Гідроксихлорохін

Матеріал з Вікіпедії — вільної енциклопедії.
Перейти до навігації Перейти до пошуку
Hydroxychloroquine.svg
Гідроксихлорохін
Систематизована назва за IUPAC
(RS)-2-[{4-[(7-chloroquinolin-4-yl)amino]pentyl}(ethyl)amino]ethanol
Класифікація
ATC-код P01BA02
PubChem 3652
CAS 118-42-3
DrugBank
Хімічна структура
Формула C18H26ClN3O 
Мол. маса 335,872 г/моль
Фармакокінетика
Біодоступність 74%
Метаболізм Печінка
Період напіввиведення 32-50 діб
Екскреція Нирки,Жовч,фекалії
Реєстрація лікарського засобу в Україні
Назва, фірма-виробник, країна, номер реєстрації, дата ПЛАКВЕНІЛ,
«Санофі-Синтелабо Лтд.»,Велика Британія
UA/8621/01/01
30.05/2008-30/05/2013

Гідроксихлорохін (Плаквеніл) — синтетичний антипротозойний препарат та протиревматичний препарат, що є похідним 4-амінохіноліну, для перорального застосування. Вивчається як експериментальний препарат для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19).[1][2]

Фармакологічні властивості[ред. | ред. код]

Гідроксихлорохін — синтетичний антипротозойний препарат, що є похідним 4-амінохіноліну. Препарат має бактерицидну дію, що пов'язана з порушенням процесів реплікації ДНК у клітинах малярійних плазмодіїв. Препарат активний лише до гематошизонтних форм плазмодіїв та неактивний до екзоеритроцитарних форм. Гідроксихлорохін має протизапальну та протиалергічну дію, зв'язує вільні радикали, пригнічує реактивність лімфоцитів та гальмує хемотаксис лейкоцитів, пригнічує активність нейтральної протеази та коллагенази, знижує внутрішньокапілярну агегацію еритроцитів, має помірну імунодепресивну дію, має гіполіпідемічні властивості та здатність до нормалізації ліпідного профілю. Гідроксихлорохін відновлює здатність аннексину A5 зв'язуватися із фосфоліпідами клітинних мембран, що порушується при антифосфоліпідному синдромі.[3]

Фармакокінетика[ред. | ред. код]

Після прийому всередину гідроксихлорохін швидко всмоктується, біодоступність препарату при пероральному прийомі становить 74 %. Максимальна концентрація в крові досягається впродовж 1—2 годин після прийому всередину. Високі концентрації гідроксихлорохін створює у багатьох тканинах та рідинах організму, найвищі — в печінці, нирках, селезінці, легенях, центральній нервововій системі. Гідроксихлорохін накопичується в еритроцитах. Препарат зв'язується з клітинами, що містять меланін (клітини шкіри, очей). Гідроксихлорохін проникає через плацентарний бар'єр та виділяється в грудне молоко. Препарат метаболізується в печінці з утворенням неактивних метаболітів. Виводиться гідроксихлорохін з організму переважно нирками, а також із жовчю і калом. Період напіввиведення препарату становить при короткочасному прийомі 5 діб, при тривалому прийомі цей час може продовжуватись до 32—50 діб, існує ймовірність збільшення цього часу при печінковій та нирковій недостатності.

Показання до застосування[ред. | ред. код]

Гідроксихлорохін застосовується для профілактики та лікування малярії, спричиненої чутливими штамами збудників (крім екзоеритроцитарних форм). Застосовується для лікування ревматоїдного артриту, ювенільного ревматоїдного артриту, системного червоного вовчака (на початкових стадіях ревматологічних захворювань)[4][3], дискоїдного червоного вовчака, фотодерматозів.

Побічна дія[ред. | ред. код]

При застосуванні гідроксихлорохіну можливі наступні побічні ефекти:

Протипокази[ред. | ред. код]

Гідроксихлорохін протипоказаний при підвищеній чутливості до препарату, міастенії, будь-яких порушеннях з боку сітківки, непереносимістю галактози, дефіцитом лактази та іншими аномаліями засвоєння вуглеводів, дітям до 6 років, вагітності та годуванні грудьми. З обережністю хлорохін застосовується при псоріазі, порфірії, захворюваннях печінки та нирок, недостатності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази.

