CREBBP: відмінності між версіями

Матеріал з Вікіпедії — вільної енциклопедії.
Перейти до навігації Перейти до пошуку
Інтерактивний перегляд історії
[перевірена версія][перевірена версія]
← Попереднє редагуванняНаступне редагування →
Вилучено вміст Додано вміст
ВізуальнийВікірозмітка
доповнення
доповнення
Рядок 65: Рядок 65:
Білок має сайт для зв'язування з іонами металів, іоном [[цинк]]у.
Білок має сайт для зв'язування з іонами металів, іоном [[цинк]]у.
Локалізований у [[цитоплазма|цитоплазмі]], [[клітинне ядро|ядрі]].
Локалізований у [[цитоплазма|цитоплазмі]], [[клітинне ядро|ядрі]].

== Ген ==
Ген ''CREBBP'' у [[людина]]и розташований на 16-й хромосомі і займає [[локус]] 16p13.3. Ген містить 34 [[екзон]]и і [[Експресія генів|експресується]] повсюдно<ref name="NCBI">{{cite web |url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1387 |title=NCBI. CREBBP CREB binding protein [ Homo sapiens (human) ]}}</ref>, зокрема і на [[Ембріональний період|ембріональному етапі]] розвитку. Ген розташований на мінус-ланцюгові<ref>{{cite web |url=http://genomics.senescence.info/genes/entry.php?hgnc=CREBBP |title=GenAge entry for CREBBP (Homo sapiens)}}</ref>. Довжина гена становить близько 190 кілобаз, [[Транскрипція (біологія)|транскрипція]] йде від [[Центромера|центромери]] до [[Теломера|теломери]]. Довжина [[мРНК]] становить 8,7 кб, з яких на {{нп|кодувальна послідовність|кодувальну послідовність|en|Coding sequence}} припадає 7,3 кб<ref name="brief">{{стаття|url=http://documents.irevues.inist.fr/bitstream/handle/2042/37634/07-2000-CBPID42.pdf?sequence=3&isAllowed=y |заголовок=CBP (CREB-binding protein)|автор=Jean-Loup Huret |рік=2000 |видання=Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology |doi=10.4267/2042/37634}}</ref>.

[[Гомологія (біологія)|гомологи]] ''CREBBP'' є у багатьох [[Багатоклітинні організм|багатоклітинних організмів]], зокрема [[Мухи|мух]], [[Черви|черв'яків]] і [[Рослини|рослин]], однак відсутні в нижчих [[Еукаріоти|еукаріотів]], наприклад, [[дріжджі]]в<ref name="r2004">{{cite pmid|15313412}}</ref>. У [[даніо-реріо]] патерни експресії ''CREBBP'' і його [[метилування]] відіграють роль у ході розвитку організму<ref>{{cite pmid|26260685}}</ref>. У ящірки [[Аноліс каролінський|анолісу каролінського]] експресія CBP у двох статей різна<ref>{{cite pmid|26363452}}</ref>.

== Структура ==
CREBBP - це білок з [[Молекулярна маса|молекулярною масою]] 265 [[Атомна одиниця маси|кДа]]<ref>{{cite pmid|7606928}}</ref>, який складається з 2442 [[Амінокислоти|амінокислот]]. Локалізується в [[Клітинне ядро|ядрі]]<ref name="brief" />. За будовою він дуже схожий на гомологічний<ref name="brief" /> білок p300, разом з яким CBP становить {{нп|сімейство коактиваторів p300-CBP||en|p300-CBP coactivator family}}<ref name="r2004" />.

Значна частина функціональних доменів цих двох білків високо [[Консервативні послідовності|консервативна]]. Серед цих доменів 4 відомі трансактиваційні [[Домен білка|домени]] (TAD):
* Перша [[цистеїн]] / [[гістидин]] - збагачена ділянка (CH1), у яку входить транскрипційний адаптерний [[цинковий палець]] 1 ({{lang-en|transcriptional adapter zinc finger 1, TAZ1}});
* Домен KIX, який взаємодіє з [[CREB]];
* Ще одна цистеїн / гістидин-збагачена ділянка (СН3), що містить цинковий палець TAZ2 і цинковий палець типу ZZ;
* Коактиваторний зв'язувальний домен {{нп|ядерні рецептори|ядерних рецепторів|en|Nuclear receptor}} ({{lang-en|nuclear receptor co-activator binding domain, NCBD}}), також відомий як [[інтерферон]] - зв'язувальний домен ({{lang-en|interferon-binding domain, IBiD}}). Ці TAD забезпечують різні [[білок-білкові взаємодії]] CBP з ДНК-зв'язувальними факторами транскрипції, ключовими компонентами транскрипційної машинерії та іншими коактиваторами транскрипції (докладніше [[# Взаємодії з іншими білками|див. нижче]]).

Крім того, і p300, і CBP також містять домен з [[Гістонацетилтрансфераза|гістонацетилтрансферазною]] активністю (НАТ), який [[Ацетилювання|ацетилює]] [[гістони]] та інші білки. Поруч з ним перебуває [[бромодомен]], який зв'язується з [[Ацетилювання|ацетильованими]] [[Залишок (біохімія)|залишками]] [[лізин]]у і може залучати СВР до специфічних сайтів на [[хромосома]]х . Поруч з [[Каталіз|каталітичною]] ділянкою розташовується ще одна цистеїн / гістидин-збагачена ділянка (CH2), що включає бромодомен і {{нп|PHD-палець||en|PHD finger}}, який зв'язується з [[Кофермент А|коферментом А]]. Наявність цього [[Мотив (молекулярна біологія)|мотиву]] унікальна для CBP, він відсутній в інших білків з гістонацетилтрансферазною активністю<ref name="r2004" /><ref>{{cite pmid|15479634}}</ref><ref name="review" />.
[[Файл:Structure_CREBBP.svg|thumb|center|600px|Принципова схема структури СВР / Р300 із зазначенням доменів]]

== Дія на клітинному рівні ==
Ген ''CREBBP'' [[Експресія генів|експресується]] повсюдно і бере участь у [[Транскрипція (біологія)|транскрипційній]] коактиваціі багатьох [[Фактори транскрипції|факторів транскрипції]]. Білок CREBBP вперше був описаний як [[Ядро клітини|ядерний]] білок, який зв'язується білком CREB. Цей ген, як тепер відомо, відіграє важливу роль в [[Ембріональний період|ембріональному розвитку]], контролі зростання і підтримці [[гомеостаз]]у<ref name="entrez">{{cite web | title = Entrez Gene: CREBBP (CREB-binding protein)| url = https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=1387 | accessdate = }}</ref>. Показано, що [[миші]], у яких [[Нокаут гена|нокаутований]] ген ''CREBBP'' або ''EP300'', який кодує білок Р300, гинуть на ранніх етапах розвитку<ref name="pmid9590171">{{cite pmid|9590171}}</ref><ref name="pmid10906457">{{cite pmid|10906457}}</ref>. Крім того, миші, у яких був тільки один функціональний [[аллель]] кожного з генів ''CREBBP'' і ''EP300'' замість двох, також гинули в ході [[ембріогенез]]у. Мабуть, для розвитку ембріона критичне значення має загальний сумарний вміст білків CBP і p300, який в обох випадках становив половину від нормального<ref name="pmid9590171"/>. На відміну від організму в цілому, окремі клітини можуть розвиватися за відсутності білку CBP або Р300. Наприклад, у мишей [[В-лімфоцити|В-]] і [[Т-лімфоцити|Т-клітини]], позбавлені або СВР, або Р300, розвивалися нормально в умовах ''[[in vivo]]'', а позбавлені обох білків одночасно гинули<ref name="pmid16428436">{{cite pmid|16428436}}</ref><ref name="pmid16424387">{{cite pmid|16424387}}</ref>.
{{редагую}}
CBP, як і p300, підвищує експресію генів-мішеней за допомогою таких основних механізмів:
* Релаксація [[хроматин]]у в області [[промотор]]ів за допомогою [[ацетилювання]] [[гістон]]ів;
* Рекрутування ключових елементів транскрипційного комплексу, в тому числі [[РНК-полімераза II |рНК-полімерази II]], до промотор;
* Функціонування в якості опорного білка ({{нп|білок скефолди|| en | Scaffold protein}}) для стабілізації взаємодій інших [[Фактор транскрипції|факторів транскрипції]] з транскрипційним комплексом<ref>{{cite pmid|10887150}}</ref>.

