Хвороба Вільсона: відмінності між версіями

Матеріал з Вікіпедії — вільної енциклопедії.
Перейти до навігації Перейти до пошуку
Інтерактивний перегляд історії
[неперевірена версія][неперевірена версія]
← Попереднє редагуванняНаступне редагування →
Вилучено вміст Додано вміст
ВізуальнийВікірозмітка
м Додав шаблон reflist|2
Переклав "Генетичний аналіз"
Рядок 46: Рядок 46:


== Спадковість ==
== Спадковість ==
Ген хвороби Вільсона (ATP7B) знаходиться у 13 хромосомі (ділянка 13q14.3) і його експресія в основному проявляється у печінці, нирках та плаценті. Ген кодує [[ATФази P-типу|ATФазу P-типу]] ([[Ферменти|ензим]], що транспортує [[Катіон|катіони]]), що транспортує мідь у [[жовч]] і включає її до складу церулоплазміну<ref name=":0" />. Мутації цього гену можна визначити у 90% випадках хвороби. Більшість з низ (60%) є [[Гомозигота|гомозиготами]] за мутацією ATP7B (дві анормальні копії), і 30% мають лише одну анормальну копію. У десяти відсотків хворих не відмічають мутацій<ref name=":1" />.
Ген хвороби Вільсона (''ATP7B'') знаходиться у 13 хромосомі (ділянка 13q14.3) і його експресія в основному проявляється у печінці, нирках та плаценті. Ген кодує [[ATФази P-типу|ATФазу P-типу]] ([[Ферменти|ензим]], що транспортує [[Катіон|катіони]]), що транспортує мідь у [[жовч]] і включає її до складу церулоплазміну<ref name=":0" />. Мутації цього гену можна визначити у 90% випадках хвороби. Більшість з низ (60%) є [[Гомозигота|гомозиготами]] за мутацією ''ATP7B'' (дві анормальні копії), і 30% мають лише одну анормальну копію. У десяти відсотків хворих не відмічають мутацій<ref name=":1" />.
[[Файл:Autorecessive uk.svg|thumb|299x299px|Аутосомно-рецесивний тип успадкування хвороби Вільсона]]
[[Файл:Autorecessive uk.svg|thumb|299x299px|Аутосомно-рецесивний тип успадкування хвороби Вільсона]]
Хоча описано лише 300 випадків мутації ATP7B гену, випадки хвороби Вільсона залежать від кількості мутацій, притаманних для певної популяції. Наприклад, у західних популяціях мутація H1069Q (заміщення [[Гістидин|гістидину]] [[Глутамін|глутаміном]] у білковій позиції 1069) присутня у 37-63% випадків, проте у Китаї ця мутація є дуже рідкісною, а мутація R778L ([[аргінін]] на [[лейцин]] у 778 позиції) трапляється набагато частіше. Достатньо мало відомо про вплив різних мутацій, хоча мутації у H1069Q зазвичай відтерміновують початок симптомів, відповідно де деяких досліджень<ref name=":0" /><ref name=":2">{{Cite web|url = http://jmg.bmj.com/content/44/11/673.full|title = Molecular pathogenesis of Wilson and Menkes disease: correlation of mutations with molecular defects and disease phenotypes|last = |first = |date = |website = |publisher = |language = |accessdate = }}</ref>.
Хоча описано лише 300 випадків мутації ''ATP7B'' гену, випадки хвороби Вільсона залежать від кількості мутацій, притаманних для певної популяції. Наприклад, у західних популяціях мутація ''H1069Q'' (заміщення [[Гістидин|гістидину]] [[Глутамін|глутаміном]] у білковій позиції 1069) присутня у 37-63% випадків, проте у Китаї ця мутація є дуже рідкісною, а мутація ''R778L'' ([[аргінін]] на [[лейцин]] у 778 позиції) трапляється набагато частіше. Достатньо мало відомо про вплив різних мутацій, хоча мутації у ''H1069Q'' зазвичай відтерміновують початок симптомів, відповідно де деяких досліджень<ref name=":0" /><ref name=":2">{{Cite web|url = http://jmg.bmj.com/content/44/11/673.full|title = Molecular pathogenesis of Wilson and Menkes disease: correlation of mutations with molecular defects and disease phenotypes|last = |first = |date = |website = |publisher = |language = |accessdate = }}</ref>.


Нормальні варіації у гені PRNP можуть модифікувати перебіг хвороби шляхом відтермінування віку початку симптомів та їх тип. Цей ген продукує PRNP ('''PR'''io'''N''' '''P'''rotein), який проявляє активність у мозку та та інших органах, а також бере участь у транспортуванні міді<ref>{{Cite web|url = https://dx.doi.org/10.1097%2F01.wnr.0000209006.48105.90|title = Prion protein gene codon 129 modulates clinical course of neurological Wilson disease|last = |first = |date = |website = |publisher = |language = |accessdate = }}</ref>. До розвитку захворювання також може бути причетний ген ApoE, але дослідження ще не підтвердили цю теорію<ref name=":2" />.
Нормальні варіації у гені PRNP можуть модифікувати перебіг хвороби шляхом відтермінування віку початку симптомів та їх тип. Цей ген продукує ''PRNP'' ('''''PR'''io'''N''' '''P'''rotein''), який проявляє активність у мозку та та інших органах, а також бере участь у транспортуванні міді<ref>{{Cite web|url = https://dx.doi.org/10.1097%2F01.wnr.0000209006.48105.90|title = Prion protein gene codon 129 modulates clinical course of neurological Wilson disease|last = |first = |date = |website = |publisher = |language = |accessdate = }}</ref>. До розвитку захворювання також може бути причетний ген ''ApoE'', але дослідження ще не підтвердили цю теорію<ref name=":2" />.


