Малярія

Матеріал з Вікіпедії — вільної енциклопедії.
Перейти до: навігація, пошук
Малярія
P vivax trophozoite4.jpg
Червоні кров’яні тільця, заражені P. vivax
Класифікація та зовнішні ресурси
МКХ-10 B50
DiseasesDB 7728
eMedicine med/1385
emerg/305

ped/1357

MeSH D008288

Малярі́я (англ. malaria від с.в. італ. mala — «погане» та італ. aria — «повітря»; також фр. paludisme, нім. Wechselfieber; застаріле, побутове — болотна хвороба, переміжна гарячка, болотна гарячка, трясця тощо) — інфекційне захворювання, яке спричинюють найпростіші з роду плазмодіїв (Plasmodium, зокрема 80-90 % випадків смерті припадає на тропічну малярію, яку породжує Plasmodium falciparum). Передається людині при укусах комарів роду Anopheles (так званих «малярійних комарів»). Перебіг хвороби супроводжується гарячкою, ознобом, потом, спленомегалією (збільшенням розмірів селезінки), гепатомегалією (збільшенням розмірів печінки) і анемією, характеризується хронічним перебігом з можливістю рецидивів.

Зміст

Значення і актуальність[ред.ред. код]

Африканський госпіталь з хворими на малярію

Малярія завжди була і є однією з найнебезпечніших хвороб людини. Вона приводила до занепаду великі країни, знищувала народи, вирішувала результати війн. До відомих жертв, що найбільш ймовірно померли від малярії, належать: Александр Македонський, Аларіх I (король готів), Аттіла (король гунів), Чингісхан, святий Августин, принаймні 5 римських пап, італійський поет Данте Аліг'єрі, імператор Священної Римської імперії Карл V, Христофор Колумб, Олівер Кромвель, лорд Байрон, український вчений-ентомолог Д. В. Знойко та багато інших[1].

Сучасні дані щодо малярії приведені нижче:

  • У районах, небезпечних на малярію, мешкає 2,4 мільярди людей або 40 % населення світу.
  • Щороку від 300 до 500 мільйонів людей заражаються малярією, та, згідно з даними ВООЗ, ця цифра щорічно зростає на 16 %. 90 % випадків реєструють у Африці, із решти країн 70 % випадків припадає на Індію, Бразилію, Шрі-Ланку, В'єтнам, Колумбію та Соломонові острови.[2]
Поширення малярії у світі
  • Щороку від 1,5 до 3 мільйонів людей вмирає від малярії (в 15 разів більше, ніж від СНІДу).
  • За останнє десятиліття з третього місця за числом смертних випадків у рік (після пневмонії і туберкульозу) малярія вийшла на перше серед інфекційних захворювань.
  • Щороку близько 30 000 відвідувачів небезпечних районів захворюють на малярію, 1 % з них вмирає.
  • Витрати на дослідження малярії у світі становлять 58 мільйонів доларів США, або близько 0,02 % всіх витрат на дослідження з медицини.
  • На одну смерть від малярії припадає 65 доларів на лікування та дослідження (у світі). Для порівняння, на одну смерть від СНІДу припадає 3400 доларів.[3]

Малярія призводить до як мінімум однієї смерть кожні 30 секунд. У Африці на південь від Сахари відбувається 85-90 % цих смертельних випадків[4], значна більшість в свою чергу — це діти віком до 5 років[5]. Смертність, як очікується, зросте вдвічі протягом наступних 20 років[6].

Історія[ред.ред. код]

Стародавня історія[ред.ред. код]

Вважається, що людина і малярія розвивалися разом. Найімовірніше за все, батьківщиною малярії є Західна (P. falciparum) та Центральна Африка (P. vivax). Предки малярійного плазмодія існували вже як мінімум півмільярда років тому. Молекулярно-генетичні дані свідчать, що передпаразитичний предок плазмодія був вільноживучим найпростішим, здатним до фотосинтезу, який пристосувався жити в кишечнику водних безхребетних. Також він міг жити у личинках перших кровососних комах ряду двокрилих (Diptera), які з'явилися 150—200 мільйонів років тому, скоро набувши здатності мати двох хазяїв. З появою людини розвилися малярійні паразити, здатні до чергування між людиною та комарами роду Anopheles. Найстаріші знайдені скам'янілості комарів з залишками малярійних паразитів мають вік 30 мільйонів років[7].

P. falciparum близько пов'язаний із збудником захворювання шимпанзе P. reichenowi та збудниками захворювання птахів, що виділилися у окрему лінію близько 130 млн років тому. P. falciparum виділився у окремий вид між 10 і 4 млн років тому, що приблизно збігалося із розходженням людини та інших великих людиноподібних мавп. Близько 100 млн років тому, виділилася ще одна група плазмодіїв, P. malariae, P. ovale, P. cynomolgi і P. vivax. Тоді як P. ovale заражає тільки людину, решта видів паразитують переважно на інших ссавцях. Колись предків людини заражав P. malariae, а P. vivax, що виділився до окремого виду біля 2-3 млн років тому, продовжує заражати людину і зараз[7].

З розвитком сільського господарства в Африці приблизно 8 тисяч років тому з'явилися дуже сприятливі умови для пристосування малярії винятково до людини. Велика щільність населення та наявність штучних або природних водойм поруч з житлом людини дали малярійним комарам стабільне джерело їжі, завдяки чому їхня кількість значно зросла, вони пристосувалися до людини, вслід за чим і плазмодій значно підвищив свою ефективність інфікування людини. В інших частинах світу раннє одомашнення тварин запобігло цьому процесу, де індекс антропофілії, тобто відсоток укусів людей порівняно з загальним числом укусів, становить 10-20 %. У Центральній Африці це число становить 80-100 %, що пояснює інтенсивність сучасних епідемій у цьому регіоні.

Свідчення про малярію існували у літературі дуже давно: починаючи з першої згадки у 27 році до н. е. у «Ней-Чінг», китайській роботі з медицини; вони зустрічаються у «Сушрута Самхіта», медичній роботі, написаній санскритом; роботах Геродота та багатьох інших.

Перші засоби лікування[ред.ред. код]

Кора хінного дерева, відомий антималярійний засіб

Першим відомим засобом лікування був полин однорічний або цінхао (Artemisia annua L), який містить артемізинін, перша згадка про використання цієї рослини належить роботі Ге Конга 340 року до н. е.

З відкриттям Нового Світу з'явився новий засіб, кора хінного дерева, яку віками використовували індіанці як жарознижувальний засіб. 1638 року згідно із канонічною версією, Хуан дель Вего, особистий лікар іспанської графині Цинхон (Чінчон), дружини віце-короля Перу, вперше застосував кору хінного дерева, розтерту в порошок, для лікування малярії. Графиня на малярію заразилася в долині Ланавара на узбережжі Тихого океану, захворіла на тяжку форму, і лікар скористався відомостями, отриманими від тубільців Перу, які застосовували здавна кору дерева хин-хіни як засіб від болотяної гарячки. За іншою версією, саму кору віце-королю передав коррехідор (губернатор) долини Лоха, якому її піднесли його підлеглі, які знали про лікувальні властивості кори. Графиня благополучно вилікувалася. У 1640 році графиня і її лікар привезли з собою в Іспанію велику кількість дорогоцінної кори і роздали її жителям околиць Мадрида, які постійно страждали від малярії. Ліки стало відомим як «порошок графині». Через кілька років єзуїти, що діяли в Перу, переправили кору в Рим, де її застосовували як ліки від малярії, і завдяки їм вона стала відома по всій Італії. На честь доброї графині відомий натураліст Карл Лінней дав в 1742 році дереву хин-хіна наукову назву — Cinchona oficinalis.[8]

Тубільне назва цього дерева «кава-хукку». Кору, звичайна деревну кору, на мові кечуа вимовляють як «кіна», а по-іспанські пишеться як «quina». Тоді як кору лікувальну називали «корою всіх кор» — «хіна-хіна» (quina-quina). Ця назва швидко поширилося в Європі. Французи писали «фр. quinguina», італійці — «італ. quin-quina» та «італ. chin-china», але вимовляли як і французи «кін-кіна». Шведи і голландці писали «kina» і вимовляли «кіна», поляки — «пол. kwinkinna» (квінкінна). Англійці і росіяни довго називали кору просто «перуанська кора». На латині ж кора кінкіни «лат. cortex chinae», читається — «Кортекс Хіні». Звідси і з'явилося слово «хіна», яке, власне, означає не кору, а «порошок кори». І дерево звідси стали називати хінним деревом.[8]

Однак розповідь про графиню Цинхон — це красива легенда. У 1930 році знайшли щоденник віце-короля Перу графа де Цинхон. Цей щоденник суперечить тій історії, в якій саме дружина графа привезла хінний порошок в Європу. У щоденнику міститься інформація про те, що перша дружина віце-короля, Анна де Осоріо, померла ще до відбуття її чоловіка з Іспанії в Перу. Туди з графом вирушила його друга дружина Франциска Енрікес де Рібейра, і у неї не було проблем зі здоров'ям. Віце-король мав кілька нападів гарячки, але сам ніколи не проходив лікування хінною корою. Також в його щоденнику міститься запис про те, що його друга дружина померла в Картахені, ще не повернувшись до Іспанії; таким чином, вона ніяк не могла доставити в цю країну кору хінного дерева.
Тому нині обґрунтовано вважають, що перший опис властивостей кори хінного дерева дав видатний іспанський історик-натураліст Бернабе Кобо, єзуїтський місіонер і письменник, який 1632 року привіз її до Європи. Надалі кардинал Хуан де Луго, один з найвидатніших іспанських богословів і економістів свого часу, отримав доручення від римського папи Інокентія X зібрати інформацію про цілющу корі. Слідом за цим її вивчив папський придворний лікар Г. Фонсека, якого вельми зацікавили властивості порошку. Потім кардинал де Луго розгорнув широку кампанію за застосування хініну. У результаті ліки прозвали «єзуїтським», або «кардинальським» порошком, а люди в Римі якийсь час називали його «порошком де Луго».[9]