{{External media
|image1 = [http://www.pnas.org/content/98/20/11024/F2.large.jpg CBP, пов'язаний з CREB, близько промотора гена-мішені]
}}
CBP, як і p300, вважає за краще ацетильованого [[N-кінець | N-кінцеві]] хвости гістонів, а саме [[Залишок (хімія)|залишки]] К12 (лізин 12) і К15 гистона {{нп|гистон H2B | H2B | en | Histone H2B}}, K14 і K18 {{нп|гистон H3 |гистона Н3 | en | Histone H3}} і К5 і К8 {{нп|гистон H4 |гистона Н4 | en | Histone H4}}. Однак СВР ацетилює не тільки гістони, а й негістонові білки, такі як різні чинники і коактіватори транскрипції. Ці модифікації можуть змінювати [[білок-білкові взаємодії]], взаємодії білків з [[ДНК]], а також ядерну локалізацію білків. Інші важливі партнери СВР і Р300 - білки [[Реплікація ДНк|реплікації]] і [[Репарація ДНк|репарації ДНК]], зокрема, {{нп|PCNA||en|Proliferating cell nuclear antigen}}, {{нп|Flap-эндонуклеаза 1||en|Flap structure-specific endonuclease 1}}, {{нп|ДНК-полимераза β||en|DNA polymerase beta}}, {{нп|тимин-ДНК-гликозилаза||en|Thymine-DNA glycosylase}}. Крім того, СВР і Р300 можуть взаємодіяти і з білками, які не мають безпосереднього відношення до хроматину, зокрема, з {{нп|циклін E |циклінів Е | en | Cyclin E}} і [[Циклін-залежна кіназа 2 |ціклін- залежною кінази 2]], тим самим беручи участь в регуляції [[Клітинний цикл|клітинного циклу]]. СВР і Р300 беруть участь в регуляції руйнування транскрипційного фактора [[p53]]. Було показано, що регіон СН-1 СВР і Р300 може проявляти [[Убіквітінлігаза|поліубіктівінлігазную]] активність р53, тим самим безпосередньо впливаючи на його деградацію. Нарешті, СВР, як і Р300, можуть ацетильованого білки, пов'язані з {{нп|ядерний транспорт|ядерним транспортом| en | Nuclear transport}}, зокрема, {{нп|імпортін-α1 || en | Karyopherin alpha 2}} і імпортін-α7<ref name="r2004" />.

CBP використовується в якості {{нп|білок скефолди|білка скефолди| en | Scaffold protein}} багатьма транскрипційними факторами, в числі яких {{нп|c-jun||en|c-jun}}, c-myb, {{нп|MyoD||en|MyoD}}, [[E2F1]], {{нп|YY1||en|YY1}}, а також члени суперсімейства {{нп|рецептори стероїдних гормонів рецепторів стероїдних гормонів|en|Steroid hormone receptor}} (повний список білків, з якими взаємодіє CBP, [[# Взаємодії з іншими білками|див. нижче]])<ref name="pmid9238849">{{cite pmid|9238849}}</ref>.

Результати останніх (за станом на 2009 рік) досліджень показали, що СВР-опосередковане посттрансляційних {{нп| N-глікозилювання|| en | N-linked glycosylation}} змінює [[Конформація|конформацию]] білків, що взаємодіють з CBP, регулюючи таким чином експресію генів, [[Проліферація|клітинний ріст]] і [[Диференціація клітин|диференціювання]]<ref name="pmid19578754">{{cite pmid|19578754}}</ref>.

== Фізіологічні функції ==
CBP задіяний в [[Передача сигналу (біологія)|сигнальних шляхах]] [[G-білки| G-білків]] і через них бере участь у відповіді клітини на зв'язування [[адреналін]] а. Деякі G-білки в активованому стані стимулюють [[Аденилатциклаза|аденилатциклазу]], в результаті чого рівень [[цАМф|сАМР]] в [[Клітка (біологія)|клітці]] підвищується. сАМР активує [[Протеїнкіназа а|протеинкиназу А]] (РКА), яка складається з чотирьох [[Білкова субодиниця|субодиниць]]: двох регуляторних і двох [[Каталозі|каталітичних]]. Зв'язування сАМР з регуляторними субодиницями викликає звільнення каталітичних субодиниць, які внаслідок цього можуть переміститися в [[Клітинне ядро ​​|ядро]] і взаємодіяти з [[Транскрипційний фактор|транскрипційними факторами]], таким чином впливаючи на експресію генів. Транскрипційні фактор CREB, що зв'язується з послідовністю [[ДНК]], званої елементом відгуку на сАМР (CRE), [[Фосфорилування|фосфорилируется]] РКА по залишку [[серин]] а (Ser 133) в домені KID. Ця [[Посттрансляційна модифікація|модифікація]] стимулює взаємодію домену KID CREB з доменом KIX CBP або Р300, в результаті чого посилюється транскрипція генів, підконтрольних CREB, в тому числі і тих, які беруть участь в [[глюконеогенез]] е. Цей сигнальний шлях запускається при зв'язуванні адреналіну з кліткою-мішенню<ref>{{cite pmid|11483993}}</ref>.

Величезна кількість експериментальних даних свідчать про ключову роль ацетилювання гістонів в пластичності [[синапс]] ів у [[Ссавці|ссавців]] (в тому числі [[Довготривала потенциация|довгострокової потенциации]]), [[Пам'ять |пам'яті]] і поведінкової адаптації до навколишнього середовища. Початкові свідоцтва пов'язані з наглядом, що стосуються хворих [[Синдром Рубінштейна - Тейбі|синдромом Рубінштейна - Тейбі]]: у них [[мутації]], що зачіпають CBP, призводять до розумової відсталості. Крім того, [[миші]], [[мутант]] ні по ''CREBBP'', мали порушення [[Молекулярні та клітинні механізми пам'яті|довготривалої пам'яті]]<ref>{{cite pmid|21673711}}</ref>. Подальші експерименти показали, що CBP важливий не тільки для нейронної пластичності, але також виживання [[нейрон]]ів, пов'язаного з їх активністю<ref>{{cite pmid|12909086}}</ref>, і [[нейрогенез]]у<ref>{{cite pmid|21847097}}</ref>.

Порушення з боку імунної системи, які проявляються у пацієнтів з синдромом Рубінштейна - Тейбі, свідчать про важливу роль CBP в функціонуванні [[Імунна система|імунної системи]] і [[Запалення|запальних процесах]]. Мабуть, цей ефект обумовлений ненормально зниженою експресією таких важливих для імунітету білків, як CREB, NF-κB, c-jun, {{нп|c-Fos||en|c-Fos}}, {{нп|BCL2||en|Bcl-2}} и [[Myc|c-Myc]], обумовленої відсутністю активності СВР<ref>{{cite pmid|23643710}}</ref>. Справді, регулюючи активність транскрипційних факторів NF-κB и {{нп|AP-1||en|AP-1 transcription factor}}, які активують гени, пов'язані з хронічним і гострим запаленням, СВР може відігравати важливу роль у контролі запалення на рівні транскрипції<ref>{{cite pmid|12168567}}</ref>. Встановлено, що СВР задіяний в експресії білка [[CD59]], який бере участь у захисті клітин організму від атак з боку [[Система комплементу|системи комплементу]]<ref>{{cite pmid|24338025}}</ref>.

СВР грає важливу роль у функціонуванні [[Жіноча репродуктивна система|жіночої репродуктивної системи]]. На [[Миші|мишах]] було показано, що він необхідний для експресії {{нп|лютеинизирующий гормон-бета|лютеїнізуючого гормону-бета|en|Luteinizing hormone beta polypeptide}} і підтримці нормальної [[Фертильність |фертильності]]<ref>{{cite pmid|22508984}}</ref>. Крім того, СВР необхідний для експресії генів-мішеней [[Лютеинизирующий гормон|лютеїнізуючого гормону]] під час [[Овуляція|овуляції]]<ref>{{cite pmid|24878634}}</ref>. Він також бере участь у клітинному відповіді на зв'язування [[естроген]] а<ref>{{cite pmid|22083956}}</ref>.

CBP і p300 грають важливу роль у функціонуванні фоторецепторів (паличок і колбочок): колбочки-паличковий гомеобоксовий білок ({{lang-en | cone-rod homeobox protein, CRX}}) залучає їх до промотор необхідних генів, де вони ацетилируют гістони і сприяють їх експресії. Цікаво, що нокаут одного з генів ''CREBBP'' і ''EP300'' не чинив майже ніякого ефекту на фоторецепторні клітини, а нокаут обох генів сильно змінював їх морфологію і функціонування. Такий ефект був пов'язаний зі зниженням ацетилювання гістонів Н3 і Н4, що є наслідком дисфункції CBP і p300<ref>{{cite pmid|23922782}}</ref>.