Захворювання успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Для того щоб успадкувати його, обоє батьків мають бути носіями пошкодженого гену. Більшість хворих не вказують на родинну історію цією хвороби<ref name=":2" />. Люди з лише однією анормальною копією гену називаються носіями ([[Гетерозигота|гетерозиготи]]), і у них спостерігаються незначні з медичної точки зору порушення [[Обмін речовин|метаболізму]] міді<ref name=":6">{{Cite news|title = A practice guideline on Wilson disease|url = http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1053/jhep.2003.50252/abstract|work = Hepatology|date = 2003-06-01|accessdate = 2016-01-11|issn = 1527-3350|pages = 1475-1492|volume = 37|issue = 6|doi = 10.1053/jhep.2003.50252|language = en|first = Eve A.|last = Roberts|first2 = Michael L.|last2 = Schilsky}}</ref>.
Захворювання успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Для того щоб успадкувати його, обоє батьків мають бути носіями пошкодженого гену. Більшість хворих не вказують на родинну історію цією хвороби<ref name=":2" />. Люди з лише однією анормальною копією гену називаються носіями ([[Гетерозигота|гетерозиготи]]), і у них спостерігаються незначні з медичної точки зору порушення [[Обмін речовин|метаболізму]] міді<ref name=":6">{{Cite news|title = A practice guideline on Wilson disease|url = http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1053/jhep.2003.50252/abstract|work = Hepatology|date = 2003-06-01|accessdate = 2016-01-11|issn = 1527-3350|pages = 1475-1492|volume = 37|issue = 6|doi = 10.1053/jhep.2003.50252|language = en|first = Eve A.|last = Roberts|first2 = Michael L.|last2 = Schilsky}}</ref>.


Хвороба Вільсона є найпоширенішою з групи [[Спадкові захворювання|спадкових захворювань]], які спричиняють накопичення міді у печінці. Усі ці захворювання можуть спричинити [[Цироз печінки|цироз]] ще у ранньому віці. До цієї групи хворіб також входять Індійський дитячий цироз (ІДЦ), тирольський ендемічний інфантильний цироз та ідіопатичний мідний токсикоз. Ці захворювання не є пов'язаними з мутаціями у ATP7B, наприклад: ІДЦ пов'язують із мутаціями у генах KRT8 та KRT18<ref name=":2" />.
Хвороба Вільсона є найпоширенішою з групи [[Спадкові захворювання|спадкових захворювань]], які спричиняють накопичення міді у печінці. Усі ці захворювання можуть спричинити [[Цироз печінки|цироз]] ще у ранньому віці. До цієї групи хворіб також входять Індійський дитячий цироз (ІДЦ), тирольський ендемічний інфантильний цироз та ідіопатичний мідний токсикоз. Ці захворювання не є пов'язаними з мутаціями у ''ATP7B'', наприклад: ІДЦ пов'язують із мутаціями у генах ''KRT8'' та ''KRT18''<ref name=":2" />.