Ще одна версія свідчить, що єзуїт, аптекар за освітою, Агустино Салумбріно, який проживав на початку XVII століття в перуанській столиці Лімі, зацікавився властивостями порошку з хінного дерева, який при прийомі всередину зцілював від гарячки і «пропасниці»[10]. В подальшому Салумбріно відправив кілька порошків до Риму, жителі якого страждали від місцевої малярії, і в якому багато кардиналів і понтифіків померли від цієї хвороби.[11]

Ліки, які так завзято пропагували єзуїти, спочатку викликали недовіру. В Англії навіть поповзли чутки, що за гірким порошком нібито криється змова папістів. Коли англійський державний діяч і военачальнік Олівер Кромвель захворів 1658 року на малярію, він рішуче відмовився приймати «єзуїтське зілля», після чого швидко помер. Інші відомі особистості — англійській король Карл II і французький король Людовик XIV успішно вилікувалися за допомогою цілющого порошку.[8]

Дослідження причин хвороби[ред.ред. код]

Альфонс Лаверан — перший, хто знайшов плазмодіїв в крові пацієнтів з малярією.

У 1880 році французький військовий лікар Шарль Луї Альфонс Лаверан навів перші свідоцтва, що малярію спричинюють найпростіші, — перший випадок, коли найпростіші були ідентифіковані як причина хвороби. За це та інші відкриття його було нагороджено Нобелівською премією з фізіології та медицини в 1907 році. Тим самим він заклав основу для подальших успішних досліджень у галузі розробоки методів боротьби з цією хворобою. Роком пізніше кубинський лікар Карлос Фінлей, який лікував хворих на жовту гарячку в Гавані, вперше припустив, що хвороба може бути передана людині комарами. Індійський лікар і паразитолог шотландського походження Сер Рональд Росс показав в 1898 році, що певні види комарів передають малярію птахам, і одержав в 1902 році Нобелівською премією з медицини за опис життєвого циклу цього паразита. Дані, одержані Фінлеєм, були визнані дещо пізніше, в 1900 році, коли були підтверджені медичною радою, очоленою Вальтером Рідом; рекомендації цієї ради були вперше і з великою ефективністю використані Вільямом Горгасом в оздоровчих заходах, здійснених протягом будівництва Панамського каналу.

Етіологія[ред.ред. код]

Стадії розвитку плазмодія. Джерело: [2]

Збудниками малярії є найпростіші роду Plasmodium (плазмодії). Для людини патогенні чотири види цього роду: Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae (плазмодій чотириденний) і Plasmodium falciparum. Людина заражається ними у момент інокуляції (вприскування) самицею малярійного комара спорових форм збудника (так званих спорозоїтів) у кров або лімфатичну систему, яке відбувається при кровосмоктанні. Зрідка відбувається зараження тваринними видами плазмоїдів (P. knowlesi, P. inui, Р. cynomolgi, P. brasilianum, P. simium тощо)

Після короткочасного перебування в крові спорозоїти малярійного плазмодія проникають у гепатоцити печінки, даючи тим самим початок доклінічній печінковій (екзоеритроцитарній) стадії захворювання — тканинна шизогонія. У процесі безстатевого розмноження, шизогонії, з одного спорозоїта у результаті утворюється від 2000 до 40 000 печінкових мерозоїтів, або шизонтів. У більшості випадків ці дочірні мерозоїти через 1-6 тижнів знову потрапляють у кров. При малярії, яку спричинюють деякі північні штами P. vivax (Північна Африка, північ Середньої Азії, Далекий Схід), первинний вихід в кров мерозоїтів з печінки відбувається приблизно через 10 місяців від моменту зараження, в терміни, що збігаються з короткочасним періодом масового виплоду комарів наступного року.

При малярії, яку спричинює P. falciparum і P. malariae, печінкова стадія розвитку паразитів на цьому і закінчується. При тих видах малярії, які спричинюють інші види малярійних плазмодіїв, «сплячі» печінкові стадії (так звані гіпнозоїти) залишаються в печінці, і через місяці й роки після зараження можуть зумовити нові рецидиви (пізні) захворювання і нові епізоди виходу паразитів в кров (паразитемію).

Еритроцитарна, або клінічна, стадія малярії — еритроцитарна шизогонія починається з прикріплення тих мерозоїтів, що потрапили в кров, до специфічних рецепторів на поверхні мембрани еритроцитів. Вважають, що рецептори, які є мішенями для зараження, різні для різних видів малярійних плазмодіїв.

Детальніші відомості з цієї теми Ви можете знайти в статті Plasmodium.

Детальніші відомості з цієї теми Ви можете знайти в статті Plasmodium falciparum.

Детальніші відомості з цієї теми Ви можете знайти в статті Plasmodium vivax.

Детальніші відомості з цієї теми Ви можете знайти в статті Plasmodium malariae.

Детальніші відомості з цієї теми Ви можете знайти в статті Plasmodium ovale.

Детальніші відомості з цієї теми Ви можете знайти в статті Plasmodium knowlesi.

Епідеміологічні особливості[ред.ред. код]

Джерело і резервуар інфекції[ред.ред. код]

Головним джерелом людської малярії в природі є людина, в крові якого циркулюють особливі статеві клітини — гамонти (або гамети). Це може відбуватися у хворих під час гострих нападів або рецидивів хвороби, і в гамонтоносіїв без виразних клінічних проявів хвороби — особи, що тривалий час мешкають на ендемічних територіях і мають нестерильний імунітет. Епідемічна значущість джерел інфекції визначається: • інтенсивністю паразитемії; • термінами перебування гамонтів у периферичній крові; • доступністю ураженої людини для укусів комарів. У гіперендемічних осередках основним джерелом малярії є маленькі діти. Гамонтоносії на таких територіях є хоча і тривалим, але малоинтенсивним джерелом — можливо за рахунок антитіл, які ушкоджують частину гамонтів.
Збудником малярії у людей можуть стати в природі й мавпи, від яких передаються їхні види плазмодіїв, джерелом в цій ситуації є заражені особини деяких видів мавп.
При реалізації інших, більш рідкісних, механізмів передачі (гемоконтактний, вертикальний) людської малярії джерелом інфекції є людина, в крові якого циркулюють еритроцитарні форми плазмодіїв.
При природному трансмісивному механізмі зараження P. falciparum людина стає джерелом інфекції лише через 10-12 днів від початку клінічних проявів і може залишатися ним протягом 2 місяців і більше. При такому ж зараженні P. vivax, P. malariae і P. ovale людина є джерелом інфекції вже в перші дні хвороби і може залишатися ним місяці та роки. Період розвитку гамонтів при цьому лише на кілька годин відстає від часу розвитку безстатевих форм[8].

Механізм і фактори передачі[ред.ред. код]

Самки комарів для відкладання яєць мають живитися кров'ю. Яйця дозрівають на поверхні стоячих водойм, тому інтенсивність поширення малярії висока в тих місцях, де багато боліт і озер, річок з повільною течією. Яйця можуть дозрівати навіть у калюжах і заповнених водою сліди тварин, в автомобільних покришках.
Основний механізм зараження людей — трансмісивний. Відомо близько 460 видів комарів роду Anopheles, самки більше 100 видів здатні передавати плазмодія малярії через укус тваринам і людям. Після укусу людини самкою комара, малярійні чоловічі та жіночі гамонти з поглиненої кров'ю потрапляють в шлунок комара, де відбувається їхнє злиття з утворенням червоподібної оокінети, яка проникає через слизову оболонку шлунка в його зовнішню стінку. Там з неї утворюється велика округла ооциста, в якій формуються десятки тисяч спорозоїтів. З моменту потрапляння в шлунок гамонти до утворення ооцисти проходить близько 2 діб при температурі 25°С. Спорозоїти з током гемолімфи проникають у слинні залози комара й інокулюють людині при черговому кровосмоктанні. Як правило, при одному укусі комара може потрапляти в кров людини 5-200 спорозоїтів. Самиці комарів зі сформованими в їхніх слинних залозах спорозоїтами зберігають заразність близько 2-х місяців. Увесь цей цикл розвитку в організмі комарів називають спорогонією. На нього впливають багато чинників. Якщо самиця комара одразу після смоктання крові потрапляє в температурні умови довкілля нижче від 16°С, то спорогонія закінчується практично не розпочавшись. Взагалі тривалість спорогонії залежить від температури довкілля і виду плазмодія. Так, ооцисти P. vivax стійкіші до низької температури, ніж P. falciparum. Більш висока температура довкілля сприяє прискоренню спорогонії і утворенню більшої кількості спорозоїтів, а також підвищенню кількості нападів комарів на людину. Згідно з деякими дослідженнями, число посадок комарів цього роду на людину може становити до 200 разів за ніч. Умови в організмі самої комахи не завжди сприятливі для розвитку гамонтів і взагалі для перебігу спорогонії. Можливість зараження комарів залежить від ступеня сприйнятливості даного штаму паразита або його географічного різновиду. Поширення комарів роду Anopheles залишається досить широким, в Україні мешкає 7 його видів, здатних до зараження певними видами малярії. Стримує її поширення тільки відсутність стійкого резервуара інфекції серед людей[8]. Самиця комара, у якої в слинних залозах містяться спорозоїти, під час укусу впорскує їх в кров людини, після чого одразу починається цикл безстатевого розвитку — шизогонія. Як правило комарі роду Anopheles кусають від заходу до світанку. Їхня слина містить антігемостатичні та протизапальні ензими, що утруднюють згортання крові, зменшують больову реакцію людини під час укусу[8].