Показана можливість участі СВР в {{нп|Адипогенез|адипогенезе|en|Adipogenesis}}<ref>{{cite pmid|26113042}}</ref>.

== Регуляция ==
Ацетілтрансферазная активність CBP позитивно регулюється [[фосфорилирование]] м [[Сигнальні шляхи MAPK |мАР-кінази]] {{нп|MAPK1|p42|en|MAPK1}}/{{нп|MAPK3|p44|en|MAPK3}}, [[Циклін-залежна кіназа 2 | Cdk2]] і [[Протеїнкіназа A |протеїнкіназою А]]. При цьому фосфорилювання [[Консервативні послідовності|консервативного]] [[Залишок (хімія)|залишку]] [[серин]] а в положенні 89 (S89) [[Протеїнкіназа C |протеїнкіназою З]] - δ знижує ацетілтрансферазную активність СВР. Ацетілтрансферазная активність СВР може змінюватися (як в позитивну, так і в негативну сторону) при [[Білок-білкові взаємодії|взаємодії]] з іншими білками. Наприклад, вона посилюється при взаємодії з такими [[Транскрипційний фактор|транскрипційними факторами]], як {{нп|C/EBP||en|Ccaat-enhancer-binding proteins}}-α, {{нп|NFE2||en|NFE2}} и {{нп|HNF1A|HNF-1α|en|HNF1A}} і знижується при взаємодії з транскрипційним фактором {{нп|PU.1||en|SPI1}}. При цьому всі перераховані білки взаємодіють з одним і тим же сайтом СВР - ділянкою СН3. Механізми того, як білки, які взаємодіють з СВР в одному і тому ж сайті, впливають на його активність протилежним чином, в даний момент не ясні<ref name="r2004" />.

В даний час розробляються штучні [[інгібітор]] и CBP, деякі з яких можуть знайти потенційне застосування в медицині (наприклад, ICG-001 пригнічує ріст [[Рак (захворювання)|ракових]] клітин в [[Підшлункова залоза|підшлунковій залозі] ]<ref name="panc" />). Інгібітори можуть зв'язуватися, наприклад, з бромодоменом CBP<ref>{{cite pmid|26043365}}</ref><ref>{{cite pmid|26125948}}</ref>.

== Клиническое значение ==
=== Синдром Рубинштейна — Тейби ===
{{main|Синдром Рубинштейна — Тейби}}
[[Файл:Rubinstein-Taybi Syndrome2.jpg|thumb|left|330px|Хворі синдромом Рубінштейна-Тейбі з характерними лицьовими аномаліями]]
[[Мутації]] в гені ''CREBBP'' викликають [[синдром Рубінштейна - Тейбі]] (RTS)<ref name="pmid7630403">{{cite pmid|7630403}}</ref>. Однак RTS може розвиватися і при мутаціях гена ''EP300''. Пацієнти з RTS характеризуються множинними вродженими вадами, відставанні в розумовому розвитку і {{нп|постнатальний період постнатальному| en | Postpartum period}} розвитку, [[Микроцефалия|мікроцефалією]], характерними лицьовими аномаліями, широкими, часто загостреними пальцями рук і збільшеними пальцями ніг. Частота розповсюдженості цього захворювання становить 1 випадок на 100 тисяч-125 тисяч новонароджених<ref>{{cite pmid|23162289}}</ref>. Як правило, пацієнти з RTS мають підвищений ризик розвитку [[Пухлина|пухлин]]. У [[людина]] а фенотип, які проявляються при гаплонедостаточності по ''CREBBP'' і при дрібних [[делеция]] х і мутаціях, що призводять до утворення укороченою форми білка, не розрізняються. У мишей [[Гетерозигота|гетерозиготна]] делеция або вкорочення CBP призводить до фенотипу, що нагадує RTS. Список описаних мутацій ''CREBBP'', що призводять до розвитку RTS, постійно поповнюється<ref>{{cite pmid|26275701}}</ref><ref>{{cite pmid|25805166}}</ref>. У загальному випадку до RTS призводять ті мутації ''CREBBP'', які пригнічують його гістонацетілтрансферазную активність<ref name="r2004" />.

=== Гострий мієлоїдний лейкоз ===
{{main|Гострий мієлоїдний лейкоз}}
[[Хромосома|хромосомні]] [[Транслокация|транслокации]], що зачіпають ''CREBBP'', пов'язують з [[Гострий мієлоїдний лейкоз|гострим мієлоїдний лейкоз]] (AML)<ref name="entrez"/><ref name="pmid12619164">{{cite pmid|12619164}}</ref>. До AML також можуть призводити транслокации в ''EP300''. Більш того, транслокації, що зачіпають ''CREBBP'' і викликають AML, можуть бути наслідком [[Протиракова хіміотерапія|протиракової хіміотерапії]] (наприклад, при лікуванні [[Рак молочної залози|раку молочної залози]])<ref>{{cite pmid|25548695}}</ref>. У разі цих збалансованих транслокацій 5'-кінець генів [[MLL]], MOZ або MORF зшивається з 3'-кінцем гена CBP або p300, і навпаки. Це призводить до утворення химерних білків, наприклад, MLL-CBP і CBP-MLL. Химерні білки, у яких CBP (p300) зливається з іншим своїм С-кінцем (MLL–CBP, MLL–p300, MOZ–CBP, MOZ–p300, MORF–CBP), мабуть, грають ключову роль в лейкемогенезе, а [[мРНК]], що кодують зворотні білки (наприклад, CBP-MLL), у пацієнтів з AML не виявляються. На відміну від RTS, при якому CBP і p300 нефункціональні, в разі описаних вище транслокаций HAT-домени CBP і p300 залишаються інтактними в химерних білках. Однак CBP і p300 починають працювати неправильно (наприклад, вони працюють не з тими послідовностями), тому в разі AML мають місце мутації придбання, а не втрати функції<ref name="r2004" />.

=== Інші ракові захворювання ===
На відміну від p300, який є класичним [[Ген-супресор пухлин|супрессором пухлин]], ситуація з CBP менш ясна. З одного боку, схильність до пухлиноутворення у пацієнтів з RTS, а також той факт, що і CBP, і p300 є мішенями [[вірус]] ів, що змінюють ДНК ([[аденовірус]], [[Вірус SV40 | SV40]], [[папіломавірус людини]]), говорить про те, що CBP теж може функціонувати як пухлинний супресор. Однак в тих пухлинних клітинах, в яких були мутації в ''CREBBP'', мутувати виявлялася тільки одна [[аллель]], інша ж залишалася інтактною і функціональною. Це суперечить уявленню про CBP як про класичний опухолевом супресору<ref name="r2004" />. Роль СВР була показана в таких видах [[Рак (захворювання)|раку]], як [[рак товстої кишки]]<ref>{{cite pmid|26217075}}</ref>, [[Рак легені|легень]]<ref>{{cite pmid|26318425}}</ref><ref>{{cite pmid|24551300}}</ref>, [[Рак підшлункової залози|підшлункової залози]]<ref name="panc">{{cite pmid|25082960}}</ref> та інших ракових захворюваннях.

Встановлено, що CBP-залежний [[Сигнальний шлях Wnt |сигнальний шлях Wnt / β-Катенін]] знаходиться в постійно активованому стані у [[Рак (захворювання)|ракових]] клітин, стійких до дії [[Протиракові препарати|протиракового препарату] ] [[доксорубіцин]] а. Порушення взаємодії CBP з {{нп|бета-катенин| β-Катенін| en | Beta catenin}}, що зупиняє роботу сигнального шляху, [[Фармакологія|фармакологічним]] шляхом може відновити чутливість ракових клітин до цього препарату і поліпшити прогноз для пацієнта<ref name="beta">{{cite pmid|25968898}}</ref>. Крім того, показано, що [[інгібітор]] комплексу CREB-CBP, нафтол-AS-TR-фосфату, може застосовуватися для лікування [[Рак легенів раку легенів]]<ref>{{cite pmid|25897662}}</ref>.