== Патогенез ==
== Патогенез ==
Мідь виконує багато функцій в організмі. В основному вона виступає у якості [[Кофактор (біохімія)|кофактора]] для деяких ферментів, таких як церулоплазмін, цитохром C-оксидаза, дофамін-β-гідроксилаза, [[супероксиддисмутаза]] і тирозиназа.
Мідь виконує багато функцій в організмі. В основному вона виступає у якості [[Кофактор (біохімія)|кофактора]] для деяких ферментів, таких як церулоплазмін, цитохром C-оксидаза, дофамін-β-гідроксилаза, [[супероксиддисмутаза]] і тирозиназа.
[[Файл:PBB Protein ATP7B image.jpg|left|thumb|Структура білка ATP7B, у гені якого у хворих спостерігають мутації]]
[[Файл:PBB Protein ATP7B image.jpg|left|thumb|Структура білка ''ATP7B'', у гені якого у хворих спостерігають мутації]]
Мідь всмоктується з шлунково-кишкового тракту. Транспортний білок на клітинах тонкої кашки CMT1 (англ. ''Copper Membrane Transporter 1)'' переміщує мідь усередину клітин. Частина міді зв'язується з металотіонеїном, а інша — переміщується до [[Комплекс Ґольджі|комплексу Ґольджі]] за допомогою транспортного білка ATOX1. В апараті Ґольджі у відповідь на підвищення концентрації міді фермент ATP7A (англ. ''Copper-transporting ATPase 1)'' вивільняє цей елемент через [[Ворітна вена|ворітну вену]] у печінку. У [[Гепатоцити|гепатоцитах]] білок ATP7B зв'язує мідь з церулоплазміном і вивільняє його у кров, а також видаляє надлишок міді з жовчю. Обидві функції ATP7B порушуються при хворобі Вільсона. Мідь накопичується у тканині печінки, церулоплазмін продовжує виділятись, але з нестачею міді (апоцерулоплазмін) і швидко руйнується у кров'яному руслі<ref name=":2" />.
Мідь всмоктується з шлунково-кишкового тракту. Транспортний білок на клітинах тонкої кашки CMT1 (англ. ''Copper Membrane Transporter 1)'' переміщує мідь усередину клітин. Частина міді зв'язується з металотіонеїном, а інша — переміщується до [[Комплекс Ґольджі|комплексу Ґольджі]] за допомогою транспортного білка ATOX1. В апараті Ґольджі у відповідь на підвищення концентрації міді фермент ATP7A (англ. ''Copper-transporting ATPase 1)'' вивільняє цей елемент через [[Ворітна вена|ворітну вену]] у печінку. У [[Гепатоцити|гепатоцитах]] білок ATP7B зв'язує мідь з церулоплазміном і вивільняє його у кров, а також видаляє надлишок міді з жовчю. Обидві функції ATP7B порушуються при хворобі Вільсона. Мідь накопичується у тканині печінки, церулоплазмін продовжує виділятись, але з нестачею міді (апоцерулоплазмін) і швидко руйнується у кров'яному руслі<ref name=":2" />.


Рядок 106: Рядок 106:
=== Біопсія печінки ===
=== Біопсія печінки ===


=== Генетичний аналіз ===
=== Генетичне тестування ===
Аналіз мутації гену ''ATP7B'' та решти генів, пов'язаних з накопиченням міді в печінці є варіативним при діагностиці захворювання. У випадку підтвердження мутації варто перевірити близьких родичів хворого на присутність прихованого захворювання<ref name=":0" />. Важливим фактором при аналізі геному є різниця у розповсюдженістю генів хвороби Вільсона за регіонами планети. Так, у західних країнах, таких як [[Сполучені Штати Америки|Сполучені Штати]] та [[Велика Британія]] проведення генетичного аналізу може бути затруденим, оскільки в цих країнах популяції її досить змішаними<ref>{{Cite web|url = http://link.springer.com/article/10.1007/s00439-006-0202-5|title = Regional distribution of mutations of the ATP7B gene in patients with Wilson disease: impact on genetic testing|last = Ferenci|first = Peter|date = 22 червня 2006|website = |publisher = |language = |accessdate = }}</ref>.


== Лікування ==
== Лікування ==

Версія за 23:49, 12 січня 2016

Хвороба Вільсона
Спеціальність ендокринологія
Симптоми набряк, жовтяниця, зміна особистостіd, blue nailsd, Обличчя великої панди і кільця Кейзера — Флайшера
Причини генетика
Препарати Триетилентетрамін[1][2], Пеніциламін[2] і Триетилентетрамін[3]
Класифікація та зовнішні ресурси
МКХ-11 5C64.00
МКХ-10 E83.0
МКХ-9 275.1
OMIM 277900
DiseasesDB 14152
MedlinePlus 000785
eMedicine

med/2413 ped/2441

neuro/570
MeSH D006527
CMNS: Wilson's disease у Вікісховищі
Цю статтю перекладають з іншої мови.

Будь ласка, не редагуйте її, бо Ваші зміни можуть бути втрачені.

Якщо ця стаття не редагувалася кілька днів, будь ласка, приберіть цей шаблон. Це повідомлення призначене для уникнення конфліктів редагування.

Останнє редагування зробив користувач SoloWay (внесок, журнали) о 23:49 UTC (4421421 хвилину тому).

Хвороба Вільсона або гепато-лентикулярна дегенерація — це аутосомно-рецесивний генетичний розлад, при якому мідь накопичується у тканинах; це проявляється у вигляді неврологічних та/або психіатричних симптомів та ураженням печінки. Лікується медикаментами, що знижують рівень абсорбції міді або видаляють надлишок міді з організму. У деяких випадках потребується трансплантація печінки.

Стан виникає через мутації у гені протеїну хвороби Вільсона (ATP7B). Одна ненормальна копія цього гену є присутня у 1 зі 100 людей, у яких не розвинулись симптоми хвороби, так званих носіїв хвороби. У дитини може розвинутись хвороба Вільсона лише у тому випадку, якщо вона успадкує ген хвороби від обох батьків. Зазвичай симптоми починають проявлятися у віці від 6 до 20 років, але є описані випадки у набагато старших людей. Хвороба Вільсона є присутня у 1-4 зі 100,000 людей[4]. Її названо на честь Самуеля Александра Кіннієра Вільсона (1878-1937), британського невролога, який 1912 року уперше описав цей стан[5].