Ризик поширення малярії у певній географічній місцевості за наявності комарів-переносників і джерела інфекції залежить від кількості днів в році з температурою повітря вище 15°С:

  • якщо таких днів менше 30 — поширення малярії неможливе;
  • від 30 до 90 днів — низький ризик;
  • від 90 до 120 днів — середній ризик;
  • від 120 до 150 днів — високий ризик;
  • більше 150 днів (в тропіках така температура взагалі цілий рік) — можливість поширення малярії дуже висока.

Хвороба є серйозною проблемою для мандрівників. Згідно з даними ВООЗ, за останні 30 років практично до всіх країн Європи більше 300 000 мешканців регіону завезли малярію з ендемічних областей[8].

При порівнянні ризику малярії для кількісної характеристики небезпеки для мандрівників використовують ентомологічний інокуляційний коефіцієнт (ЕІК). Це щорічна кількість інфікуючих комариних укусів, отриманих однією людиною. Так, ЕІК в Східному Таїланді становить близько 0,91, що, приблизно, еквівалентно одному інфікуючому комариному укусу в рік, тоді як в провінціях Танзанії ЕІК становить 667, що еквівалентно двом інфікуючим укусам за ніч. У ряді країн переважно тропічної Африки кожен житель як і мандрівник, що там перебуває, піддаються щорічно від 40 до 120 і більше укусів заражених комарів. Більш інтенсивна передача малярії відбувається в тих місцях, де переносник воліє кусати людей, а не тварин. Зокрема Anopheles gambiae, що мешкає в Африці, є одним з найнебезпечніших переносників малярії. Це триваложивучі, антропофільні комарі, яким притаманне особливість жити поблизу людського житла[8].

Ризик зараження мандрівників на малярію в різних регіонах світу[12]
Регіон мандрівки Можливий ризик
Європа, Північна Азія, Австралія, Нова Зеландія,
Північна Америка, Близький Схід — регіони вкрай низького ризику
1,0
Карибський регіон 3,8
Північна Африка 6,9
Південна Америка 8,3
Південно-Східна Азія 11,5
Центральна Америка 37,8
Південна Азія 53,8
Океанія 76,7
Африка південніше Сахари (Суб-Сахарна Африка) 207,6

На узбережжі океанів і морів ризик передачі малярії нижчий, ніж у континентальних районах. Комарі роду Anopheles здатні активно пересуватися горизонтально на відстань до 3 кілометрів, тоді як у висоту не більше ніж 30 метрів. Тому на височинах їх, як правило, немає. Зазвичай, малярія не зустрічається вище 1500 метрів над рівнем моря за деякими винятками. У 1945 році було описано осередок вівакс-малярії на висотах 2750—2850 метрів у горах південного Таджикистану. Того ж року було показано, що передача її відбувається в болівійських Андах на висоті 2500 метрів. У 1948 році було виявлено осередок тропічної малярії на висоті 2600 метрів у горах Кенії. Комарів може далеко пасивно переносити вітер, вони можуть потрапляти на далекі відстані всередині автомобілів, вагонів потягів, суден, літаків. Завезення малярії до вільних від неї регіонів нерідко відбувається у вигляді так званої аеропортової малярії, тобто такої, що виникає внаслідок випадкового транспортування літаками з ендемічних по малярії країн живих, інфікованих малярійними плазмодіями комарів. Аеропортова (а також багажна) малярія становить особливу загрозу для здоров'я населення, адже вона уражає людей, що живуть або працюють поблизу від міжнародних аеропортів, які за інших умов ніколи не піддавалися ризику зараження малярією. Наслідком цього часто виникають труднощі зі своєчасною постановкою діагнозу, що може привести до тривалої тяжкої хвороби або навіть смерті. Максимальна відома віддаленість виникнення випадку аеропортової малярії від летовища сягала 30 км. Можливо завезення малярії й морехідним способом в трюмах та інших приміщеннях кораблів[8].

Рідше відбувається інша передача малярії: з людською інфікованою кров'ю (гемоконтактний механізм передачі інфекції) при переливаннях кровепрепаратів і під час трансплантації органів. Зокрема, особливістю чотириденної малярії є така тривалість інфекції, яка іноді перетворюється навіть у довічну персистенцію. Зазвичай вона не супроводжується гарячкою, а перебігає у вигляді безсимптомного паразитоносійства. У таких людей як донорів можуть взяти кров з метою переливання і заразити реципієнта малярією. Найбільший відсоток інфікування таким способом доводиться якраз на чотириденну малярію. Були описані випадки в США і СРСР, коли плазмодієносійство чотириденної малярії зберігалось 30-70 років після приїзду з ендемічної малярійної місцевості або з моменту ліквідації малярії на певній території, де проживав носій.
Зараження внаслідок внутрішньовенного введення кустарно зроблених наркотичних речовин, отримання яких відбувається шляхом застосування крові наркодилера для безпосереднього осаду наркотику з сировини[8]. У США впродовж 1967—1974 років описано зараження більше 200 осіб тропічної малярією в результаті введення зараженого таким чином наркотичного засобу[13]. При грубому пошкодженні плаценти під час вагітності еритроцитарні шизонти здатні потрапити у кровоносну систему плода, і відбувається власне внутрішньоутробне зараження його (так звана антенатальна інфекція). Зараження за умови не пошкодженої плаценти можливе також під час пологів при її відшаруванні, коли змішуються кров матері та плода, або під час проходження новонародженого через родові шляхи при наявності родової травми — таким чином загалом реалізується вертикальний механізм передачі інфекції[8].

Географічне поширення різних видів малярії[ред.ред. код]

Тропічна малярія[ред.ред. код]

Тропічна малярія загалом поширена в країнах тропічного і субтропічного кліматичного поясу, географічний ареал її стабільно знаходиться між 40° пн. ш. і 20° пд. ш., хоча в певних умовах можливе просування збудника і північніше у помірні широти, аж до 61° пн. ш. Поширення тропічної малярії в країнах тропічного і субтропічного кліматичного поясу пояснюється тим, що у P. falciparum не виявлено біологічних властивостей, які мали б пристосувальний характер до існування поза межами жаркого клімату. Однак, в екваторіальній зоні Південної Америки за широтою розподілу P. falciparum в два рази поступається P. vivax. Близько 40 видів комарів роду Anopheles здатні передавати тропічну малярію. Разом з тим, численні дослідження показують, що стійка передача в Європі тропічної малярії неможлива через те, що місцеві комарі не можуть переносити P. falciparum. Дослідження показали, що в Україні автохтонні види Anopheles не здатні заражатися гамонтами P. falciparum, а тропічні види комарів, здатні переносити гамонти збудника тропічної малярії, не виживають у нас через відносну низьку температуру довкілля, в зв'язку з чим тропічна малярія в нашій країні на сьогоднішній день ендемічно закріпитися не зможе. Однак прогресуючі кліматичні зміни на тлі глобального потепління, можуть сприяти появі на півдні Європи виду Anopheles superpictus, що створює умови для місцевої передачі P. falciparum[8].

Вівакс-малярія[ред.ред. код]

Вівакс-малярія, яку спричинює P. vivax, є найпоширенішою в світі, вона зустрічається на всіх континентах, за винятком Антарктиди. На сьогодні у країнах Америки вільними від малярії взагалі й цього виду зокрема є Канада, США, Куба, Пуерто-Ріко, Чилі та Уругвай, а найбільше число хворих реєструється в Болівії, Колумбії, Перу, Венесуелі, Еквадорі та Мексиці, найвищий рівень захворюваності — в Гайані, Сурінамі та Бразилії. Число хворих на вівакс-малярію на цьому континенті становить понад 1 млн випадків щорічно. На африканському континенті цей вид малярії постійно зустрічається в країнах східної та південної Африки в арабів, індійців, європейців, ефіопів. Північ Африки на даний момент вільний від будь-якого виду малярії. В іншій частині африканського континенту, особливо в Західній Африці, вівакс-малярія не зустрічається через генетичну стійкість негроїдного населення до цього виду малярії. В Азії стійка передача вівакс-малярії існує в Афганістані, Бангладеш, Бутані, В'єтнамі, Ємені, Індії, Індонезії, Ірані, Іраку, Камбоджі, Лаосі, М'янмі, Непалі, Саудівській Аравії, Шрі-Ланці та Таїланді. Реальна захворюваність в кілька разів перевищує реєстроване число хворих. Загальна кількість хворих становить понад 10 млн. У тихоокеанському регіоні, куди входять частина Східної Азії і Океанії, вільні від цієї та будь-якої іншої малярії Австралія, Бруней, Монголія, Нова Зеландія, Сінгапур, Південна Корея, Японія, північ Китаю і частина островів Океанії. Число хворих в регіоні сягає 2,5 млн. З 50 країн Європи ендемічними по вівакс-малярії на даний момент умовно є Вірменія і Грузія. У азійській частині Туреччини захворюваність становить 2-4 тисячі осіб щорічно.