=== Нарушения со стороны нервной системы ===
Багато [[нейродегенеративних захворювань |нейродегенеративні захворювання]] людини ([[хорея Хантінгтона]] (HD), {{нп|синдром Кеннеді|| en | Spinal and bulbar muscular atrophy}} та інші) пов'язані з подовженням області полі [[глутамин ]] ових повторів в певних білках (зокрема, {{нп| Htt || en | Huntingtin}} в разі HD і [[андрогенові рецептор|андрогенового рецептора]] при синдромі Кеннеді), яке призводить до утворення нерозчинних агрегатів. Вони можуть зв'язуватися з поліглутаміновимі трактами нормальних білків, зокрема, CBP, який має ділянку з 18 залишків глутаміну (залишки 2199-2216) у своєму Q-збагаченому С-кінці. При зв'язуванні з такими агрегатами відбувається інактивація СВР, яка, мабуть, і обумовлює їх токсичність: {{нп|ектопічна експресія|ектопічна| en | Ectopic expression}} надекспресія СВР зменшувала смертність [[Культура клітин|клітин в культурі]], викликану утворенням глутамінової агрегатів. В ході експериментів з [[дрозофіла]] ми було показано, що розвиток нейродегенеративного фенотипу придушувалося при обробці [[інгібітор]] ами деацетілаз, що є доказом необхідності гістонацетілтрансферазной функції CBP для запобігання розвитку нейродегенеративних захворювань<ref name="r2004" />.

Було показано участь CBP (і Р300) в [[апоптоз]] е [[нейрон]] ів, який відбувається при [[Хвороба Альцгеймера|хвороби Альцгеймера]] (AD). Передбачається, що при цьому СВР руйнується {{нп|каспаза 6 |каспазой 6 | en | Caspase 6}}, що знижує рівень ацетилювання гістонів. Цікаво, що збільшення вмісту СВР пов'язано з раннім розвитком AD. Було продемонстровано, що опосередковане [[пресенілін-1 |пресенілін-1]] розрізання [[N-кадгерінов N-кадгерінов]] призводило до утворення [[пептид]] а N-Cad / CTF2, який в [[Цитоплазма|цитоплазмі ]] зв'язується з СВР і сприяє його [[Протеасома|протеасомного]] руйнуванню. Зменшення кількості СВР призводить до стримування транскрипції генів, які активуються CREB. Варто відзначити, що мутації пресеніліна-1 спостерігаються при сімейних формах AD, причому вони можуть приводити як втрати, так і придбання функції CBP<ref name="r2004" />. Крім того, показано, що CBP функціонує як регулятор [[Циркадний ритм|циркадних ритмів]], і його руйнування, індукований [[бета-амілоїд]] ом, призводить до порушення циркадних ритмів при AD<ref>{{cite pmid|25888034}}</ref>. Є дані, що свідчать про зв'язок СВР з розвитком [[Бічний аміотрофічний склероз|бокового аміотрофічного склерозу]]. Передбачається, що препарати, що компенсують втрату функції СВР, можуть використовуватися в лікуванні нейродегенеративних захворювань<ref>{{cite pmid|15313413}}</ref>.

Є дані, що порушення гістонацетілтрансферазной активності CBP викликає проблеми при формуванні [[Молекулярні та клітинні механізми пам'яті|довготривалої пам'яті]]<ref>{{cite pmid|15207240}}</ref>.

CBP може бути залучений в розвиток деяких [[Психіатрія|психіатричних]] порушень. Дослідження 2012 року показало, що [[Однонуклеотидний поліморфізм|однонуклеотидні поліморфізм]] в гені ''CREBBP'' можуть бути асоційовані з розвитком [[Шизофренія|шизофренії]]<ref>{{cite pmid|22198373}}</ref>, [[Велике депресивний розлад великого депресивного розладу]] і [[Біполярний афективний розлад біполярного афективного розладу]] і впливати на відповідь пацієнтів на лікування<ref>{{cite pmid|22386572}}</ref>. Більш того, поліморфізм в цьому гені можуть бути пов'язані з чутливістю до [[Наркотики|наркотичним]] речовин, наприклад, [[героїн]] у, а також [[Етанол|алкоголю]], і служити факторами розвитку звикання до них<ref>{{cite pmid|21752352}}</ref>. В [[прилегле ядро|прилеглому ядрі]] СВР регулює індуковане [[кокаїн]] ом ацетилювання гістонів і необхідний для розвитку поведінкових реакцій, пов'язаних з вживанням кокаїну<ref>{{cite pmid|22114264}}</ref>.

=== Інші захворювання ===
CBP і p300 часто є мішенями [[вірус]] ів<ref name="pmid9238849" />. Наприклад, показано, що корови білок [[Вірус гепатиту B |вірусу гепатиту B]] підсилює транскрипцію генів, підконтрольних CRE, діючи на шлях CRE/CREB/CBP<ref>{{cite pmid|25936964}}</ref>.

У 2012 році було показано участь CBP в розвитку [[муковісцидоз]] а<ref>{{cite pmid|22467641}}</ref>.

== Взаємодії з іншими білками ==
У таблиці нижче перераховані ключові білки, які взаємодіють з різними доменами CREBBP<ref name="review">{{cite pmid|23307074}}</ref>.
{|class="wide"
! Домен !! Білки, які <br>з ним взаємодіють !! Група
|-
| TAZ1 || {{нп|TBP||en|TATA-binding protein}}<br> [[p53]]<br> {{нп|FOXO3|FOXO3a|en|FOXO3}}<br> [[HIF1A]]<br> {{нп|CITED2||en|CITED2}}<br> [[STAT2]]<ref name="review" /> ||общий транскрипционный фактор<br> Транскрипционный фактор<br> Транскрипционный фактор<br> Транскрипционный фактор<br> Транскрипционный фактор<br> Транскрипционный фактор
|-
| KIX (сайт c-Myb)|| CREB<br> c-Myb<br> p53<br> FOXO3a<ref name="review" /> ||транскрипционный фактор<br> Транскрипционный фактор<br> Транскрипционный фактор<br> Транскрипционный фактор
|-
| KIX (сайт MLL)|| [[MLL]] <br> p53<br> FOXO3a<br> HTLV-1HBZ<br> {{нп|C-jun||en|C-jun}}<br> {{нп|TCF3|E2A|en|TCF3}}<br> HTLV-1 Tax ||транскрипционный фактор<br> Транскрипционный фактор<br> Транскрипционный фактор<br> Транскрипционный фактор<br> Транскрипционный фактор<br> Транскрипционный фактор<br> Вирусный белок
|-
| KIX (два сайта)|| p53<br> FOXO3a ||транскрипционный фактор<br> Транскрипционный фактор
|-
| KIX (сайт <br>связывания неизвестен)|| {{нп|BRCA1||en|BRCA1}}<br> {{нп|SREBP||en|Sterol regulatory element-binding protein}} ||транскрипционный фактор<br> Транскрипционный фактор
|-
|бромодомен|| {{нп|Гистон H4||en|Histone H4}}<br> p53 ||гистон<br> Транскрипционный фактор
|-
| TAZ2 || {{нп|E1A||en|Adenovirus early region 1A}}<br> {{нп|TFIIB||en|Transcription factor II B}}<br> [[PCAF]]<br> GCN5<br> p53<br> FOXO3a<br> [[STAT1]]<br> {{нп|MEF2||en|Mef2}} ||белок [[аденовирус]]а<br> Общий транскрипционный фактор<br> Коактиватор<br> Коактиватор<br> Транскрипционный фактор<br> Транскрипционный фактор<br> Транскрипционный фактор<br> Транскрипционный фактор
|-
| NCBD (IBid)|| p53<br> [[IRF3]]<br> {{нп|ACTR||en|Nuclear receptor coactivator 3}}<ref name="review" /> ||транскрипционный фактор<br> Транскрипционный фактор<br> Коактиватор
|-
| [[Мотив (молекулярная биология)|Мотивы]] LXXLL || {{нп|Ретиноидный X-рецептор||en|Retinoid X receptor}}<br> {{нп|Эстрогеновый рецептор||en|Estrogen receptor}}<br> [[Андрогеновый рецептор]]<ref name="review" /> ||ядерный рецептор<br> Ядерный рецептор<br> Ядерный рецептор
|}


== Література ==
== Література ==

Версія за 09:01, 14 жовтня 2017

CREBBP
Наявні структури
PDBПошук ортологів: PDBe RCSB
Ідентифікатори
Символи CREBBP, AW558298, CBP, CBP/p300, KAT3A, p300/CBP, RSTS, CREB binding protein, RSTS1, MKHK1
Зовнішні ІД OMIM: 600140 MGI: 1098280 HomoloGene: 68393 GeneCards: CREBBP
Пов'язані генетичні захворювання
ожиріння, Rubinstein-Taybi syndrome[1]
Шаблон експресії


Більше даних
Ортологи
Види Людина Миша
Entrez
1387
12914
Ensembl
ENSG00000005339
ENSMUSG00000022521
UniProt
Q92793
P45481
RefSeq (мРНК)
NM_001079846
NM_004380
NM_001025432
RefSeq (білок)
NP_001073315
NP_004371
н/д
Локус (UCSC) Хр. 16: 3.73 – 3.88 Mb Хр. 16: 3.9 – 4.03 Mb
PubMed search [2] [3]
Вікідані
Див./Ред. для людейДив./Ред. для мишей

CREBBP (англ. cyclic AMP response element binding protein), білок, що пов'язує CREB (англ. CREB binding protein) – білок, який кодується однойменним геном, розташованим у людей на короткому плечі 16-ї хромосоми.[4] CREBBP (як і його близький гомолог, EP300, функціонує як транскрипційний коактиватор, тобто за допомогою білок-білкових взаємодій пов'язує різні білкові трансактиватори транскрипції з основним транскрипційним комплексом[5]. Довжина поліпептидного ланцюга білка становить 2 442 амінокислот, а молекулярна маса — 265 351[6]. Вперше дослідники його описали 1993 року[7].