Ознаки та симптоми

Основними місцями накопичення міді є печінка та мозок, а тому захворювання печінки і нейро-психіатричні симптоми є основними особливостями, відповідно до яких ставиться діагноз[4]. Люди з проблемами з печінкою (зазвичай це діти та підлітки) звертаються за медичною допомогою частіше, ніж ті, у кого наявні неврологічні та психіатричні симптоми (зазвичай це люди у віці 20 років та старші). У декого ідентифікують хворобу, лише через те, що їх родичам поставили цей діагноз; у багатьох з них діагностують захворювання і виявляється, що у них були наявні симптоми, але правильний діагноз їм не могли поставити[6].

Ураження печінки

Ураження печінки може проявлятись у вигляді втомлюваності, підвищеної тенденції до кровотеч або збентеженості (через печінкову енцефалопатію) та портальної гіпертензії. Остання — це стан, при якому тиск у ворітній вені є значно підвищеним, що призводить до варикозів стравохідних вен, збільшення селезінки (спленомегалії) та накопичення рідини у порожнині живота (асциту). При огляді такого пацієнта спостерігаються ознаки ураження печінки, такі як павукоподібні ангіоми (малі роздуті кровоносні судини, зазвичай на грудях). Хронічний активний гепатит викликає цироз печінки ще до появи симптомів. Хоч більшість хворих на цироз є групі підвищеного ризику гепатоцелюлярної карциноми (пухлини печінки), у хворих на хворобу Вільсона цей ризик є відносно низьким[4].

Близько 5-ти % усіх людей ставлять цей діагноз після виникнення у них гострої печінкової недостатності, часто у контексті гемолітичної анемії (анемія спричинена руйнуванням еритроцитів). Це призводить до порушень в утворенні протеїнів (виражається підвищеною коагуляцією) та порушень метаболізму у печінці. Пришвидшений метаболізм протеїнів призводить до накопичення продуктів обміну, таких як аміак у кровоносному руслі. Коли це призводить до пошкодження мозку, то у людини починає розвиватись печінкова енцефалопатія (збентеженість, кома, судоми і життєво небезпечний набряк мозку)[4].

Нейро-психіатричні симптоми

Приблизно половина людей з хворобою Вільсона мають неврологічні чи психіатричні симптоми. У більшості відзначаються як легкі когнітивні порушення і незграбність, так і зміни в поведінці. Зазвичай з часом проявляються нові симптоми, часто у формі паркінсонізму (брадикінезія та порушення балансу при ходьбі є звичайними ознаками паркінсонізму[7]) та тремору рук, порушення експресії на обличчі, невиразної мови, атаксії (порушення координації) чи дистонії (скручувань та повторюваних рухів певної частини тіла). У деяких хворих спостерігаються судоми та мігрені[4]. У багатьох людей присутній так званий «wing-beating»-тремор; у решти людей він відсутній, проте його можна спровокувати, витягнувши руки хворого[8].

Хвороба Вільсона також може вплинути на когнітивні функції. Когнітивні розлади можуть мати двоякий генез: розлад лобової частки (може проявлятись у вигляді імпульсивності, апатії, порушенням можливості планувати та ставити цілі) та субкортикальна деменція (може проявлятись у вигляді сповільнення мислення, втрати пам'яті, без ознак афазії, апраксії чи агнозії). Є теорія, що ці когнітивні порушення є напряму пов'язаними з психічними розладами, спричиненими хворобою[7].

До психіатричних проблем, викликаних хворобою Вільсона можна віднести зміни у поведінці, депресію, тривогу та психоз[4]. Психіатричні зміни зазвичай проявляються разом із неврологічними симптомами і лише у рідкісних випадках без них. Часто ці симптоми важко визначити, або ж їм приписують інше походження. Саме через це рідко ставиться діагноз хвороби Вільсона за присутності лише психіатричних симптомів[7].

Інші системи органів

Такі симптоми пов'язано із акумуляцією міді при хворобі Вільсона:

  • Очі: кільця Кейзера – Флайшера (КФ кільця), патогномонічна ознака, що проявляється у вигляді скупчень міді у формі кільця навколо рогівки у десцеметовій мембрані. Ця ознака не проявляється в усіх хворих хворобою Вільсона. Хвороба Вільсона також асоціюється із «соняшниковою катарактою», що проявляється у вигляді коричневої або зеленої пігментації передньою та задньої капсул кришталика[9]. Ці симптоми не призводять до значних втрат зору[4]. Кільця Кейзера—Флайшера спостерігають у приблизно 66% випадків хвороби (частіше у хворих з неврологічними симптомами)[6].
  • Нирки: нирковий тубулярний ацидоз (другого типу), дефект реабсобції бікарбонатів у проксимальних ниркових канальцях, що призводить до нефрокальцинозу (накопичення Кальцію в нирках), ослаблення кісток (через втрату Кальцію та фосфатів) і часом до аміноацидурії (екскреція незамінних амінокислот, потрібних для синтезу білків, з сечею)[4].
  • Серце: кардіоміопатія (слабкість серцевого м'язу) є рідкісним симптомом хвороби Вільсона; вона може призвести до серцевої недостатності (порушення насосної функції) та аритмій (включень нерегулярного та/чи анормально швидкого чи повільного серцебиття)[4].
  • Гормони: гіпопаратироїдизм (недостатність прищитоподібних залоз, що призводить до зниження рівню Кальцію), безпліддя та викидні[4].