Форми випуску[ред. | ред. код]

Гідроксихлорохін випускається у вигляді таблеток по 0,2 г.

Лікування коронавірусної хвороби 2019 (Covid-19)[ред. | ред. код]

На початку пандемії коронавірусної хвороби 2019 були отримані попередні обнадійливі результати застосування гідроксихлохлорохіну чи близького до нього хлорохіну, які виявили здатність блокувати розмноження SARS-CoV-2 у культурі клітин. Показано, що препарати мають очевидну ефективність і прийнятну безпеку при пневмонії під час коронавірусної хвороби 2019, що було показано у багатоцентрових клінічних випробуваннях, проведених у Китаї. Препарат рекомендувалося включити до «Керівних принципів профілактики, діагностики та лікування пневмонії при COVID-19», яке видає Національна комісія з охорони здоров'я КНР для лікування COVID-19 у більшій кількості населення в майбутньому. Опубліковано результати нерандомізованого дослідження використання гідроксихлорохіну разом з азитроміцином для лікування хворих на коронавірусну хворобу 2019, яке проведено колективом авторів під керівництвом відомого французького науковця Дідьє Рауля. Було проведено дослідження на 20 хворих, серед яких шестеро не мали симптомів. Їм було призначено 0,6 г гідроксихлорохіну щодня, а азитроміцин добавляли за клінічної необхідності. Результат оцінювався за зменшенням вірусного навантаження в ПЛР (зразки з дихальних шляхів) і тривалості клінічного перебігу, визнаний перспективним[5].

Американська державна організація Управління з контролю продовольства і медикаментів (Food and Drug Administration, FDA) дала дозвіл на застосування препаратів гідроксихлорохіну та хлорохіну для експериментального лікування хворих на коронавірусну хворобу 2019[6]. Національний інститут здоров'я США розпочав у травні 2020 року клінічне дослідження гідроксихлорохіну та азитроміцину для лікування 2 тисяч дорослих хворих на COVID-19[7].

Були отримані дані рандомізованого дослідження, які не виявили того, що гідроксихлорохін дозволяє швидше елімінувати SARS-CoV-2 з організму хворого або полегшити клінічний перебіг у пацієнтів із COVID-19 порівняно зі стандартною терапією. Але самі автори через відсутність проведеної наукової експертизи їхньої роботи вважають, що їхні результати поки не слід використовувати як рекомендації у клінічній практиці[8]. Проведене дослідження ефективності гідроксихлорохіну у 1446 пацієнтів з коронавірусною хворобою 2019, які потрапили до лікарні, введення гідроксихлорохіну не було пов'язане ні зі зниженим, ні з підвищеним ризиком інтубації чи смерті[9]. Серед пацієнтів, госпіталізованих у Нью-Йорку з COVID-19, лікування гідроксихлорохіном, азитроміцином або обома, порівняно з жодним лікуванням, не було суттєво пов'язане з відмінностями в стаціонарній смертності. Однак інтерпретація цих висновків була обмежена спостережною схемою[10].

Понад 130 000 пацієнтів планувалося для участі в клінічних дослідженнях, що мали оцінити ефективність гідроксихлорохіну та хлорохіну в усьому світі. Хоча ці препарати розглядаються в першу чергу як варіант лікування, існує також значний інтерес до профілактичного застосування гідроксихлорохіну. 52 дослідження відповідають найвищому стандарту дизайну (рандомізовані, подвійні сліпі та плацебо-контрольовані)[11]