Послідовність амінокислот
1020304050
MAENLLDGPPNPKRAKLSSPGFSANDSTDFGSLFDLENDLPDELIPNGGE
LGLLNSGNLVPDAASKHKQLSELLRGGSGSSINPGIGNVSASSPVQQGLG
GQAQGQPNSANMASLSAMGKSPLSQGDSSAPSLPKQAASTSGPTPAASQA
LNPQAQKQVGLATSSPATSQTGPGICMNANFNQTHPGLLNSNSGHSLINQ
ASQGQAQVMNGSLGAAGRGRGAGMPYPTPAMQGASSSVLAETLTQVSPQM
TGHAGLNTAQAGGMAKMGITGNTSPFGQPFSQAGGQPMGATGVNPQLASK
QSMVNSLPTFPTDIKNTSVTNVPNMSQMQTSVGIVPTQAIATGPTADPEK
RKLIQQQLVLLLHAHKCQRREQANGEVRACSLPHCRTMKNVLNHMTHCQA
GKACQVAHCASSRQIISHWKNCTRHDCPVCLPLKNASDKRNQQTILGSPA
SGIQNTIGSVGTGQQNATSLSNPNPIDPSSMQRAYAALGLPYMNQPQTQL
QPQVPGQQPAQPQTHQQMRTLNPLGNNPMNIPAGGITTDQQPPNLISESA
LPTSLGATNPLMNDGSNSGNIGTLSTIPTAAPPSSTGVRKGWHEHVTQDL
RSHLVHKLVQAIFPTPDPAALKDRRMENLVAYAKKVEGDMYESANSRDEY
YHLLAEKIYKIQKELEEKRRSRLHKQGILGNQPALPAPGAQPPVIPQAQP
VRPPNGPLSLPVNRMQVSQGMNSFNPMSLGNVQLPQAPMGPRAASPMNHS
VQMNSMGSVPGMAISPSRMPQPPNMMGAHTNNMMAQAPAQSQFLPQNQFP
SSSGAMSVGMGQPPAQTGVSQGQVPGAALPNPLNMLGPQASQLPCPPVTQ
SPLHPTPPPASTAAGMPSLQHTTPPGMTPPQPAAPTQPSTPVSSSGQTPT
PTPGSVPSATQTQSTPTVQAAAQAQVTPQPQTPVQPPSVATPQSSQQQPT
PVHAQPPGTPLSQAAASIDNRVPTPSSVASAETNSQQPGPDVPVLEMKTE
TQAEDTEPDPGESKGEPRSEMMEEDLQGASQVKEETDIAEQKSEPMEVDE
KKPEVKVEVKEEEESSSNGTASQSTSPSQPRKKIFKPEELRQALMPTLEA
LYRQDPESLPFRQPVDPQLLGIPDYFDIVKNPMDLSTIKRKLDTGQYQEP
WQYVDDVWLMFNNAWLYNRKTSRVYKFCSKLAEVFEQEIDPVMQSLGYCC
GRKYEFSPQTLCCYGKQLCTIPRDAAYYSYQNRYHFCEKCFTEIQGENVT
LGDDPSQPQTTISKDQFEKKKNDTLDPEPFVDCKECGRKMHQICVLHYDI
IWPSGFVCDNCLKKTGRPRKENKFSAKRLQTTRLGNHLEDRVNKFLRRQN
HPEAGEVFVRVVASSDKTVEVKPGMKSRFVDSGEMSESFPYRTKALFAFE
EIDGVDVCFFGMHVQEYGSDCPPPNTRRVYISYLDSIHFFRPRCLRTAVY
HEILIGYLEYVKKLGYVTGHIWACPPSEGDDYIFHCHPPDQKIPKPKRLQ
EWYKKMLDKAFAERIIHDYKDIFKQATEDRLTSAKELPYFEGDFWPNVLE
ESIKELEQEEEERKKEESTAASETTEGSQGDSKNAKKKNNKKTNKNKSSI
SRANKKKPSMPNVSNDLSQKLYATMEKHKEVFFVIHLHAGPVINTLPPIV
DPDPLLSCDLMDGRDAFLTLARDKHWEFSSLRRSKWSTLCMLVELHTQGQ
DRFVYTCNECKHHVETRWHCTVCEDYDLCINCYNTKSHAHKMVKWGLGLD
DEGSSQGEPQSKSPQESRRLSIQRCIQSLVHACQCRNANCSLPSCQKMKR
VVQHTKGCKRKTNGGCPVCKQLIALCCYHAKHCQENKCPVPFCLNIKHKL
RQQQIQHRLQQAQLMRRRMATMNTRNVPQQSLPSPTSAPPGTPTQQPSTP
QTPQPPAQPQPSPVSMSPAGFPSVARTQPPTTVSTGKPTSQVPAPPPPAQ
PPPAAVEAARQIEREAQQQQHLYRVNINNSMPPGRTGMGTPGSQMAPVSL
NVPRPNQVSGPVMPSMPPGQWQQAPLPQQQPMPGLPRPVISMQAQAAVAG
PRMPSVQPPRSISPSALQDLLRTLKSPSSPQQQQQVLNILKSNPQLMAAF
IKQRTAKYVANQPGMQPQPGLQSQPGMQPQPGMHQQPSLQNLNAMQAGVP
RPGVPPQQQAMGGLNPQGQALNIMNPGHNPNMASMNPQYREMLRRQLLQQ
QQQQQQQQQQQQQQQQGSAGMAGGMAGHGQFQQPQGPGGYPPAMQQQQRM
QQHLPLQGSSMGQMAAQMGQLGQMGQPGLGADSTPNIQQALQQRILQQQQ
MKQQIGSPGQPNPMSPQQHMLSGQPQASHLPGQQIATSLSNQVRSPAPVQ
SPRPQSQPPHSSPSPRIQPQPSPHHVSPQTGSPHPGLAVTMASSIDQGHL
GNPEQSAMLPQLNTPSRSALSSELSLVGDTTGDTLEKFVEGL

Кодований геном білок за функціями належить до трансфераз, активаторів, ацилтрансфераз, фосфопротеїнів. Задіяний у таких біологічних процесах, як взаємодія хазяїн-вірус, транскрипція, регуляція транскрипції, біологічні ритми, ацетилювання, альтернативний сплайсинг. Білок має сайт для зв'язування з іонами металів, іоном цинку. Локалізований у цитоплазмі, ядрі.

Ген

Ген CREBBP у людинаи розташований на 16-й хромосомі і займає локус 16p13.3. Ген містить 34 екзони і експресується повсюдно[8], зокрема і на ембріональному етапі розвитку. Ген розташований на мінус-ланцюгові[9]. Довжина гена становить близько 190 кілобаз, транскрипція йде від центромери до теломери. Довжина мРНК становить 8,7 кб, з яких на кодувальну послідовність[en] припадає 7,3 кб[10].

гомологи CREBBP є у багатьох багатоклітинних організмів, зокрема мух, черв'яків і рослин, однак відсутні в нижчих еукаріотів, наприклад, дріжджів[11]. У даніо-реріо патерни експресії CREBBP і його метилування відіграють роль у ході розвитку організму[12]. У ящірки анолісу каролінського експресія CBP у двох статей різна[13].

Структура

CREBBP - це білок з молекулярною масою 265 кДа[14], який складається з 2442 амінокислот. Локалізується в ядрі[10]. За будовою він дуже схожий на гомологічний[10] білок p300, разом з яким CBP становить сімейство коактиваторів p300-CBP[en][11].