Спадковість

Ген хвороби Вільсона (ATP7B) знаходиться у 13 хромосомі (ділянка 13q14.3) і його експресія в основному проявляється у печінці, нирках та плаценті. Ген кодує ATФазу P-типу (ензим, що транспортує катіони), що транспортує мідь у жовч і включає її до складу церулоплазміну[4]. Мутації цього гену можна визначити у 90% випадках хвороби. Більшість з низ (60%) є гомозиготами за мутацією ATP7B (дві анормальні копії), і 30% мають лише одну анормальну копію. У десяти відсотків хворих не відмічають мутацій[6].

Аутосомно-рецесивний тип успадкування хвороби Вільсона

Хоча описано лише 300 випадків мутації ATP7B гену, випадки хвороби Вільсона залежать від кількості мутацій, притаманних для певної популяції. Наприклад, у західних популяціях мутація H1069Q (заміщення гістидину глутаміном у білковій позиції 1069) присутня у 37-63% випадків, проте у Китаї ця мутація є дуже рідкісною, а мутація R778L (аргінін на лейцин у 778 позиції) трапляється набагато частіше. Достатньо мало відомо про вплив різних мутацій, хоча мутації у H1069Q зазвичай відтерміновують початок симптомів, відповідно де деяких досліджень[4][10].

Нормальні варіації у гені PRNP можуть модифікувати перебіг хвороби шляхом відтермінування віку початку симптомів та їх тип. Цей ген продукує PRNP (PRioN Protein), який проявляє активність у мозку та та інших органах, а також бере участь у транспортуванні міді[11]. До розвитку захворювання також може бути причетний ген ApoE, але дослідження ще не підтвердили цю теорію[10].

Захворювання успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Для того щоб успадкувати його, обоє батьків мають бути носіями пошкодженого гену. Більшість хворих не вказують на родинну історію цією хвороби[10]. Люди з лише однією анормальною копією гену називаються носіями (гетерозиготи), і у них спостерігаються незначні з медичної точки зору порушення метаболізму міді[12].

Хвороба Вільсона є найпоширенішою з групи спадкових захворювань, які спричиняють накопичення міді у печінці. Усі ці захворювання можуть спричинити цироз ще у ранньому віці. До цієї групи хворіб також входять Індійський дитячий цироз (ІДЦ), тирольський ендемічний інфантильний цироз та ідіопатичний мідний токсикоз. Ці захворювання не є пов'язаними з мутаціями у ATP7B, наприклад: ІДЦ пов'язують із мутаціями у генах KRT8 та KRT18[10].

Патогенез

Мідь виконує багато функцій в організмі. В основному вона виступає у якості кофактора для деяких ферментів, таких як церулоплазмін, цитохром C-оксидаза, дофамін-β-гідроксилаза, супероксиддисмутаза і тирозиназа.

Структура білка ATP7B, у гені якого у хворих спостерігають мутації

Мідь всмоктується з шлунково-кишкового тракту. Транспортний білок на клітинах тонкої кашки CMT1 (англ. Copper Membrane Transporter 1) переміщує мідь усередину клітин. Частина міді зв'язується з металотіонеїном, а інша — переміщується до комплексу Ґольджі за допомогою транспортного білка ATOX1. В апараті Ґольджі у відповідь на підвищення концентрації міді фермент ATP7A (англ. Copper-transporting ATPase 1) вивільняє цей елемент через ворітну вену у печінку. У гепатоцитах білок ATP7B зв'язує мідь з церулоплазміном і вивільняє його у кров, а також видаляє надлишок міді з жовчю. Обидві функції ATP7B порушуються при хворобі Вільсона. Мідь накопичується у тканині печінки, церулоплазмін продовжує виділятись, але з нестачею міді (апоцерулоплазмін) і швидко руйнується у кров'яному руслі[10].

Коли міді у печінці стає більше, ніж білків, що її зв'язують, відбувається їх окиснювальне пошкодження за рахунок реакції Фентона. Це призводить до запалення печінки, її фіброзу, а відтак до цирозу. Також з печінки у кров'яне русло виділяється мідь, яка не є зв'язаною з церулоплазміном. Ця вільна мідь осідає по всьому організму, особливо в нирках, очах і головному мозку.

Основну роль у патогенезі грає порушення обміну міді, її накопичення у нервовій (особливо уражаються базальні ядра), нирковій, печінковій тканинах і рогівці, а також токсичне пошкодження міддю даних органів. Порушення метаболізму міді виражається у порушенні синтезу і зниження у крові концентрації церулоплазміну. Церулоплазмін бере участь у процесі виведення міді з організму. У печінці формується крупновузловий або змішаний цироз. У нирках у першу чергу страждають проксимальні канальці. У головному мозку уражаються більшою мірою базальні ядра, зубчасте ядро мозочка та чорна речовина. Відкладення міді в десцеметовій мембрані ока призводить до формування кілець Кейзера — Флайшера.