Опубліковане нерандомізоване дослідження 96032 історій хвороб у 671 медичному закладі різних країн, в якому зроблено висновок, що авторам не вдалося підтвердити користь гідроксихлорохіну або хлорохіну при застосуванні самостійно або з макролідним антибіотиком (азитроміцином чи кларитроміцином). Вказувалося на часте виникнення шлуночкових аритмій у такій ситуації, що призводило на думку авторів до більшої летальності, хоча самі автори указують на те, що на їхні результати дослідження історій хвороби могли відбитися багато факторів, але це потребує за їхньою думкою терміново отримати результати рандомізованих клінічних досліджень[12]. Але більше 100 науковців і клініцистів виявили сумнів стосовно цього нерандомізованого дослідження по історіях хвороб, через що вони звернулися з відкритим листом у New York Times, де піддали сумніву справжність цієї великої бази даних, яка послужила основою для дослідження. Вони попросили часопис The Lancet надати детальну інформацію про походження даних і закликали до незалежної перевірки досліджень ВООЗ або іншого незалежного медичного наукового центру. Експерти також піддали критиці методологію дослідження і відмову авторів вказати будь-яку з лікарень, що надають дані про пацієнтів, або назвати країни, в яких вони перебували[13]. А французькій вірусолог Дідьє Рауль заявив, що він «не знає, чи вбиває гідроксихлорохін десь в іншому місці, але тут (у Франції) він врятував багатьох людей, і тому в країні найнижча летальність у світі — 0,5 %. Він не вважає вірним брати дані, якість яких невідомо, все змішувати, включаючи дані про ліки, для яких ми не знаємо оптимальну дозу»[14].

Згідно із заявою Генерального директора ВООЗ Виконавча група Solidarity Trial, що представляє 10 країн-учасниць, зібралася і погодилася переглянути всебічний аналіз і критичну оцінку всіх доказів, наявних у всьому світі стосовно застосування хлорохіну і гідроксихлорохіну при коронавірусній хворобі 2019. В огляді передбачалося врахувати дані, зібрані до цього часу в рамках Solidarity Trial, і, зокрема, надійні рандомізовані наявні дані, щоб адекватно оцінити потенційну користь і шкоду від цих препаратів. Виконавча група впровадила тимчасову паузу підрозділу гідроксихлорохіну під час випробувань у цих країнах. Ще раз зазначено, що ці препарати приймаються як загальнобезпечні для застосування у пацієнтів з автоімунними захворюваннями або малярією[15].

Троє з чотирьох авторів статті в журналі The Lancet про небезпеку застосування гідроксихлорохіну при лікуванні коронавірусної хвороби 2019 відкликали її з цього журналу. Науковці заявили, що не можуть провести перевірку даних, використаних під час дослідження, і більше не мають впевненості в їхній надійності. Після публікації в The Lancet виявилося, що відомості про вплив гідроксихлорохіну на 96 тисяч хворих на коронавірусну хворобу 2019, які перебували на лікуванні в 671-й лікарні по всьому світу, були надані науковцям маловідомою американською компанією Surgisphere. За даними The Guardian, в цій компанії, яку очолює четвертий співавтор статті, працює лише кілька людей. Компанія наполягала, що має «найбільшу та оперативну» базу даних про пацієнтів у всьому світі, проте доказів цього журналістам не надала. Контактні дані Surgisphere на її сайті були відсутні, замість цього там розміщені посилання на матеріали, присвячені криптовалюті. Як зазначили автори статті про гідроксихлорохін у журналі The Lancet, після того, як результати їхнього дослідження поставлено під сумнів, вони вимагали провести незалежний аудит даних. Однак в Surgisphere повідомили, що не нададуть дані про пацієнтів. Раніше The Guardian написала, що дані Surgisphere зокрема суперечать офіційній статистиці в Австралії. За інформацією, що її надала Surgisphere, 21 квітня 2020 року в країні зафіксували 73 летальні випадки від COVID-19. Однак згідно з даними влади Австралії, цього дня кількість померлих не перевищила 67. Крім того, в австралійських лікарнях, на які посилається Surgishere, заявили, що ніколи не чули про цю компанію[16].

3 червня 2020 року ВООЗ заявила, що клінічні випробування гідроксихлорохіну поновлюються після огляду безпеки, який виявив, що немає підстав змінювати чи припиняти клінічні випробування. Заборона використання препарату позбавило лікарів важливого інструменту, коли його призначають у правильній дозі та потрібному пацієнту, що вже застосовано у багатьох пацієнтів по всьому світі, з можливістю, хоча й не доведеною поки що, пом'якшити в першій фазі хвороби запальну реакцію, уникаючи жахливих наслідків цитокінової бурі. Єдиний спосіб оцінити, чи є гідроксихлорохін ефективним методом лікування хворих на Covid-19 — це пройти серйозне перспективне рандомізоване дослідження з дотриманням принципів доказової медицини[17][18].