Значна частина функціональних доменів цих двох білків високо консервативна. Серед цих доменів 4 відомі трансактиваційні домени (TAD):

  • Перша цистеїн / гістидин - збагачена ділянка (CH1), у яку входить транскрипційний адаптерний цинковий палець 1 (англ. transcriptional adapter zinc finger 1, TAZ1);
  • Домен KIX, який взаємодіє з CREB;
  • Ще одна цистеїн / гістидин-збагачена ділянка (СН3), що містить цинковий палець TAZ2 і цинковий палець типу ZZ;
  • Коактиваторний зв'язувальний домен ядерних рецепторів● (англ. nuclear receptor co-activator binding domain, NCBD), також відомий як інтерферон - зв'язувальний домен (англ. interferon-binding domain, IBiD). Ці TAD забезпечують різні білок-білкові взаємодії CBP з ДНК-зв'язувальними факторами транскрипції, ключовими компонентами транскрипційної машинерії та іншими коактиваторами транскрипції (докладніше див. нижче).

Крім того, і p300, і CBP також містять домен з гістонацетилтрансферазною активністю (НАТ), який ацетилює гістони та інші білки. Поруч з ним перебуває бромодомен, який зв'язується з ацетильованими залишками лізину і може залучати СВР до специфічних сайтів на хромосомах . Поруч з каталітичною ділянкою розташовується ще одна цистеїн / гістидин-збагачена ділянка (CH2), що включає бромодомен і PHD-палець[en], який зв'язується з коферментом А. Наявність цього мотиву унікальна для CBP, він відсутній в інших білків з гістонацетилтрансферазною активністю[11][15][16].

Принципова схема структури СВР / Р300 із зазначенням доменів

Дія на клітинному рівні

Ген CREBBP експресується повсюдно і бере участь у транскрипційній коактиваціі багатьох факторів транскрипції. Білок CREBBP вперше був описаний як ядерний білок, який зв'язується білком CREB. Цей ген, як тепер відомо, відіграє важливу роль в ембріональному розвитку, контролі зростання і підтримці гомеостазу[17]. Показано, що миші, у яких нокаутований ген CREBBP або EP300, який кодує білок Р300, гинуть на ранніх етапах розвитку[18][19]. Крім того, миші, у яких був тільки один функціональний аллель кожного з генів CREBBP і EP300 замість двох, також гинули в ході ембріогенезу. Мабуть, для розвитку ембріона критичне значення має загальний сумарний вміст білків CBP і p300, який в обох випадках становив половину від нормального[18]. На відміну від організму в цілому, окремі клітини можуть розвиватися за відсутності білку CBP або Р300. Наприклад, у мишей В- і Т-клітини, позбавлені або СВР, або Р300, розвивалися нормально в умовах in vivo, а позбавлені обох білків одночасно гинули[20][21].

Ця стаття в процесі редагування певний час.

Будь ласка, не редагуйте її, бо Ваші зміни можуть бути втрачені.

Якщо ця сторінка не редагувалася кілька днів, будь ласка, приберіть цей шаблон. Це повідомлення призначене для уникнення конфліктів редагування.

Останнє редагування зробив користувач Oleksandr Tahayev (внесок, журнали) о 09:01 UTC (3499226 хвилин тому).

CBP, як і p300, підвищує експресію генів-мішеней за допомогою таких основних механізмів:

Зовнішні зображення
CBP, пов'язаний з CREB, близько промотора гена-мішені

CBP, як і p300, вважає за краще ацетильованого N-кінцеві хвости гістонів, а саме залишки К12 (лізин 12) і К15 гистона H2B [en], K14 і K18 гистона Н3 [en] і К5 і К8 гистона Н4 [en]. Однак СВР ацетилює не тільки гістони, а й негістонові білки, такі як різні чинники і коактіватори транскрипції. Ці модифікації можуть змінювати білок-білкові взаємодії, взаємодії білків з ДНК, а також ядерну локалізацію білків. Інші важливі партнери СВР і Р300 - білки реплікації і репарації ДНК, зокрема, PCNA●, Flap-эндонуклеаза 1[en], ДНК-полимераза β[en], тимин-ДНК-гликозилаза[en]. Крім того, СВР і Р300 можуть взаємодіяти і з білками, які не мають безпосереднього відношення до хроматину, зокрема, з циклінів Е [en] і ціклін- залежною кінази 2, тим самим беручи участь в регуляції клітинного циклу. СВР і Р300 беруть участь в регуляції руйнування транскрипційного фактора p53. Було показано, що регіон СН-1 СВР і Р300 може проявляти поліубіктівінлігазную активність р53, тим самим безпосередньо впливаючи на його деградацію. Нарешті, СВР, як і Р300, можуть ацетильованого білки, пов'язані з ядерним транспортом[en], зокрема, імпортін-α1 [en] і імпортін-α7[11].

CBP використовується в якості білка скефолди[en] багатьма транскрипційними факторами, в числі яких c-jun●, c-myb, MyoD●, E2F1, YY1●, а також члени суперсімейства en[Steroidhormonereceptor] (повний список білків, з якими взаємодіє CBP, див. нижче)[23].

Результати останніх (за станом на 2009 рік) досліджень показали, що СВР-опосередковане посттрансляційних N-глікозилювання[en] змінює конформацию білків, що взаємодіють з CBP, регулюючи таким чином експресію генів, клітинний ріст і диференціювання[24].

Фізіологічні функції

CBP задіяний в сигнальних шляхах G-білків і через них бере участь у відповіді клітини на зв'язування адреналін а. Деякі G-білки в активованому стані стимулюють аденилатциклазу, в результаті чого рівень сАМР в клітці підвищується. сАМР активує протеинкиназу А (РКА), яка складається з чотирьох субодиниць: двох регуляторних і двох каталітичних. Зв'язування сАМР з регуляторними субодиницями викликає звільнення каталітичних субодиниць, які внаслідок цього можуть переміститися в ядро і взаємодіяти з транскрипційними факторами, таким чином впливаючи на експресію генів. Транскрипційні фактор CREB, що зв'язується з послідовністю ДНК, званої елементом відгуку на сАМР (CRE), фосфорилируется РКА по залишку серин а (Ser 133) в домені KID. Ця модифікація стимулює взаємодію домену KID CREB з доменом KIX CBP або Р300, в результаті чого посилюється транскрипція генів, підконтрольних CREB, в тому числі і тих, які беруть участь в глюконеогенез е. Цей сигнальний шлях запускається при зв'язуванні адреналіну з кліткою-мішенню[25].

Величезна кількість експериментальних даних свідчать про ключову роль ацетилювання гістонів в пластичності синапс ів у ссавців (в тому числі довгострокової потенциации), пам'яті і поведінкової адаптації до навколишнього середовища. Початкові свідоцтва пов'язані з наглядом, що стосуються хворих синдромом Рубінштейна - Тейбі: у них мутації, що зачіпають CBP, призводять до розумової відсталості. Крім того, миші, мутант ні по CREBBP, мали порушення довготривалої пам'яті[26]. Подальші експерименти показали, що CBP важливий не тільки для нейронної пластичності, але також виживання нейронів, пов'язаного з їх активністю[27], і нейрогенезу[28].

Порушення з боку імунної системи, які проявляються у пацієнтів з синдромом Рубінштейна - Тейбі, свідчать про важливу роль CBP в функціонуванні імунної системи і запальних процесах. Мабуть, цей ефект обумовлений ненормально зниженою експресією таких важливих для імунітету білків, як CREB, NF-κB, c-jun, c-Fos●, BCL2● и c-Myc, обумовленої відсутністю активності СВР[29]. Справді, регулюючи активність транскрипційних факторів NF-κB и AP-1[en], які активують гени, пов'язані з хронічним і гострим запаленням, СВР може відігравати важливу роль у контролі запалення на рівні транскрипції[30]. Встановлено, що СВР задіяний в експресії білка CD59, який бере участь у захисті клітин організму від атак з боку системи комплементу[31].

СВР грає важливу роль у функціонуванні жіночої репродуктивної системи. На мишах було показано, що він необхідний для експресії лютеїнізуючого гормону-бета[en] і підтримці нормальної фертильності[32]. Крім того, СВР необхідний для експресії генів-мішеней лютеїнізуючого гормону під час овуляції[33]. Він також бере участь у клітинному відповіді на зв'язування естроген а[34].

CBP і p300 грають важливу роль у функціонуванні фоторецепторів (паличок і колбочок): колбочки-паличковий гомеобоксовий білок (англ. cone-rod homeobox protein, CRX) залучає їх до промотор необхідних генів, де вони ацетилируют гістони і сприяють їх експресії. Цікаво, що нокаут одного з генів CREBBP і EP300 не чинив майже ніякого ефекту на фоторецепторні клітини, а нокаут обох генів сильно змінював їх морфологію і функціонування. Такий ефект був пов'язаний зі зниженням ацетилювання гістонів Н3 і Н4, що є наслідком дисфункції CBP і p300[35].