Гепалентикулярна дегенерація починається у дитячому або молодому віці і характеризується хронічним прогресивним протіканням. У багатьох випадках появі симптомів ураження нервової системи передують вісцеральні розлади у вигляді порушення функціонування печінки і шлунково-кишкових розладів (жовтяниця, болі у правому підребер'ї, диспептичні явища). Іноді розвивається виражений гепато-спленальний синдром.

З боку нервової системи на перший план виступають екстрапірамідальні симптоми у вигляді м'язової ригідності, гіперкінезів і розладів психіки. Пірамідні симптоми можливі, але зазвичай відсутні. Чутливість, як правило, не порушується.

Розпізнають 5 форм хвороби Вільсона[13]:

Черевна форма — важке ураження печінки, що призводить до смерті ще до появи симптомів з боку нервової системи; хворіють діти. Її тривалість коливається від декількох місяців до 3-5 років.

Ригідно-аритмогіперкінетична, або рання форма відрізняється швидким протіканням; починається навіть у дитячому віці. У клінічній картині переважає м'язова ригідність, що призводить до контрактур, сповільнення рухів, хореоатетоїдні або торсійні силові рухи. Характерними є дизартрія, дисфагія, судомний сміх і плач, аффективні розлади і помірне пониження інтелекту. Захворювання триває 2-3 роки, закінчується летально.

Тремтливо-ригідна форма зустрічається частіше решти; починається в юнацькому віці, протікає повільніше, іноді з ремісіями і раптовими погіршеннями, що супроводжуються субфебрильною температурою; характеризується одночасним розвитком важкої ригідності і тремтіння; тремтіння є дуже ритмічним (2-8 тремтінь на секунду), різко посилюється при статичному напруженні м'язів, рухах чи хвилюванні, у стані спокою під час сну зникає. Іноді можна виявити атетоїдні хореоформні силові рухи; спостерігаються також дисфагія і дизартрія. Середня тривалість життя становить близько шести років.

Тремтлива форма починається у віці 20-30 років, протікає досить повільно (10-15 років і довше); тремтіння різко переважає, ригідність появляється лише наприкінці хвороби, а інколи спостерігається гіпертонія м'язів; відмічається амімія, повільна монотонна мова, важкі зміни психіки, часто спостерігаються афективні спалахи; можливі епілептиформні припадки.

Екстрапірамідно-кіркова форма зустрічається рідше решти форм. Типові для хвороби Вільсона порушення надалі ускладнюються пірамідними парезами, епілептиформними припадками і важким слабоумством (спостерігаються обширні розм'якшення у корі великих півкуль). Триває 6-8 років, закінчується летально.

Патологічна анатомія

У головному мозку при гепато-церебральній дистрофії розм'якшується сочевицеподібне ядро, особливо скорпула, з утворенням дрібних кіст. Уражаються і інші утвори: хвостате ядро, глибокі шари кори, мозочок, а зокрема зубчасті ядра, підгорбкові ядра; в інших ділянках головного мозку зміни виражені менше.

Усі зміни поділяються на ангіотоксичні та цитотоксичні. Перші виражаються атонією судин, особливо дрібних, та зміною їх стінок. У результаті виникають стази, поширений периваскулярний набряк з аноксією нервової тканини та її загибеллю; часто спостерігаються крововиливи і їх сліди у вигляді скупчень гемосидерину.

Цитотоксичний компонент полягає у поширених дистрофічних змінах макроглії нервових клітин, що часто закінчується їх загибеллю. Характерним є поява глії Альцгеймера, що утворюється зі звичайних астроцитів. Нерідко зустрічаються змінені нервові клітини, дуже схожі на альцгеймерську глію; схожі клітини виявляють також в печінці і нирках. В основі цих клітинних змін лежить фактор однотипного порушення клітинного обміну, вірогідно, обміну нуклеїнових кислот.

Чим пізніше починається захворювання, тим повільніше воно проходить, тим більш дифузними є зміни в головному мозку і тим більше цитотоксичний компонент переважає над ангіотоксичним. Як наслідок атрофічного цирозу, печінка є зменшеною і горбкуватою; ділянки нормальної тканини чергуються з некротичними, дегенеративними ділянками і з «острівцями» регенерації; швидке утворення судин призводить до появи анастомозів між гілками ворітної і нижньої порожнистої вен[13].

Діагностування

Знаходження базальних ядер, частини мозку, що ушкоджується хворобою Вільсона

Хворобу Вільсона можна запідозрити, базуючись на будь-якому з вище перерахованих симптомів або ж у випадку, коли у близького родича діагностується дане захворювання. У більшості пацієнтів спостерігається легка форма дисфункції печінки, яку на біохімічному дослідженні підтверджують підвищений рівень білірубіну, аспартатамінотрасферази та аланінамінотрансферази. При важких ушкодженнях печінки може спостерігатись знижений рівень альбуміну через неспроможність ушкоджених гепатоцитів синтезувати цей білок; також протромбіновий час (тест на зсідання крові) може бути подовженим, оскільки печінка втрачає здатність продукувати фактори зсідання крові[4]. Рівень лужної фосфатази є відносно низьким у хворих із гострою печінковою недостатністю, пов'язаною з хворобою Вільсона[4]. Пацієнтам з неврологічними симптомами зазвичай проводять магнітно-резонансну томографію, що дозволяє побачити підвищену активність базальних ядер за часом спін-спінової релаксації[12]. Також МРТ може показати характерний візерунок «обличчя великої панди»[14].