Американська державна організація Управління з контролю продовольства і медикаментів (Food and Drug Administration, FDA) 15 червня 2020 року застерегла від використання гідроксихлорохіну або хлорохіну для лікування хворих на COVID-19 поза лікарнею або клінічним випробуванням через ризик проблем із серцевим ритмом. На підставі поточного аналізу та нових наукових даних FDA скасувала дозвіл на екстрене використання (EUA) гідроксихлорохіну та хлорохіну для лікування коронавірусної хвороби 2019 у деяких госпіталізованих пацієнтів, коли клінічне випробування недоступне або участь у ньому неможлива. Це визначено на основі останніх результатів великого рандомізованого клінічного випробування госпіталізованих пацієнтів, у яких виявлено, що ці ліки не виявили користі для зниження ймовірності смерті або прискорення одужання. Цей результат узгоджено з іншими новими даними, в тому числі з тими, що показують те, що запропоноване дозування цих лікарських засобів навряд чи вб'є або інгібує вірус, який спричинює COVID-19[19].

17 червня 2020 року ВООЗ оголосила, що підрозділ гідроксихлорохіну в дослідженні Solidarity Trial припиняє свою діяльність. Виконавча група Solidarity Trial обґрунтувала це на основі досліджень Recovery, Discovery і Кохренівського ревю, які показали, що проміжні результати проведених досліджень показали, що гідроксихлорохін призвів до незначного зменшення летальності госпіталізованих пацієнтів із COVID-19 у порівнянні зі стандартною терапією. Це рішення стосується лише проведення досліджень у Solidarity Trial і не поширюється на використання або оцінку гідроксихлорохіну в до- або післяекспозиційній профілактиці у людей, які можуть заразитися або потенційно заразилися COVID-19[20][21].

1 липня 2020 року опубліковане мультицентрове ретроспективне дослідження The Henry Ford Health System (HFHS), в якому на основі оцінці у сімох лікарнях 2541 випадку під час контролю факторів ризику COVID-19 лікування лише гідроксихлорохіном та у поєднанні з азитроміцином асоціювалось із зменшенням летальності, пов'язаної із COVID-19[22].

14 липня 2020 року МОЗ України внаслідок роботи робочої групи змінило у протоколі лікування хворих на коронавірусну хворобу 2019 використання в ньому гідроксихлорохину, припинивши його призначення при тяжких формах у дорослих і у дітей, але залишивши для лікування хвороби у групах ризику, при середньотяжких формах у стаціонарі та постекспозиційній профілактики під наглядом лікаря[23].

Див. також[ред. | ред. код]

Примітки[ред. | ред. код]

