, що синаптично викликані дендритні спайки стимулюють LTP в CA1 нейронах гіпокампу, однак ця синаптична пластичність не потребує активного зворотного поширення натрієвих соматичних потенціалів дії, оскільки вони блокуються локальним застосуванням до найближчої частини апікального дендрита антагоніста натрієвого каналу - TTX. Скоріш за все, формування міцної LTP у віддалених дендритах потребує відносно сильної стимуляції і, як наслідок, локальних дендритних спайків, а не ослабленого зворотнопоширюючогося потенціалу. В цьому ж самому дослідженні. В цьому ж самому дослідженні було показано, що LTP в близьких дендритах також може бути викликане локальними дендритними спайками за відсутності соматичних потенціалів дії. Відтак, стимуляція пластичності не обов'язково повинна бути пов'язана із аксонним зворотним потенціалом дії. А оскільки просторово разом локалізовані синаптичні вхідні сигнали мають більшу вірогідність викликати локальні дендритні спайки та LTP, з цього випливає важливий висновок, що аксони пресинаптичних нейронів із корельованою активністю утворюють синаптичні кластери в дендритному дереві, до якого надсилають сигнали. Подібна синаптична кластеризація (т.зв. “гіпотеза кластерної пластичності”) була теоретично передбачена ще до її відкриття, як ефективний спосіб обробки та збереження інформації нейроном.

Окрім знайдених свідчень in vitro досліджень на користь кластерної гіпотези, є ряд досліджень, які показують формування кластерів синаптичних вхідних сигналів in vivo, найчастіше формування сусідніх чи дочірніх шипиків у групи . Одне з пояснень доцільності цієї кластеризації полягає в тому, що спільна активація синапсів в межах певних дендритів приведе до більшої дендритної деполяризації, яка в свою чергу запустить регенеративні події, тим самим забезпечуючи міцну соматичну відповідь. В такий спосіб синаптична кластеризація може служити засобом для гарантування, що сигнали, які складаються із множини одночасно активованих синапсів, надійно поширяться до соми чи збережуться в дендритах, тоді як некорельовані синапси не матимуть впливу на пластичність та потенціали дії. Хоча це є досить приваблива гіпотеза і має ряд експериментальних свідчень, існують дослідження із зовсім протилежними результатами, коли вхідні сигнали не кластеризуються, але широко розсіяні по дендртному дереву і не сходяться в єдиний дендрит, лінійно сумуючись.

Подібно до того, як внутрішнього нестабільною є класична Хеббівська пластичність, так само форми LTP, які спираються на дендритні локальні спайки, також будуть дестабілізувати розподілення ваг дендритного дерева. Тому, як і у випадку з хеббівською пластичністю, стійкість дендритної інформації повинне забезпечувати довготривале послаблення. Нещодавно було знайдено свідчення того, що NMDA-подібні спайки в неокортексі також здатні викликати LTD, але до великого подиву дослідників, ця форма LTD для свого виникнення потребує лише “одного пострілу” (т.зв. однострільне LTD) і не потребує соматичного потенціалу дії , хоча, можливо, цей феномен може залежати від певного регіону мозку. Таке “однострільне” синаптичне правило навчання кардинально різниться від класичного протоколу стимуляції LTD, яке зазвичай включає сотні повторень, і повинно спиратись на зовсім інші механізми, аніж класичні та синхронізаційні форми LTD. Беручи до уваги, як швидко викликається це однострільне LTD, дослідники вважають, що воно може слугувати для інших обчислювальних цілей, аніж класичні форми LTD, наприклад, бути основою для “однострільного” швидкого навчання Ще більше ускладнило розуміння природи дендритного обчислення відкриття форми “однострільного” LTP, хоча вже в CA1 нейронах гіпокампа. Цей тип LTP потребує тільки однієї пачки (burst) пресинаптичної активності і залежить від локальних дендритних спайків. Відносно великі ЗПСПи, використані дослідниками для стимуляції однострільного LTP, прпиускають, що кілька десятків пресинаптичних CA3 пірамідальних нейронів мали б одночасно бути активовані in vivo з досить високою часовою точністю, що, втім є цілком можливим протягом гіпокампних гострих хвиль, які видно на ЕЕГ. Відтак, відкриття цього швидкого LTP, навіть якщо воно обмежується тільки певним регіоном мозку, показує швидкість та некласичність суто дендритного обчислення, яке лежить в основі збереження інформації, будучи цілком незалежне від зворотнопоширюючогося аксонного потенціала дії.

Тож, все більше накопичується даних, що локальні дендритні спайки можуть викликати двосторонню синаптичну пластичність. На відміну від STDP, яка потребує співпадіння між пре- і постсинаптичними спайками, зумовлена локальними спайками пластичність включає співпадіння синаптичних активацій тісно згрупованих вхідних сигналів до однієї і тієї ж частини дендриту . Це є свідченням нового, ще незнаного правила навчання, згідно з яким нейрони діляться на великі незалежні модулі інтеграції та навчання, що не залежать від звичного сигналу зворотного зв’язку від соми (bAP). Важлива відмінність між STDP та викликаною локальними спайками пластичністю полягає в швидкості стимуляції: тоді як STDP потребує багато повторень співпадаючих пре-пост стимуляцій, то всього лише один локальний спайк є достатнім для спричинення LTD чи LTP. Дослідження CA1 пірамідальних нейронів виявили, що навіть одна активація єдиного синаспа здатна викликати локальну деполяризацію, достатню для активації NMDA рецепторів. Подібне збільшення в швидкості стимуляції пов’язане в значній мірі із взаємною активацією сусідніх NMDA рецепторів, що знаходяться на одному дендриті. Відтак, залежна від локального спайку пластичність може бути вирішальним механізмом, що лежить в основі швидкого здобуття спогадів, робочої пам'яті.