У деяких країнах помірного клімату вівакс-малярія була і є єдиною або переважною формою. Це пояснюється здатністю, в порівнянні з іншими видами, розвиватися в організмі переносника при нижчих, ніж для інших плазмодієв, температурах, а також тривалішим перебігом цього виду малярії. Пристосованість P. vivax до виживання в багатьох кліматичних регіонах обумовлена ​​тим, що збудник тривалий час, протягом декількох місяців і навіть років, може зберігатися в організмі людини в пасивному стані, у вигляді гіпнозоїтів (брадізоітов). У північних широтах з короткою влітку і тривалою сезонною перервою передачі малярії це забезпечує появу хвороби в наступному епідемічному сезоні після 6 місяців і більш тривалого латентного періоду, іноді аж до 3-х років (тривалий інкубаційний період). А от у субтропіках і тропіках у популяції P. vivax переважають тахізоїти, що спричинюють хворобу після короткого інкубаційного періоду — 10-21 день. Зараження ж спорозоїтами різних типів, як тахі-, так і брадизоїтів веде до розвитку вівакс-малярії після короткої інкубації з повторними проявами (рецидивами), зумовленими активізацією «дрімаючих» форм. Так проявляється бімодальна активність цього плазмодія[8].

Чотириденна малярія[ред.ред. код]

Ареал чотириденної малярії в період максимального поширення був обмежений 58° північної широти (Нідерланди) і 29° південної широти (Аргентина). Характерною особливістю ареалу цього виду малярії, яку спричинює P. malariae, є його розірваність у географічних регіонах, де осередки чотириденної малярії розташовані гніздами. У багатьох осередках вівакс- і тропічної малярії циркуляція P. malariae відсутня. Чотириденна малярія на сьогодні зустрічається в Африці на південь від Сахари, на більшій частині Південно-Східної Азії, в Індонезії, на багатьох з островів західної частини Тихого океану і в районах басейну Амазонки в Південній Америці[8].

Овале-малярія[ред.ред. код]

Найбільш своєрідним є ареал овале-малярії, який був вивчений на початку 1960-х років. P. ovale постійно реєструють тільки в західній частині тропічної Африки. Спорадичні випадки захворювання виявляють на островах Філіппін, Індонезії, у східній Індії, Пакистані та Південно-Східній Азії (В'єтнам, М'янма, Лаос, Кампучія, Таїланд). Обмеженість і розірваність ареалу на 2 регіони пояснюється тривалістю спорогонії (15-16 днів при температурі 20°С), низькою і непостійною продукцією гамонтів, що зменшує можливість зараження переносника. Укоріненню овале-малярії в інших регіонах перешкоджає також відсутність найефективнішого переносника — A. gambiae. На сьогодні вид P. ovale поділяють на два підвиди — curtisi і wallikeri, але в клінічному плані перебіг захворювань, які спричинюють ці підвиди, не має відмінностей. Поширення цих двох підвидів у природі не вивчене[8].

Патогенез[ред.ред. код]

Зміни в людському організмі під час тканинної шизогонії[ред.ред. код]

Одразу після укусу комара спорозоіти вже через 30 хвилин досягають печінки, де в гепатоцитах відбувається перша фаза нестатевого циклу розвитку плазмодіїв — починається тканинна шизгонія, яка йде протягом інкубаційного періоду. Вперше в 1948 році англійські вчені Г. Шортт і С. Гарнхем виявили в біоптатах печінки мавп тканинні форми паразита. У подальшому це було виявлено і в біоптатах печінки людей, хворих на малярію.[14].

Надалі було простежено всі етапи тканинної шизгонії у всіх видів плазмодіїв. Вторгнення спорозоїта в гепатоцит змінює властивості печінкової клітки. Її клітинна мембрана грубішає, а сама клітина змінює форму, стає значно жорсткішою — механізми цих змін на сьогодні невідомі. Спорозоїт швидко губить свій «плащ» на апікальній поверхні й перетворюється в тканинний трофозоїт. У подальшому всередині вакуолі гепатоцита відбувається розвиток з трофозоїта тканинного шизонта. На цій стадії ядро ​​ділиться декілька разів із збільшенням розмірів шизонта, але без його сегментування. Молекулярні механізми, що лежать в основі цього патологічного процесу, поки до кінця невияснені. Надалі, після сегментації тканинного шизонта, паразит диференціюється в тканинний мерозоїт, а гепатоцит гине. Було прояснено, що з одного спорозоїта в гепатоциті утворюється від 2 до 40 тисяч тканинних мерозоітів залежно від виду малярійного плазмодія[8].

Тканинні мерозоїти нездатні знову заразити гепатоцити. Через наявність у людини великої кількості здорових гепатоцитів гибель певної кількості їх через вихід з них мерозоїтів ніяк не впливає на функцію печінки і самопочуття людини. Тканинна шизогонія відповідає частині інкубаційного періоду хвороби. Тривалість тканинної шизогонії у P. falciparum складає 6 діб, в P. vivax — 8 діб (мінімально), у P. ovale — 9 діб (мінімально), у P. malariae — 15 діб[8].

При зараженні P. vivax і P. ovale було виявлено, що в ряді випадків захворювання розвивається через багато місяців і навіть років після факту укусу комаром на ендемічній території або перебування там. Це явище назвали тривалою латенцією. Вперше 1946 року було висунуто гіпотезу про нециклічний розвиток екзоеритроцитарної (тканинної) стадії в печінці з перервою або «сплячкою»[15]. Як було потім виявлено при дослідженні біоптатів печінки, не всі спорозоїти, що потрапили в гепатоцити, швидко перетворюються в мерозоїти, деякі зі спорозоїтів дуже тривалий час (іноді до 1,5 року) не виявляють активності всередині гепатоцита[16]. Їх назвали повільними, або сплячими, або дрімлючими спорозоїтами (брадизоїтами або гіпнозоїтами) на відміну від «звичайних» тахізоїтів (тобто швидких)[8].

Зміни при еритроцитарній шизогонії[ред.ред. код]

Надалі гепатоцит гине, і тканинні мерозоїти потрапляють у кровоносне русло, інвазуючи еритроцити. Починається друга фаза нестатевого розвитку — еритроцитарна шизогонія. Однак не всі тканинні мерозоїти досягають своєї кінцевої мети, тому що більшість їх гине через дію захисних сил організму. Тому на початку еритроцитарної шизогонії уражено відносно невелику кількість еритроцитів. Тканинний мерозоїт, потрапивши впритул до еритроцита, відразу ж переорієнтовує кров'яну клітину таким чином, що його апікальний комплекс знаходиться в безпосередній близькості від мембрани еритроцита. Між паразитом і еритроцитом виникає щільний контакт. Згодом, по входженню мерозоїта всередину еритроцита, утворюється паразитоформна вакуоль (везикула), всередині якої надалі відбуваються усі стадії еритроцитарної шизогонії[8].

Механізм прикріплення паразита до еритроциту не до кінця прояснений. Значення в цьому процесі надають змінам електричного потенціалу еритроцита, що покращує прилипання тканинного мерозоїта, а також паразитарним білкам PfRh2a і PfRh2b. Вони є великими за масою, мають близько 3200 амінокислот. Відрізняються один від одного тільки на рівні останніх 500 амінокислот. Останнім часом обговорюють велике значення в прикріпленні плазмодія до еритроциту малярійного білка PfRh5. Він взаємодіє з білком BSG на мембрані червоних кров'яних клітин. Якщо у еритроцитів немає білка BSG, то плазмодій ніяк не може приліпитися до них. Деякі плазмодії зв'язуються з еритроцитами за допомогою глікофорину А. Механіка процесу їхнього зв'язування була певною мірою прояснена: тканинні мерозоїти, що потрапили в кров'яне русло людини, на тлі низької концентрації калію в плазмі активують фермент фосфоліпазу C. Цей фермент ініціює підвищення концентрації внутрішньоклітинного кальцію, що, в свою чергу, запускає секрецію білків мікронема паразита, в тому числі й глікофорину А. Є думка, що поверхневий мерозоїтний білок MSP1 зв'язується, подібно гепарину, з еритроцитарними рецепторами, що є важливим кроком у процесі вторгнення мерозоїта в еритроцит. Є й інші шляхи можливої ​​взаємодії — через білок PfRON2 плазмодія[8].