Показана можливість участі СВР в адипогенезе[en][36].

Регуляция

Ацетілтрансферазная активність CBP позитивно регулюється фосфорилирование м мАР-кінази p42●/p44●, Cdk2 і протеїнкіназою А. При цьому фосфорилювання консервативного залишку серин а в положенні 89 (S89) протеїнкіназою З - δ знижує ацетілтрансферазную активність СВР. Ацетілтрансферазная активність СВР може змінюватися (як в позитивну, так і в негативну сторону) при взаємодії з іншими білками. Наприклад, вона посилюється при взаємодії з такими транскрипційними факторами, як C/EBP[en]-α, NFE2● и HNF-1α● і знижується при взаємодії з транскрипційним фактором PU.1[en]. При цьому всі перераховані білки взаємодіють з одним і тим же сайтом СВР - ділянкою СН3. Механізми того, як білки, які взаємодіють з СВР в одному і тому ж сайті, впливають на його активність протилежним чином, в даний момент не ясні[11].

В даний час розробляються штучні інгібітор и CBP, деякі з яких можуть знайти потенційне застосування в медицині (наприклад, ICG-001 пригнічує ріст ракових клітин в [[Підшлункова залоза|підшлунковій залозі] ][37]). Інгібітори можуть зв'язуватися, наприклад, з бромодоменом CBP[38][39].

Клиническое значение

Синдром Рубинштейна — Тейби

Докладніше: Синдром Рубинштейна — Тейби
Хворі синдромом Рубінштейна-Тейбі з характерними лицьовими аномаліями

Мутації в гені CREBBP викликають синдром Рубінштейна - Тейбі (RTS)[40]. Однак RTS може розвиватися і при мутаціях гена EP300. Пацієнти з RTS характеризуються множинними вродженими вадами, відставанні в розумовому розвитку і en [Postpartumperiod] розвитку, мікроцефалією, характерними лицьовими аномаліями, широкими, часто загостреними пальцями рук і збільшеними пальцями ніг. Частота розповсюдженості цього захворювання становить 1 випадок на 100 тисяч-125 тисяч новонароджених[41]. Як правило, пацієнти з RTS мають підвищений ризик розвитку пухлин. У людина а фенотип, які проявляються при гаплонедостаточності по CREBBP і при дрібних делеция х і мутаціях, що призводять до утворення укороченою форми білка, не розрізняються. У мишей гетерозиготна делеция або вкорочення CBP призводить до фенотипу, що нагадує RTS. Список описаних мутацій CREBBP, що призводять до розвитку RTS, постійно поповнюється[42][43]. У загальному випадку до RTS призводять ті мутації CREBBP, які пригнічують його гістонацетілтрансферазную активність[11].

Гострий мієлоїдний лейкоз

Докладніше: Гострий мієлоїдний лейкоз

хромосомні транслокации, що зачіпають CREBBP, пов'язують з гострим мієлоїдний лейкоз (AML)[17][44]. До AML також можуть призводити транслокации в EP300. Більш того, транслокації, що зачіпають CREBBP і викликають AML, можуть бути наслідком протиракової хіміотерапії (наприклад, при лікуванні раку молочної залози)[45]. У разі цих збалансованих транслокацій 5'-кінець генів MLL, MOZ або MORF зшивається з 3'-кінцем гена CBP або p300, і навпаки. Це призводить до утворення химерних білків, наприклад, MLL-CBP і CBP-MLL. Химерні білки, у яких CBP (p300) зливається з іншим своїм С-кінцем (MLL–CBP, MLL–p300, MOZ–CBP, MOZ–p300, MORF–CBP), мабуть, грають ключову роль в лейкемогенезе, а мРНК, що кодують зворотні білки (наприклад, CBP-MLL), у пацієнтів з AML не виявляються. На відміну від RTS, при якому CBP і p300 нефункціональні, в разі описаних вище транслокаций HAT-домени CBP і p300 залишаються інтактними в химерних білках. Однак CBP і p300 починають працювати неправильно (наприклад, вони працюють не з тими послідовностями), тому в разі AML мають місце мутації придбання, а не втрати функції[11].

Інші ракові захворювання

На відміну від p300, який є класичним супрессором пухлин, ситуація з CBP менш ясна. З одного боку, схильність до пухлиноутворення у пацієнтів з RTS, а також той факт, що і CBP, і p300 є мішенями вірус ів, що змінюють ДНК (аденовірус, SV40, папіломавірус людини), говорить про те, що CBP теж може функціонувати як пухлинний супресор. Однак в тих пухлинних клітинах, в яких були мутації в CREBBP, мутувати виявлялася тільки одна аллель, інша ж залишалася інтактною і функціональною. Це суперечить уявленню про CBP як про класичний опухолевом супресору[11]. Роль СВР була показана в таких видах раку, як рак товстої кишки[46], легень[47][48], підшлункової залози[37] та інших ракових захворюваннях.

Встановлено, що CBP-залежний сигнальний шлях Wnt / β-Катенін знаходиться в постійно активованому стані у ракових клітин, стійких до дії [[Протиракові препарати|протиракового препарату] ] доксорубіцин а. Порушення взаємодії CBP з β-Катенін[en], що зупиняє роботу сигнального шляху, фармакологічним шляхом може відновити чутливість ракових клітин до цього препарату і поліпшити прогноз для пацієнта[49]. Крім того, показано, що інгібітор комплексу CREB-CBP, нафтол-AS-TR-фосфату, може застосовуватися для лікування Рак легенів раку легенів[50].

Нарушения со стороны нервной системы

Багато нейродегенеративні захворювання людини (хорея Хантінгтона (HD), синдром Кеннеді[en] та інші) пов'язані з подовженням області полі глутамин ових повторів в певних білках (зокрема, Htt [en] в разі HD і андрогенового рецептора при синдромі Кеннеді), яке призводить до утворення нерозчинних агрегатів. Вони можуть зв'язуватися з поліглутаміновимі трактами нормальних білків, зокрема, CBP, який має ділянку з 18 залишків глутаміну (залишки 2199-2216) у своєму Q-збагаченому С-кінці. При зв'язуванні з такими агрегатами відбувається інактивація СВР, яка, мабуть, і обумовлює їх токсичність: ектопічна[en] надекспресія СВР зменшувала смертність клітин в культурі, викликану утворенням глутамінової агрегатів. В ході експериментів з дрозофіла ми було показано, що розвиток нейродегенеративного фенотипу придушувалося при обробці інгібітор ами деацетілаз, що є доказом необхідності гістонацетілтрансферазной функції CBP для запобігання розвитку нейродегенеративних захворювань[11].

Було показано участь CBP (і Р300) в апоптоз е нейрон ів, який відбувається при хвороби Альцгеймера (AD). Передбачається, що при цьому СВР руйнується каспазой 6 [en], що знижує рівень ацетилювання гістонів. Цікаво, що збільшення вмісту СВР пов'язано з раннім розвитком AD. Було продемонстровано, що опосередковане пресенілін-1 розрізання N-кадгерінов N-кадгерінов призводило до утворення пептид а N-Cad / CTF2, який в цитоплазмі зв'язується з СВР і сприяє його протеасомного руйнуванню. Зменшення кількості СВР призводить до стримування транскрипції генів, які активуються CREB. Варто відзначити, що мутації пресеніліна-1 спостерігаються при сімейних формах AD, причому вони можуть приводити як втрати, так і придбання функції CBP[11]. Крім того, показано, що CBP функціонує як регулятор циркадних ритмів, і його руйнування, індукований бета-амілоїд ом, призводить до порушення циркадних ритмів при AD[51]. Є дані, що свідчать про зв'язок СВР з розвитком бокового аміотрофічного склерозу. Передбачається, що препарати, що компенсують втрату функції СВР, можуть використовуватися в лікуванні нейродегенеративних захворювань[52].

Є дані, що порушення гістонацетілтрансферазной активності CBP викликає проблеми при формуванні довготривалої пам'яті[53].

CBP може бути залучений в розвиток деяких психіатричних порушень. Дослідження 2012 року показало, що однонуклеотидні поліморфізм в гені CREBBP можуть бути асоційовані з розвитком шизофренії[54], Велике депресивний розлад великого депресивного розладу і Біполярний афективний розлад біполярного афективного розладу і впливати на відповідь пацієнтів на лікування[55]. Більш того, поліморфізм в цьому гені можуть бути пов'язані з чутливістю до наркотичним речовин, наприклад, героїн у, а також алкоголю, і служити факторами розвитку звикання до них[56]. В прилеглому ядрі СВР регулює індуковане кокаїн ом ацетилювання гістонів і необхідний для розвитку поведінкових реакцій, пов'язаних з вживанням кокаїну[57].