  1. А. Кортегіані, Г. Інголья, М. Іполіто, А. Джарратано, С. Ейнав (Березень 2020). A systematic review on the efficacy and safety of chloroquine for the treatment of COVID-19. Journal of Critical Care. PMID 32173110. doi:10.1016/j.jcrc.2020.03.005. 
  2. Деніз Грейді (1 квітня 2020). Malaria Drug Helps Virus Patients Improve, in Small Study. Нью-Йорк таймс. Архів оригіналу за 1 квітня 2020. Процитовано 1 квітня 2020.  (англ.)
  3. а б http://www.rmj.ru/articles_7700.htm Архівовано 2 лютий 2015 у Wayback Machine. (рос.)
  4. http://www.rheumatology.kiev.ua/article/2624/bazisnaya-terapiya-revmatoidnogo-artrita-renescans-gidroksixloroxina-v-sxemax-lecheniya (рос.)
  5. Philippe Gautreta, Jean-Christophe Lagiera, Philippe Parolaa, Van Thuan Hoanga, Line Meddeba, Morgane Mailhea, Barbara Doudiera, Johan Courjone, Valérie Giordanengoh, Vera Esteves Vieiraa, Hervé Tissot Duponta, Stéphane Honoréi, Philippe Colsona, Eric Chabrièrea, Bernard La Scolaa, Jean-Marc Rolaina, Philippe Brouquia, Didier Raoulta. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an openlabel non-randomized clinical trial IHU-Méditerranée Infection, Marseille, France and other [1] (англ.)
  6. RONALD BAILEY. 3.30.2020. FDA Approves Emergency Use of Hydroxychloroquine and Chloroquine to Treat COVID-19 [2] (англ.)
  7. Thursday, May 14, 2020. NIH begins clinical trial of hydroxychloroquine and azithromycin to treat COVID-19. [3] (англ.)
  8. Tang W., Cao Z., Han M. et al. (2020) Hydroxychloroquine in patients with COVID-19: an open-label, randomized, controlled trial. medRxiv, Apr. 14 [4] (англ.)
  9. Joshua Geleris, Yifei Sun, Jonathan Platt, Jason Zucker, Matthew Baldwin, George Hripcsak, Angelena Labella, Daniel K. Manson, Christine Kubin, R. Graham Barr, Magdalena E. Sobieszczyk, and Neil W. Schluger Observational Study of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19. The New England Journal of Medicine. May 7, 2020 [5] (англ.)
  10. Eli S. Rosenberg, Elizabeth M. Dufort, Tomoko Udo et al. Association of Treatment With Hydroxychloroquine or Azithromycin With In-Hospital Mortality in Patients With COVID-19 in New York State JAMA. Published online May 11, 2020. doi:10.1001/jama.2020.8630 [6] (англ.)
  11. Nicholas J. DeVito, Michael Liu, Jeffrey K Aronson COVID-19 Clinical Trials Report Card: Chloroquine and Hydroxychloroquine. The Centre for Evidence-Based Medicine. May 11, 2020 [7] (англ.)
  12. Mandeep R Mehra, Sapan S Desai, Frank Ruschitzka, Аmit N Patel Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. The Lancet. Published: May 22, 2020 DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31180-6 [8] (англ.)
  13. Scientists Question Validity of Major Hydroxychloroquine Study By Roni Caryn Rabin. Published May 29, 2020 Updated May 30, 2020 The New York Times [9] (англ.)
  14. 4000 PATIENTS TRAITÉS VS BIG DATA: QUI CROIRE? Nous avons le droit d’être intelligents — Bulletin d'information scientifique de l'IHU. Pr Didier Raoult, Directeur de l'IHU Méditerranée Infection. 25 may 2020 [10] (фр.)
  15. WHO Director-General's opening remarks at the media briefing on COVID-19 — 25 May 2020. [11] (англ.)
  16. Mind.ua. Автори статті про шкоду гідроксихлорохіну відкликають її з журналу The Lancet. 5 ЧЕРВНЯ 2020, 17:13 [12] (укр.)
  17. Global Alliance for Infections in Surgery. Covid-19 and the failure of evidence-based medicine. [13] (англ.)
  18. WHO Director-General's opening remarks at the media briefing on COVID-19 — 3 June 2020 [14] (англ.)
  19. FDA cautions against use of hydroxychloroquine or chloroquine for COVID-19 outside of the hospital setting or a clinical trial due to risk of heart rhythm problems. Does not affect FDA-approved uses for malaria, lupus, and rheumatoid arthritis. [15] (англ.)
  20. «Solidarity» clinical trial for COVID-19 treatments. Update on hydroxychloroquine. updated 17 June 2020. [16] (англ.)
  21. Помилка цитування: Неправильний виклик тегу <ref>: для виносок під назвою WHO discontinues не вказано текст
  22. Samia Arshad, Paul Kilgore, Zohra S. Chaudhry, William O'Neill, Marcus Zervos Henry Ford COVID-19 Task Force. Treatment with Hydroxychloroquine, Azithromycin, and Combination in Patients Hospitalized with COVID-19. International Journal of Infectious Diseases. July 01, 2020DOI:https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.06.099 (англ.)
  23. Наказ МОЗ України від 21.07.2020 № 1653 "Про внесення змін до протоколу «Надання медичної допомоги для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19)» [17]

Джерела[ред. | ред. код]