Під час еритроцитарної шизогонії плазмодій проходить послідовно два варіанти розвитку — еритроцитарний трофозоїт (від грец. Τροφοζοιτ — істота, яка харчується), тобто зростаючий плазмодій, і еритроцитарний шизонт (від грец. σχιζοειδών — істота, яка розірве або роздере, мається на увазі еритроцит). Еритроцитарний трофозоїт у міру зростання частіше займає до 50 % обсягу еритроциту, але іноді може зайняти практично весь еритроцит. Після потрапляння в еритроцит, всередині паразітоформної везикули відбувається розвиток плазмодія, який втрачає свої апікальні органели. Плазмодій тоді при фарбуванні мазка крові морфологічно визначається у вигляді «кільця» або «персня». Тоді ж плазмодій починає харчуватися гемоглобіном і поглинає кисень, відкладаючи залишки свого процесу травлення в еритроциті у вигляді пігменту — гемомеланіну. Цей пігмент має особливості форми і розташування для кожного виду плазмодія, що розпізнається при особливому забарвленню мазка крові (плямистість Маурера, Шюффнера, Джеймса тощо). Для поглинання гемоглобіну плазмодій використовує набір ферментів, серед яких основне значення має протеаза аспарагінової кислоти. Паразит «з'їдає» до 70-80 % гемоглобіну еритроцитів, але тільки близько 15 % його використовує в ресинтезі своїх білків. Утилізацію тільки невеликої частини отриманих з гемоглобіну амінокислот пояснюють колоїдно-осмотичною теорією, яка передбачає, що надлишковий синтез білків з гемоглобіну підвищує осмотичний тиск всередині заражених еритроцитів, що призводить до їх передчасного розриву і подальшої ранньої загибелі паразита. Щоб уникнути цього, велика частина гемоглобіну перетравлюється і виділяється з еритроцита. Ця теорія була підтверджена експериментально[17]

Тривалість циклу еритроцитарної шизогонії у збудників тропічної, вівакс- і овале-малярії становить 48 годин, у збудника чотириденної малярії — 72 години. З одного тканинного мерозоїта в еритроциті формується в середньому до 12 (а у P. falciparum — іноді до 24) еритроцитарних мерозоїтів. Не всі вони надалі потрапляють у незаражені еритроцити, певна (різна в залежності від виду плазмодія) їхня частина гине під впливом різних захисних механізмів організму. Певна частка з них все ж проникає в незаражені еритроцити і в них знову починається новий цикл еритроцитарної шизогонії. Такі цикли можуть тривати без лікування досить довго. Після перших еритроцитарних циклів число загиблих еритроцитів і, відповідно, кількість пірогенів (факторів, що призводять до появи гарячки) недостатня для формування продуктивних клінічних проявів, тому інкубаційний період кожного виду малярії дорівнює не тільки тривалості тканинної шизогонії, але обов'язково включає і кілька еритроцитарних циклів, які перебігають безсимптомно. Так пірогенний потенціал P. falciparum становить 10 000 плазмодіїв в 1 мікролітрі (мкл) у неімунної людини і 100000 в 1 мкл — в імунної. При вівакс-малярії пірогенний потенціал становить усього 100 паразитів в 1 мкл[8].

Патофізіологічні зміни по закінченню еритроцитарного циклу[ред.ред. код]

Еритроцитарний шизонт є нестатевою формою плазмодія, яка ділиться. У середині сформованого шизонта (морули) утворюються еритроцитарні мерозоїти, після чого еритроцит розривається і вони виходять у кровоток, намагаючись проникнути в незаражені еритроцити. При загибелі еритроцита з нього виділяються також пірогенні фактори, що діють на центр терморегуляції людини, спричиняючи різкий підйом температури тіла. В основному, значення у формуванні гарячкового нападу (пароксизму) має комплекс пірогенів, який складають самі еритроцитарні мерозоїти, малярійний пігмент, вивільнені білки еритроцитів, фактор некрозу пухлин, цитокіни, фосфоліпідні фракції. Не спростовано гіпотезу про формування при малярії і якоїсь специфічної токсиноподібної речовини[8].

З наростанням внаслідок повторюваних циклів кількості уражених плазмодієм еритроцитів, що призводить до їхнього розпаду, на певному етапі у кровоток потрапляє така кількість пірогенних речовин, що спричинює продуктивні клінічні прояви у вигляді гарячки, ознобу, жару, інших симптомів інтоксикації. З цього моменту при черговому надходженні у кровоток все більшого масиву пірогенів клінічні прояви кожен раз повторюються. Малярійні гарячкові напади (пароксизми) супроводжуються генералізованим звуженням периферичних судин під час стадії ознобу, яке у стадію жару змінюється різким їхнім розширенням. Ці зміни посилюють продукцію кінінів та інших речовин, що тільки збільшує запальні зміни. При перших нападах малярійної гарячки селезінка та печінка збільшуються внаслідок гострого кровонаповнення і значної інтенсифікації реакції системи моноцитарних фагоцитів цих органів на продукти розпаду еритроцитів і токсичні речовини самих плазмодіїв. При відкладанні великої кількості гемомеланіна в печінці та селезінці відбувається гіперплазія ендотелію, а при часто рецидивуючому перебігу хвороби — розростання сполучної тканини, що виражається індурацією цих органів[8].

При ураженні будь-яким з чотирьох видів збудників людської малярії еритроцити стають менш еластичними і більш схильними до їхнього захвату селезінкою. У міру стимулювання імунної системи захоплення еритроцитів селезінкою ще збільшується, при цьому уражені еритроцити піддаються тісному контакту з активованими макрофагами. Тут внутрішньоеритроцитарні плазмодії пошкоджуються або руйнуються секретованими макрофагами цитотоксинів і / або відбувається фагоцитоз самих еритроцитів. Уражені еритроцити, що уникли захвату селезінкою, руйнуються в момент меруляції, що спричинює підвищення температури тіла хворого[8].

Особливості патофізіологічних зрушень при тропічній малярії[ред.ред. код]

Горбки на поверхні еритроцита, всередині якого міститься юний трофозоїт P. falciparum.

При паразитуванні збудника тропічної малярії в місцях скупчення специфічного антигену на мембрані еритроцита формуються електроннощільні горбки. Їхня кількість напряму залежить від штаму плазмодія, його географічної раси. Ці структури, ймовірно, беруть участь у прикріпленні інфікованих клітин до ендотелію капілярів і посткапілярних вен у внутрішніх органах тканинах, що призводить до внутрішньосудинної аглютинації і скупчення еритроцитів (утворення сладжів). У процесі дозрівання P. falciparum його білки вбудовуються в мембрану еритроцита. Високомолекулярний еритроцитарний мембранний протеїн 1 (ЕМП-1 або PfEMP1) плазмодія тропічної малярії є найбільш важливим лигандом для цітоадгезії. ЕМП-1 закріплюється на клітинній мембрані еритроцита за допомогою гістідінбогатого білка збудника. ЕМП-1 може зв'язуватися з декількома різними рецепторами адгезії ендотеліальних клітин, які активовані тромбоцитами і лімфоцитами, і таке зв'язування може відбуватися синергічно. Тромбоцити, що містять один з таких рецепторів CD36, можуть служити «липким мостом» між зараженими еритроцитами і клітинами ендотелію, що може бути вкрай важливим у розвитку церебральної форми тропічної малярії. Інфіковані еритроцити також гальмують рух неінфікованих еритроцитів, що призводить до утворення в судинах так званих розеток або сладжів. Цітоадгезія призводить до масивної секвестрації еритроцитів з плазмодіями всередині їх у різних органах. Однак секвестрація не відбувається рівномірно по всьому тілу, найбільш значуща вона в головному мозку, меншою мірою, але в клінічно значущому обсягу, спостерігається в серці, очах, печінці, нирках, кишечнику і жировій тканині, що обумовлює переважання певних клінічних проявів, притаманних тропічній малярії[8].

Результати досліджень за допомогою світлової та електронної мікроскопії показали, що хворі, які померли від церебральної форми тропічної малярії, мають більш помітну секвестрацію в мікроциркуляторному руслі головного мозку, мозочка, а також довгастому мозку, ніж пацієнти з тяжкою тропічною малярією без коми[18]. Разом з тим, не виявлено зменшення припливу крові до мозку і низький кров'яний тиск при всіх випадках перебігу тяжкої форми тропічної малярії. Дослідження, проведені в африканських дітей з церебральною формою малярії показують збільшення проникності гематоенцефалічного бар'єру (ГЕБ) з одночасним руйнуванням ендотеліальних міжклітинних мембран[19][20]. Але, якщо у дітей при церебральній формі тропічної малярії відзначають набряк-набухання головного мозку і підвищення лікворного тиску, то у дорослих наявність вираженого набряку непереконлива, а лікворний тиск не підвищений. Справжня ж роль збільшення внутрішньочерепного тиску в патогенезі малярійної коми у дітей залишається неясною. Швидше за все, це не є її основною причиною, а більше особливістю пізньої стадії церебральної форми тропічної малярії у дітей[21][22]. Все це свідчить про деякі розбіжності в механізмах розвитку церебральної форми тропічної малярії в різних вікових категоріях[8].

Патоморфологічні дослідження у дітей, які загинули від церебральної форми тропічної малярії, показали, що, крім секвестрації контамінованих еритроцитів у судинної мережі мозкових структур, спостерігається і значне внутрішньосудинне нагромадження тромбоцитів, яке могло б пояснити швидкість розвитку коми при малярії у дітей значно більшою цітоадгезією, ніж у дорослих. Однак і у дорослих зустрічається фенотип, що запускає тромбоцитарну секвестрацію також призводить до розвитку тяжкої форми з виразними церебральними порушеннями. Секвестрація еритроцитів із зростаючими плазмодіями тропічної малярії у внутрішніх органах і тканинах забезпечує їхню венозну мікроаерофілізацію, що покращує дозрівання паразитів, а адгезія до ендотелію дозволяє їм уникнути нагляду з боку селезінки та імунної системи. Висока варіабельність кодування факторів, що спричинюють адгезію еритроцитів, призводить до появи нових варіантів ЕМП-1 у 2 % особин P. falciparum у кожному новому циклі еритроцитарної шизогонії, і ця клональна антигенна мутація допомагає плазмодію уникнути імунної зачистки[23]. Усі ці фактори сприяють P. falciparum неприборкано збільшувати свою кількість у геометричній прогресії, тим самим здіймаючи цифри кров'яного паразитарного навантаження на багато порядків вгору. Якщо спочатку цітоадгезія і розеткоутворення інфікованих і неінфікованих еритроцитів відбувається без порушення функції життєво важливих органів, то при подальшому розвитку процесу блокується кровоток, обмежується місцеве постачання киснем, порушується мітохондріальний синтез АТФ, стимулюється продукція цитокінів, що призводить до розвитку тяжкої тропічної малярії.[8]

Секвестрація заражених еритроцитів знижує можливості кровопостачання життєво важливих органів. Крім того, при тяжкій малярії спостерігається чомусь виразна ригідність і незаражених еритроцитів, що також є підґрунтям порушень кровотоку, розвитку молочнокислого ацидозу і сприяє тяжким наслідкам аж до смерті. Лактат-ацидоз є сильним предиктором летальності при тяжкій тропічній малярії як у дорослих, так і у дітей. Розеткоутворення явно меншою мірою відбувається у людей з групою крові I(O), в порівнянні з іншими групами крові і, таким чином, особи з цією групою крові менше хворіють на тяжку тропічну малярію[8].