Немає прямого тесту для діагностування хвороби Вільсона, проте рівень церулоплазміну та міді у крові, а також кількість міді, що виводиться з сечею за 24 години разом допомагають скласти враження про кількість міді в організмі. «Золотим стандартом» чи найкращим аналізом є біопсія печінки.

Церулоплазмін

Церулоплазмін

Рівень церулоплазміну є анормально низьким (<0.2 г/л) у 80-95% випадків[4]. Проте він може бути у межах норми в людей із запальними процесами в організмі, оскільки церулоплазмін є «стрес-білком». Низький рівень церулоплазміну також притаманній хворобі Менкеса та ацерулоплазміненмії, які є пов'язаними з цим явищем, проте ця ознака характерніша для хвороби Вільсона[4][12].

Поєднання неврологічних симптомів, кілець Кейзера — Флайшера та низький рівень церулоплазміну є чільними ознаками, що вказують на хворобу Вільсона. У багатьох випадках для уточнення діагнозу потребуються додаткові аналізи[12].

Мідь у крові та сечі

Біопсія печінки

Генетичний аналіз

Аналіз мутації гену ATP7B та решти генів, пов'язаних з накопиченням міді в печінці є варіативним при діагностиці захворювання. У випадку підтвердження мутації варто перевірити близьких родичів хворого на присутність прихованого захворювання[4]. Важливим фактором при аналізі геному є різниця у розповсюдженістю генів хвороби Вільсона за регіонами планети. Так, у західних країнах, таких як Сполучені Штати та Велика Британія проведення генетичного аналізу може бути затруденим, оскільки в цих країнах популяції її досить змішаними[15].

Лікування

Дієта

Ліки

Фізична терапія

Трансплантація

Прогноз

Якщо хворобу Вільсона не лікувати, то вона має схильність швидко прогресувати і зрештою призводить до летального наслідку. Якщо вдається швидко діагностувати захворювання та розпочати лікування, то більшість хворих можуть жити відносно нормальним життям.

Історія

Британский лікар Самуель Александер Кіннієр Вільсон

Захворювання носить назву в честь британського лікаря Самюеля Александра Кіннієра Вільсона (1878–1937), невролога, який у 1912 році описав цей стан та патологічні зміни, що відбуваються у мозку та печінці[5]. Роботі Вільсона передували відомості від німецького невролога Карла Вестфаля (у 1883 році), який назвав цей стан «псевдосклерозом», британського невролога Вільяма Ґоверса (у 1888 році) та Адольфа Штрюмпеля (у 1898 році), який зауважив цироз печінки при такому стані[16]. Невропатолог Джон Натаніель Кернінґс 1948 року пов'язав накопичення міді у печінці з таким накопиченням у мозку[17]. Прояв гемолізу було описано 1968 року[18].

Кернінґс, а одночасно з ним і новозеландський невролог Дерек Денні-Браун, працюючи у Сполучених Штатах, 1951 року перший заявив про успішне лікування хвороби хелатором металів димеркапролом[19][20]. Це лікування стало однією з перших доступних терапій в історії неврологічної науки, оскільки неврологи були здатні розпізнати і діагностувати захворювання, проте призначення лікування у той час було проблемою[16][21]. Першого хелатора для перорального застосування, пеніциламіну, було винайдено 1956 року британським неврологом Джошем Вальше[22]. 1982 року Вальше також запропонував для лікування триентин[23], а також він був першим хто запропонував використовувати тетратіомолібдат у клініці[24]. Лікування ацетатом Цинку було започатковане у Нідерландах, де лікарі Шоувінк та Хуґенраад це вперше зробили у 1961 та 1970-х роках відповідно, але цю практику надалі розвинули Брювер зі співробітниками з Мічиганського університету[25].

Спадковий характер хвороби Вільсона і його зв'язок з мутаціями у ATP7B були з'ясовані у 1980-х та 1990-х роках[26][27].

У тварин

Спадкові накопичення міді було описано у бедлінгтон-тер'єрів[28], у яких він впливає як правило, тільки на печінку. Це пов'язано з мутаціями у генах COMMD1 (або MURR1)[29]. При невільсонівських захворюваннях, пов'язаних з накопиченням міді (наприклад, при дитячому індіанському цирозі) не спостерігаються мутації у гені COMMD1, тож генетичний генез цих захворювань поки-що неможливо визначити[30].