Інші захворювання

CBP і p300 часто є мішенями вірус ів[23]. Наприклад, показано, що корови білок вірусу гепатиту B підсилює транскрипцію генів, підконтрольних CRE, діючи на шлях CRE/CREB/CBP[58].

У 2012 році було показано участь CBP в розвитку муковісцидоз а[59].

Взаємодії з іншими білками

У таблиці нижче перераховані ключові білки, які взаємодіють з різними доменами CREBBP[16].

Домен Білки, які
з ним взаємодіють		 Група
TAZ1 TBP●
p53
FOXO3a●
HIF1A
CITED2●
STAT2[16]		 общий транскрипционный фактор
Транскрипционный фактор
Транскрипционный фактор
Транскрипционный фактор
Транскрипционный фактор
Транскрипционный фактор
KIX (сайт c-Myb) CREB
c-Myb
p53
FOXO3a[16]		 транскрипционный фактор
Транскрипционный фактор
Транскрипционный фактор
Транскрипционный фактор
KIX (сайт MLL) MLL
p53
FOXO3a
HTLV-1HBZ
C-jun●
E2A●
HTLV-1 Tax		 транскрипционный фактор
Транскрипционный фактор
Транскрипционный фактор
Транскрипционный фактор
Транскрипционный фактор
Транскрипционный фактор
Вирусный белок
KIX (два сайта) p53
FOXO3a		 транскрипционный фактор
Транскрипционный фактор
KIX (сайт
связывания неизвестен)		 BRCA1●
SREBP●		 транскрипционный фактор
Транскрипционный фактор
бромодомен Гистон H4[en]
p53		 гистон
Транскрипционный фактор
TAZ2 E1A[en]
TFIIB[en]
PCAF
GCN5
p53
FOXO3a
STAT1
MEF2[en]		 белок аденовируса
Общий транскрипционный фактор
Коактиватор
Коактиватор
Транскрипционный фактор
Транскрипционный фактор
Транскрипционный фактор
Транскрипционный фактор
NCBD (IBid) p53
IRF3
ACTR[en][16]		 транскрипционный фактор
Транскрипционный фактор
Коактиватор
Мотивы LXXLL Ретиноидный X-рецептор[en]
Эстрогеновый рецептор[en]
Андрогеновый рецептор[16]		 ядерный рецептор
Ядерный рецептор
Ядерный рецептор

Література

  • Yang X.-J., Ogryzko V.V., Nishikawa J., Howard B.H., Nakatani Y. (1996). A p300/CBP-associated factor that competes with the adenoviral oncoprotein E1A. Nature. 382: 319—324. PMID 8684459 DOI:10.1038/382319a0
  • Bex F., Yin M.-J., Burny A., Gaynor R.B. (1998). Differential transcriptional activation by human T-cell leukemia virus type 1 Tax mutants is mediated by distinct interactions with CREB binding protein and p300. Mol. Cell. Biol. 18: 2392—2405. PMID 9528808 DOI:10.1128/MCB.18.4.2392
  • Zhang W., Bieker J.J. (1998). Acetylation and modulation of erythroid Krueppel-like factor (EKLF) activity by interaction with histone acetyltransferases. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95: 9855—9860. PMID 9707565 DOI:10.1073/pnas.95.17.9855
  • Johnston H., Kneer J., Chackalaparampil I., Yaciuk P., Chrivia J. (1999). Identification of a novel SNF2/SWI2 protein family member, SRCAP, which interacts with CREB-binding protein. J. Biol. Chem. 274: 16370—16376. PMID 10347196 DOI:10.1074/jbc.274.23.16370
  • Doucas V., Tini M., Egan D.A., Evans R.M. (1999). Modulation of CREB binding protein function by the promyelocytic (PML) oncoprotein suggests a role for nuclear bodies in hormone signaling. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96: 2627—2632. PMID 10077561 DOI:10.1073/pnas.96.6.2627
  • Chen H., Lin R.J., Xie W., Wilpitz D., Evans R.M. (1999). Regulation of hormone-induced histone hyperacetylation and gene activation via acetylation of an acetylase. Cell. 98: 675—686. PMID 10490106 DOI:10.1016/S0092-8674(00)80054-9

Примітки

  1. ↑ Захворювання, генетично пов'язані з CREBBP переглянути/редагувати посилання на ВікіДаних.
  2. ↑ Human PubMed Reference:.
  3. ↑ Mouse PubMed Reference:.
  4. ↑ HUGO Gene Nomenclature Commitee, HGNC:2348 (англ.) . Процитовано 11 вересня 2017.
  5. ↑ PMID 9343424 (PMID 9343424)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  6. ↑ UniProt, Q92793 (англ.) . Процитовано 11 вересня 2017.
  7. ↑ Помилка цитування: Неправильний виклик тегу <ref>: для виносок під назвою pmid8413673 не вказано текст
  8. ↑ NCBI. CREBBP CREB binding protein [ Homo sapiens (human) ].
  9. ↑ GenAge entry for CREBBP (Homo sapiens).
  10. ↑ а б в Jean-Loup Huret. CBP (CREB-binding protein) // Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology. — 2000. — DOI:10.4267/2042/37634.
  11. ↑ а б в г д е ж и к л PMID 15313412 (PMID 15313412)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  12. ↑ PMID 26260685 (PMID 26260685)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  13. ↑ PMID 26363452 (PMID 26363452)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  14. ↑ PMID 7606928 (PMID 7606928)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  15. ↑ PMID 15479634 (PMID 15479634)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  16. ↑ а б в г д е PMID 23307074 (PMID 23307074)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  17. ↑ а б Entrez Gene: CREBBP (CREB-binding protein).
  18. ↑ а б PMID 9590171 (PMID 9590171)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  19. ↑ PMID 10906457 (PMID 10906457)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  20. ↑ PMID 16428436 (PMID 16428436)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  21. ↑ PMID 16424387 (PMID 16424387)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  22. ↑ PMID 10887150 (PMID 10887150)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  23. ↑ а б PMID 9238849 (PMID 9238849)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  24. ↑ PMID 19578754 (PMID 19578754)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  25. ↑ PMID 11483993 (PMID 11483993)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  26. ↑ PMID 21673711 (PMID 21673711)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  27. ↑ PMID 12909086 (PMID 12909086)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  28. ↑ PMID 21847097 (PMID 21847097)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  29. ↑ PMID 23643710 (PMID 23643710)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  30. ↑ PMID 12168567 (PMID 12168567)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  31. ↑ PMID 24338025 (PMID 24338025)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  32. ↑ PMID 22508984 (PMID 22508984)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  33. ↑ PMID 24878634 (PMID 24878634)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  34. ↑ PMID 22083956 (PMID 22083956)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  35. ↑ PMID 23922782 (PMID 23922782)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  36. ↑ PMID 26113042 (PMID 26113042)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  37. ↑ а б PMID 25082960 (PMID 25082960)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  38. ↑ PMID 26043365 (PMID 26043365)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  39. ↑ PMID 26125948 (PMID 26125948)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  40. ↑ PMID 7630403 (PMID 7630403)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  41. ↑ PMID 23162289 (PMID 23162289)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  42. ↑ PMID 26275701 (PMID 26275701)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  43. ↑ PMID 25805166 (PMID 25805166)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  44. ↑ PMID 12619164 (PMID 12619164)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  45. ↑ PMID 25548695 (PMID 25548695)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  46. ↑ PMID 26217075 (PMID 26217075)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  47. ↑ PMID 26318425 (PMID 26318425)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  48. ↑ PMID 24551300 (PMID 24551300)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  49. ↑ PMID 25968898 (PMID 25968898)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  50. ↑ PMID 25897662 (PMID 25897662)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  51. ↑ PMID 25888034 (PMID 25888034)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  52. ↑ PMID 15313413 (PMID 15313413)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  53. ↑ PMID 15207240 (PMID 15207240)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  54. ↑ PMID 22198373 (PMID 22198373)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  55. ↑ PMID 22386572 (PMID 22386572)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  56. ↑ PMID 21752352 (PMID 21752352)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  57. ↑ PMID 22114264 (PMID 22114264)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  58. ↑ PMID 25936964 (PMID 25936964)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  59. ↑ PMID 22467641 (PMID 22467641)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.

Див. також

Молекула міоглобіну Це незавершена стаття про білки.
Ви можете допомогти проєкту, виправивши або дописавши її.
Отримано з https://uk.wikipedia.org/w/index.php?title=CREBBP&oldid=21261533