Особливості патофізіологічних змін при інших видах людської малярії[ред.ред. код]

Цітоадгезія, секвестрация, розеткоутворення і агрегація лейкоцитів також були виявлені при інших видах малярії у людей, однак ці патологічні ефекти були виражені в набагато меншому ступені в порівнянні з тропічною малярією, і їхня роль в патофізіології ускладнень при цих видах малярії на сьогоднішній день вивчається. Прозапальні цитокіни відіграють подвійну роль у патогенезі малярії. З одного боку, рання цитокінова відповідь ініціює гемостатичну дію і сприяє обмеженню інфекції — на початкових етапах цитокіни здатні пригнічувати ріст малярійного плазмодія[24]. З іншого боку, інтенсивне вивільнення прозапальних цитокінів стимулює бурхливу імунну відповідь організму, сприяючи розвитку ускладнень. Надмірні рівні цитокінів здатні знизити використання кисню мітохондріями і збільшення рівня лактату в крові, стимулювати цітоадгезіі, активації лейкоцитів і тромбоцитів, сприяючи прокоагулянтній активності, що спричинбює, в свою чергу, обструкцію дрібних судин і посилення гіпоксії.[25] Разом із зниженням еластичності еритроцитів, порушенням місцевого кровотоку, це посилює тканинну гіпоксію. Також відбувається зменшення глюконеогенезу, розвиток гіпоглікемії, депресії міокарда та серцевої недостатності, втрата ендотеліальної цілісності й пошкодження судин легенів і головного мозку. Молекули міжклітинної адгезії перекручують селективну регуляцію судинного тонусу, зокрема, в головному мозку і плаценті, що призводить до формування церебральної форми малярії і плацентарної дисфункції. Таким чином, можна сказати, що кінцевий результат малярійної інфекції для організму, як і більшості інших інфекційних захворювань, визначає баланс між активністю про- і анти- запальних цитокінів.[8]

Особливості імунної відповіді[ред.ред. код]

Імунна відповідь проти малярійної інфекції розвивається повільно і є дуже слабкою, практично не захищає проти повторних інфекцій. Набутий імунітет розвивається після декількох захворювань малярії за декілька років. Цей імунітет — специфічний до стадії захворювання, до видів та навіть до штамів плазмодія. Він має слабкий стерилізуючий ефект на паразитів, тому в імунних дорослих хвороба все ще розвивається. Проте клінічні прояви і симптоми зменшуються з розвитком клінічного імунітету. При цьому утворення антитіл проти гамонтів зменшує інтенсивність такого хворого як джерела інфекції.

Були запропоновані різні пояснення цих спостережень. Серед можливих пояснень такої слабкої імунної відповіді називають знаходження плазмодія у клітинах протягом більшої частини його життєвого циклу, загальне ослаблення імунної системи, присутність антигенів, що не розпізнаються T-клітинами і тому не можуть спричинити імунної відповіді, придушення проліферації B-лімфоцитів, значний плеоморфізм плазмодія і швидку зміну потенційних антигенів на його поверхні.

Клінічні ознаки[ред.ред. код]

Класифікація[ред.ред. код]

Відповідно до МКХ-10 виділяють: • В50 Малярія, яку спричинює P. falciparum; • В50.0 Малярія, яку спричинює P. falciparum, з церебральними ускладненнями; • В50.8 Інші види тяжкої та ускладненої малярії, яку спричинює P. falciparum; • В50.9 Малярія, яку спричинює P. falciparum, не уточнена; • В51 Малярія, яку спричинює P. vivax; • В51.0 Малярія, яку спричинює P. vivax, з розривом селезінки; • В51.8 Малярія, яку спричинює P. vivax, з іншими ускладненнями; • В51.9 Малярія, яку спричинює P. vivax, без ускладнень; • В52 Малярія, яку спричинює P. malariae; • В52.0 Малярія, яку спричинює P. malariae, з нефропатією; • В52.8 Малярія, яку спричинює P. malariae, з іншими ускладненнями; • В52.9 Малярія, яку спричинює P. malariae, без ускладнень; • В53 Інші види паразитологічно підтвердженої малярії; • В53.0 Малярія, яку спричинює P. ovale; • В53.1 Малярія, яку спричинюють плазмодії мавп[26]; • В53.8 Інші паразитарні підтверджені малярії, не класифіковані в інших рубриках; • В54 Малярія не уточнена; Така значна увага в МКХ-10 до малярії віддзеркалює її велике значення в захворюваності в усьому світі. При цьому ВООЗ закликає відійти від формулювання діагнозу «триденна малярія», вважаючи цей термін застарілим. Его можна не тривало використовувати тільки на етапі до лабораторного підтвердження виду малярії.

Загальні риси малярійної інфекції[ред.ред. код]

У клінічному плані виділяють наступні стадії малярійної інфекції:

  • Первинна атака:
  • продром;
  • ініціальна гарячка;
  • період типових гарячкових пароксизмів (нападів).
  • Ранний латентний період.
  • Ближні рецидиви (еритроцитарні).
  • Пізній латентний період.
  • Віддалені рецидиви (тканинні).

Така стадійність характерна для класичного клінічного перебігу в неімунних осіб та у тих, хто не приймав хіміопрофілактику. У імунних осіб, в тих, хто недостатньо приймав преарати для хіміопрофілктики, у маленьких дітей клінічні прояви, особливо у стадії первинної атаки, нерідко виходять за межи класичних[8]. Зокрема, дуже часто застосування жарознижувальних засобів під час гарячки спотворює стадійність гарячкового нападу, по-іншому перебігає стадія жару тощо.

Ознаки малярії зазвичай такі: гарячка з стадіями ознобу, жару і пітливості; артралгія (біль у суглобах), блювання, анемія, яка виникає внаслідок гемолізу. Можливе також відчуття поколювання в шкірі, особливо у випадку тропічної малярії. Наслідки малярійної інфекції, якщо її не лікувати, включають кому і смерть. Особливо уразливими є діти і вагітні жінки. Також можуть спостерігатися спленомегалія (збільшення селезінки), нестерпний головний біль, ішемія головного мозку і гемоглобінурія (виділення гемоглобіну у сечу), яка виникає через побічну дію деяких ліків, пошкодженням нирок.

Діагностика[ред.ред. код]

Діагноз ставлять на основі виявлення паразитів за допомогою світлової мікроскопії у мазках крові. Обов'язково використовують два типи мазків — тонкий та товстий («товста крапля»). «Товста крапля» дозволяє лаборанту проглянути більший об'єм крові і тому вони в одинадцять разів чутливіші, ніж тонкі мазки, але морфологія паразита через відстність фіксації і дію фарби набагато спотворена і не дозволяє легко відрізняти різні види малярії. При аналізі «товстої краплі» досвідчений лаборант може виявити паразитів на рівні 0,0000001 %. Тонкі мазки подібні до звичайних мазків крові і дозволяють визначити різні види, тому що морфологія паразита краще всього збережена при цьому методі, адже «товсту краплю» піддають фіксації, що зберігає не тільки морфологічні риси плазмодія, але і його пігмент, форму еритроцитів, у яких знаходять плазмодія, що дозволяє ефективно розрізнити окремі види паразита.[27] Мікроскопічний діагноз може бути ускладненим, тому що при низькому рівні паразитемії знайти окремих паразитів важко, потрібно проглядати багато полів зору, багато шарів еритроцитів.

На сьогодні величезне значення надають експрес-тестам на основі імуногістохімічних методів визначення антигенів плазмоїдів. ВООЗ сертифікувало багато таких методів, їх широко застосовують у вискоендемічних країнах, при великій кількості хворих. Вони не потребують проведення світлової мікроскопії, результат їх може оцінити навіть не лікар вже через 15-30 хвилин після застосування.[8] На сьогодні доступними є діагностичні тести GeneXpert, які дають можливість підтвердження діагнозу «малярія» в крові в польових умовах протягом 1 години, що також застосовують для діагностики туберкульозу, ВІЛ-інфекції, хвороби, яку спричинює вірус Ебола тощо[28].

Лікування[ред.ред. код]

Найпоширенішим медикаментом для лікування малярії зараз, як і у давні часи, є хінін. На деякий час він був замінений хлорохіном, який був найпопулярнішим протималярійним засобом протягом багатьох років в більшості частин світу, але з 1970-х рр. хінін знову набув популярності, коли Pasmidium falciparum з мутацією, яка надала йому резистентності до хлорохіну, виник в Азії та поширився в Африці та деяких інших частинах світу.

Також існують інші препарати, які використовують для лікування та профілактики малярії. Багато з них можуть бути використані для обох цілей, з підвищенням дози для лікування. Їхнє застосування залежить переважно від стійкості малярійних паразитів в області, де використовують той чи інший препарат.

Найвідоміші антималярійні препарати
Препарат Англ. назва Профілактика Лікування Примітки
Артеметер-люмефантрин Artemether-lumefantrine - + комерційна назва Коартем
Артезунатамодіахін Artesunate-amodiaquine
Атоваквонпрогуаніл Atovaquone-proguanil + + комерційна назва Маларон
Хінін Quinine - +
Хлорохін Chloroquine + + після появи резистентності використання обмежене
Котрифазид Cotrifazid + +
Доксициклін Doxycycline + +
Мефлохін Mefloquine + + комерційна назва Ларіам
Прогуаніл Proguanil - +
Примахін Primaquine + -
Сульфадоксин/піріметамін Sulfadoxine-pyrimethamine + +

Екстракти полину однорічного (Artemisia annua), які містять речовину артемізинін (речовина іншого класу, ніж хінін), та її синтетичні аналоги (препарати артемізиніну) мають ефективність понад 90 %. Зараз (2006) вивчаються клінічні ефекти та можливість розробки нових препаратів на основі артемізиніну[29]. Інша команда — французьких і південноафриканських дослідників — розробила ще одну групу нових препаратів, відомих як G25 та TE3, успішно випробуваних на приматах.[30][31]

У 2015 році китайська хімік та фармацевт Ту Юю отримала Нобелівську премію з фізіології та медицини за відкриття та застосуваня артемізиніну як препарату лікування малярії.[32]

Хоча протималярійні ліки є на ринку, хвороба зберігає загрозу для людей, що живуть в ендемічних областях, де не існує належного доступу до ефективних препаратів. Згідно з даними організації «Лікарі без кордонів», середні витрати на лікування людини, зараженої малярією, у деяких африканських країнах становлять 0,25 — 2,40 доларів США.[33]

Профілактика[ред.ред. код]

Методи, які використовують для запобігання поширення хвороби або щоб захиститися в областях, де малярія ендемічна, включають профілактичні ліки, знищення комарів та запобігання укусам комарів. Зараз немає вакцини проти малярії, але ведуться активні дослідження для її створення.

Профілактичні ліки[ред.ред. код]

Декілька препаратів, більшість з яких також використовують для лікування малярії, можуть вживатися для профілактики. Загалом, ці ліки приймають щодня або щотижня в нижчій дозі, ніж для лікування. Використання профілактичних ліків рідко практичне для мешканців ендемічних областей і, звичайно, обмежене до короткочасних відвідувачів малярійних областей завдяки потенційно високій вартості та побічним ефектам цих ліків.

З початку 17 століття для профілактики використовують хінін. Розвиток ефективніших альтернатив, таких як хінакрін, хлорокін і примакін, в 20 столітті скоротив використання хініну. З набуттям Plasmodium falciparum резистентності до хлорохіну, хінін повернувся, але не для профілактики малярії, а для лікування тропічної малярії.

Сучасні ліки для профілактики включають мефлохін, доксициклін та атовахін-прогуаніл гідрохлорид. Вибір, який препарат приймати, звичайно залежить від резистентності паразитів в області та побічних ефектів. Профілактичний ефект не проявляється негайно, тому слід починати приймати профілактичні ліки за 1-2 тижні до прибуття до небезпечної зони та продовжувати 1-4 тижні після повернення.

Знищення комарів[ред.ред. код]

Знищення комарів за допомогою ДДТ

Зусилля зі знищення малярії шляхом усунення комарів досягли успіху в деяких областях. Колись малярія була поширена в Сполучених Штатах і Південній Європі, але висушування боліт і покращення санітарії, разом з контролем і лікуванням заражених людей, вивели ці області з ряду небезпечних. Наприклад, у 2002 році у США було зареєстровано 1 059 випадків малярії, зокрема 8 смертей. Проте ці зусилля були поки що не в змозі викорінити малярію в багатьох частинах світу, що розвиваються — проблема найпоширеніша в Африці.

Ефективним засобом проти комарів зарекомендував себе ДДТ. Він був розроблений під час Другої світової війни як перший сучасний інсектицид. Тоді як його спочатку використовували проти малярії, він розповсюдився і на сільське господарство. Згодом контроль сільськогосподарських шкідників замість контролю комарів став переважати у використанні ДДТ, особливо в країнах, що розвиваються. Протягом 1960-х усвідомлення негативних наслідків його нерозбірливого використання збільшилося, і кінець кінцем привело до заборони в багатьох країнах в 1970-х. До того часу його широке використання вже привело до еволюції стійкого до ДДТ комара в багатьох областях. Але зараз є перспектива його можливого повернення. Всесвітня організація охорони здоров'я (ВОЗ) зараз радить використання ДДТ проти малярії в ендемічних областях. Наприклад, ефективне нанесення ДДТ на внутрішні стіни кімнат, де сідають комарі. ВОЗ також рекомендує альтернативні інсектициди в областях, де комарі стійкі до ДДТ, щоб уповільнити еволюцію резистентності.[34]

Протикомарині сітки і запобігання укусам[ред.ред. код]

Протикомарина сітка — ефективний засіб проти малярії

Протикомарині сітки допомагають відокремити комарів від людей, і тому значно зменшити передачу малярії. Сітки — не ідеальний бар'єр, тому їх часто використовують разом з інсектицидом, якого розпилюють задля того, щоб убити комарів перед тим, як вони знайдуть шлях крізь сітку. Тому сітки, просочені інсектицидами, набагато ефективніші.[6]

Для персонального захисту також ефективні закритий одяг та репеленти.

Репеленти — субстанції, які наносять на шкіру або одяг для запобігтання контакту з комарами. Вони тільки відганяють, але не вбивають комарів. Репеленти класифіковані в дві категорії: природні і хімічні. Поширені природні репеленти — ефірні олії деяких рослин: цитронемова, німова та лимонникова олії.

Приклади хімічних репелентів включають:

Трансгенні комарі[ред.ред. код]

Метод безплідних комах розглядають як потенційний метод контролю над комарами. Зараз досягнуто значного прогресу у напрямку розроблення трансгенного або генетично зміненого комара, стійкого до малярії. У 2002 році дві групи вже повідомили про розробку перших зразків подібних комарів[35][36].

Вакцинація[ред.ред. код]

Зараз багато вакцин проти малярії різного типу дії знаходяться на стадії розробки, проте ефективної вакцини все ще не існує. Перші обнадійливі результаті були отримані у 1967 році, коли миші, інфіковані обробленими радіацією плазмодіями, в 60 % випадків були стійкими до повторної інфекції здоровими плазмодіями[37]. З того часу були здійснені подібні дослідження на людях, проте за оцінками для виробитку захисту людина повинна бути вкушена ослабленими комарами понад 1000 разів, що не є практичним[38].

На початку 21 століття були розроблені методи виділення кількості паразитів, еквівалентних великому числу комариних укусів, у чистому вигляді, на клінічні дослідження яких компанія Sanaria отримала значні кошти від уряду США та благодійних фондів[39].

Також багато зусиль спрямовано на дослідження процесів утворення імунітету, зокрема було з'ясовано, що найчастіше імунна система утворює антитіла проти білка CSP (англ. circumsporozoite protein) на поверхні спорозоїту[40], що запобігають зараженню гепатоцитів[41]. Зараз на основі CSP ведеться велике число праць з розробки антималярійної вакцини.

Серед потенційно ефективних типів вакцин найбільшою групою є прееретроцитні вакцини (що діють на протозоїв до зараження еритроцитів), включаючи засновані на CSP. Інші кандидати включають ті, що запобігають поширенню протозоїв на стадії зараження крові, ті, що запобігають адгезії до стінок кровоносних судин і плаценти, та ті, що зупиняють розвиток паразиту вже після попадання до тіла комара[42].

Першою вакциною, що вже пройшла через серію клінічних випробувань, є SPf66, розроблена Мануелем Елкіном Патарройо в 1987 році. Ця вакцина прадставляє собою комбінацію антигенів проти паразитів на стадіях спорозоїту та мерозоїту. Кілька випробувань, проведених з моменту розробки до 1993 року, показали досить різноманітні результати, з числом вилікуваних пацієнтів від 0 до 75 %, через що ефективність вакцини все ще залишається недоведеною. Суперечки щодо ефективності цієї вакцини придбали політичного забарвлення, із звинувачуванням розвинутих країн з боку представників країн, що розвиваються, у неповазі до дослідників з останніх країн.

Другою вакциною стала вакцина, розроблена на основі CSP та білка (Asn-Ala-Pro15Asn-Val-Asp-Pro)2-Leu-Arg(R32LR), зв'язаного з токсином A9 Pseudomonas aeruginosa, проте цього разу результати кліничних досліджень були навіть менш успішними.

Найдовший період клінічних досліджень мала вакцина RTS, S/AS02A, розроблена в колаборації «PATH Malaria Vaccine Initiative» (на гроші Фонду Гейтсів), фармацевтичної компанії GlaxoSmithKline і військового інституту Вольтера Ріда[43]. В цій вакцині частини CSP були зв'язані з імуногенним «S-антигеном» вірусу гепатиту B; цей рекомбінантний білок вводився разом з AS02A[42]. У жовтні 2004 року досліднки заявили, що у випробуванні фази IIb на 2 тис. пацієнтів з Мозамбіку вакцина знизила ризик зараження приблизно на 30 % та в понад 50 % випадків знизила важкість захворювання[44]. Випробування I/IIb фази 2007 року на 214 мозамбікських дітей від 10 до 18 місяців показало зниження інфекцій на 62 %[45]. Наступні результати випробувань цієї вакцини очікуються в 2011 році[46].

Примітки[ред.ред. код]

  1. History of Malaria: Famous Victims. Malaria Site. Архів оригіналу за 2013-06-21. 
  2. «Malaria Fact Sheet». World Health Organization. Updated April 2017. (англ.)
  3. Malaria Site Сайт з малярії (англ.)
  4. Scott P. Layne, M.D. UCLA Department of Epidemiology, «Principles of Infectious Disease Epidemiology / EPI 220»
  5. Greenwood BM, Bojang K, Whitty CJ, Targett GA. Malaria // Lancet. — 2005. — Т. 365. — С. 1487-1498. — PMID 15850634.
  6. а б Hull, Kevin. (2006) «Malaria: Fever Wars». PBS Documentary
  7. а б History of Malaria Parasite And Its Global Spread. Malaria Site. Архів оригіналу за 2013-06-21.  (англ.)
  8. а б в г д е ж и к л м н п р с т у ф х ц ш щ ю я аа аб ав аг ад ае аж Голубовская О. А., Шкурба А. В., Колос Л. А. Малярия: монография К. : ВСИ «Медицина», 2015. — 288 с., в тому числі 32 с. цв. вкл. ISBN 978-617-505-419-2
  9. Bruce−Chwatt LJ (1988). «Three hundred and fifty years of the Peruvian fever bark». Br Med J (Clin Res Ed) 296 (6635): 1486–7. doi:10.1136/bmj.296.6635.1486. PMC 1833449. PMID 3134079
  10. В українській мові так часто називають гарячку з сильним ознобом.
  11. Kaufman T, Rúveda E (2005). «The quest for quinine: those who won the battles and those who won the war». Angewandte Chemie (International Edition in English) 44 (6): 854–85
  12. Freedman D. New Engl J Med 2008;359:603–612
  13. Myron G. Schultz. Imported malaria. Bull World Health Organ. 1974; 50(3−4): 329—336 (англ.)
  14. Пункційну біопсію проводили на 7-й день захворювання у добровольців, яких за тиждень до цього 2 дні поспіль кусали 1728 комарів, заражених P. vivax. Shortt, H. E., Fairley, N. H., Covell, G., Shute, P. G., and Garnham, P. C. C., The pre−erythrocytic stage of Plasmodium falciparum. 1951. Trans. Roy. Soc. Trop. Med. & Hyg. 44 : 405−419. (англ.)
  15. Shute P. G. Latency and long−term relapses in benign tertian malaria // Trans. Roy. Soc. Trop. Med. Hyg. 1946. Vol. 40. P. 189−200. (англ.)
  16. Krotoski WA, Collins WE, Bray RS, Garnham PCC, Cogswell FB, Gwadz RW, Killick−Kendrick R, Wolf R, Sinden R, Koontz LC, Stanfill PS (1982). «Demonstration of hypnozoites in sporozoite−transmitted Plasmodium vivax infection». Am J Trop Med Hyg 31 (6): 1291–3. (англ.)
  17. Esposito, A et al. (2008). Schnur, Joel M.. ed. «FRET Imaging of Hemoglobin Concentration in Plasmodium falciparum−Infected Red Cells». PloS ONE 3 (11): e3780. DOI: 10.1371/journal.pone.0003780. PMC 2582953. PMID 19023444. (англ.)
  18. Silamut K, Phu NH, Whitty C, Turner GD, Louwrier K, Mai NT, Simpson JA, Hien TT, White NJ. A quantitative analysis of the microvascular sequestration of malaria parasites in the human brain. Am J Path 1999; 155: 395−419. (англ.)
  19. Brown H, Rogerson S, Taylor T, Tembo M, Mwenechanya J, Molyneux M, Turner G. Bloodbrain barrier function in cerebral malaria in Malawian children. Am J Trop Med Hyg 2001; 64: 207−13. (англ.)
  20. Adams S, Brown H, Turner G. Breaking down the blood−brain barrier: signaling a path to cerebral malaria? Trends Parasitol 2002; 18: 360−6 (англ.)
  21. Looareesuwan S, Warrell DA, White NJ, Sutharasamai P, Chanthavanich P, Sundaravej K, Juel−Jensen BE, Bunnag D, Harinasuta T. Do patients with cerebral malaria have cerebral oedema? A computed tomography study. Lancet 1983; 1: 434−7. (англ.)
  22. Newton CR, Peshu N, Kendall B, Kirkham FJ, Sowunmi A, Waruiru C, Mwangi I, Murphy SA, Marsh K. Brain swelling and ischaemia in Kenyans with cerebral malaria. Arch Dis Child 1994; 70: 281−7. (англ.)
  23. Roberts DJ, Craig AG, Barendt AR, Pinches R, Nash G, Marsh K, Newbold CI. Rapid switching to multiple antigenic and adhesive phenotypes in malaria. Nature 1992; 357: 689−92.(англ.)
  24. Iñigo Angulo and Manuel Fresno. Cytokines in the Pathogenesis of and Protection against Malaria. Clin Vaccine Immunol November 2002 vol. 9 no. 6 1145−1152. (англ.)
  25. Mamoru Niikura, Shin−Ichi Inoue, and Fumie Kobayashi Role of Interleukin−10 in Malaria: Focusing on Coinfection with Lethal and Nonlethal Murine Malaria Parasites. Journal of Biomedicine and Biotechnology. Volume 2011 (2011), Article ID 383962, 8 pages. (англ.)
  26. Сюди, зокрема, класифікують малярію, яку спричинює P. knowlesi.
  27. Warhurst DC, Williams JE. Laboratory diagnosis of malaria // J Clin Pathol. — 1996. — Т. 49. — С. 533–38. — PMID 8813948.
  28. New technology allows for rapid diagnosis of Ebola in the Democratic Republic of the Congo [1] (англ.)
  29. «Malaria drug resistance warning», BBC News, 2005-06-06
  30. Malaria drug offers new hope. BBC News 2002-02-15.
  31. Salom-Roig, X. et al. (2005) Dual molecules as new antimalarials. Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening 8:49-62.
  32. Нобелівська премія з фізіології та медицини — 2015 // Elementy.ru/ — 7/10/2015(рос.)
  33. Medecins Sans Frontieres, «What is the Cost and Who Will Pay?»
  34. WHO frequently asked questions on DDT use for disease vector control
  35. Imperial College, London, «Scientists create first transgenic malaria mosquito», 2000-06-22.
  36. Jacobs-Lorena et al, «Researchers genetically alter mosquitoes to impair malaria transmission», Case-Western, 2002.
  37. Nussenzweig R, Vanderberg J, Most H, Orton C (1967). Protective immunity produced by the injection of x-irradiated sporozoites of plasmodium berghei. Nature 216 (5111). с. 160–2. PMID 6057225. doi:10.1038/216160a0. 
  38. Hoffman SL, Goh LM, Luke TC, et al (2002). Protection of humans against malaria by immunization with radiation-attenuated Plasmodium falciparum sporozoites. J. Infect. Dis. 185 (8). с. 1155–64. PMID 11930326. doi:10.1086/339409. 
  39. Sanaria Press and Publications
  40. Zavala F, Cochrane A, Nardin E, Nussenzweig R, Nussenzweig V (1983). Circumsporozoite proteins of malaria parasites contain a single immunodominant region with two or more identical epitopes. J Exp Med 157 (6). с. 1947–57. PMID 6189951. doi:10.1084/jem.157.6.1947. 
  41. Hollingdale M, Nardin E, Tharavanij S, Schwartz A, Nussenzweig R (1984). Inhibition of entry of Plasmodium falciparum and P. vivax sporozoites into cultured cells; an in vitro assay of protective antibodies. J Immunol 132 (2). с. 909–13. PMID 6317752. 
  42. а б Matuschewski K (2006). Vaccine development against malaria. Curr Opin Immunol 18 (4). с. 449–57. PMID 16765576. doi:10.1016/j.coi.2006.05.004. 
  43. Heppner DG, Kester KE, Ockenhouse CF, et al (2005). Towards an RTS,S-based, multi-stage, multi-antigen vaccine against falciparum malaria: progress at the Walter Reed Army Institute of Research. Vaccine 23 (17-18). с. 2243–50. PMID 15755604. doi:10.1016/j.vaccine.2005.01.142. 
  44. Alonso PL, Sacarlal J, Aponte JJ, et al (2004). Efficacy of the RTS,S/AS02A vaccine against Plasmodium falciparum infection and disease in young African children: randomised controlled trial. Lancet 364 (9443). с. 1411–20. PMID 15488216. doi:10.1016/S0140-6736(04)17223-1. 
  45. Aponte JJ, Aide P, Renom M, et al (November 2007). Safety of the RTS,S/AS02D candidate malaria vaccine in infants living in a highly endemic area of Mozambique: a double blind randomised controlled phase I/IIb trial. Lancet 370 (9598). с. 1543–51. PMID 17949807. doi:10.1016/S0140-6736(07)61542-6. 
  46. Africa: Malaria — Vaccine Expected in 2011. Accra Mail. 9 January 2007. Accessed 15 January 2007.

Посилання[ред.ред. код]