Примітки

  1. ↑ NDF-RT
  2. ↑ а б Drug Indications Extracted from FAERS — doi:10.5281/ZENODO.1435999
  3. ↑ Inxight: Drugs Database
  4. ↑ а б в г д е ж и к л м н п р с т у Wilson's disease - The Lancet. www.thelancet.com. Процитовано 11 січня 2016.
  5. ↑ а б Wilson, S. a. Kinnier (1 березня 1912). Progressive Lenticular Degeneration: A Familial Nervous Disease Associated with Cirrhosis of the Liver. Brain (англ.). Т. 34, № 4. с. 295—507. doi:10.1093/brain/34.4.295. ISSN 0006-8950. Процитовано 11 січня 2016.
  6. ↑ а б в Sign In. doi:10.1136/gut.2005.087262. PMC 1856673. PMID 16709660. Процитовано 11 січня 2016.
  7. ↑ а б в Lorincz, Matthew T. (1 січня 2010). Neurologic Wilson's disease. Annals of the New York Academy of Sciences (англ.). Т. 1184, № 1. с. 173—187. doi:10.1111/j.1749-6632.2009.05109.x. ISSN 1749-6632. Процитовано 12 січня 2016.
  8. ↑ Pagonabarraga, J. (2012). Practical neurology. Philadelphia. с. 282. ISBN 1451142633.
  9. ↑ Yanoff, Myron (2008). Ophthalmology. Edinburgh. с. 411. ISBN 978-0323057516.
  10. ↑ а б в г д Molecular pathogenesis of Wilson and Menkes disease: correlation of mutations with molecular defects and disease phenotypes.
  11. ↑ Prion protein gene codon 129 modulates clinical course of neurological Wilson disease.
  12. ↑ а б в г Roberts, Eve A.; Schilsky, Michael L. (1 червня 2003). A practice guideline on Wilson disease. Hepatology (англ.). Т. 37, № 6. с. 1475—1492. doi:10.1053/jhep.2003.50252. ISSN 1527-3350. Процитовано 11 січня 2016.
  13. ↑ а б Иванова-Смоленская, И. (2006). Болезнь Вильсона-Коновалова.
  14. ↑ Das, Shyamal K.; Ray, Kunal (1 січня 2006). Wilson's disease: an update. Nature Clinical Practice Neurology (англ.). Т. 2, № 9. с. 482—493. doi:10.1038/ncpneuro0291. Процитовано 12 січня 2016.
  15. ↑ Ferenci, Peter (22 червня 2006). Regional distribution of mutations of the ATP7B gene in patients with Wilson disease: impact on genetic testing.
  16. ↑ а б WIlson's disease. Archives of Neurology. Т. 57, № 2. 1 лютого 2000. с. 276—277. doi:10.1001/archneur.57.2.276. ISSN 0003-9942. Процитовано 12 січня 2016.
  17. ↑ Cumings, J. N. (1 грудня 1948). The Copper and Iron Content of Brain and Liver in the Normal and in Hepato-Lenticular Degeneration. Brain (англ.). Т. 71, № 4. с. 410—415. doi:10.1093/brain/71.4.410. ISSN 0006-8950. Процитовано 12 січня 2016.
  18. ↑ McIntyre, N.; Clink, H. M.; Levi, A. J.; Cumings, J. N.; Sherlock, Sheila (23 лютого 1967). Hemolytic Anemia in Wilson's Disease. New England Journal of Medicine. Т. 276, № 8. с. 439—444. doi:10.1056/NEJM196702232760804. ISSN 0028-4793. PMID 6018274. Процитовано 12 січня 2016.
  19. ↑ Cumings, J. N. (1 березня 1951). The Effects of B.a.l. in Hepatolenticular Degeneration. Brain (англ.). Т. 74, № 1. с. 10—22. doi:10.1093/brain/74.1.10. ISSN 0006-8950. PMID 14830662. Процитовано 12 січня 2016.
  20. ↑ Denny-Brown, D.; Porter, Huntington (13 грудня 1951). The Effect of BAL (2,3-Dimercaptopropanol) on Hepatolenticular Degeneration (Wilson's Disease). New England Journal of Medicine. Т. 245, № 24. с. 917—925. doi:10.1056/NEJM195112132452401. ISSN 0028-4793. PMID 14882450. Процитовано 12 січня 2016.
  21. ↑ Vilensky, Joel A.; Robertson, Wendy M.; Gilman, Sid (24 вересня 2002). Denny–Brown, Wilson’s disease, and BAL (British antilewisite [2,3-dimercaptopropanol]). Neurology (англ.). Т. 59, № 6. с. 914—916. doi:10.1212/WNL.59.6.914. ISSN 0028-3878. PMID 12297577. Процитовано 12 січня 2016.
  22. ↑ WILSON'S DISEASE - The Lancet. www.thelancet.com. Процитовано 12 січня 2016.
  23. ↑ TREATMENT OF WILSON'S DISEASE WITH TRIENTINE (TRIETHYLENE TETRAMINE) DIHYDROCHLORIDE - The Lancet. www.thelancet.com. Процитовано 12 січня 2016.
  24. ↑ Harper, P. L.; Walshe, J. M. (1 грудня 1986). Reversible Pancytopenia Secondary to Treatment with Tetrath10-Molybdate. British Journal of Haematology (англ.). Т. 64, № 4. с. 851—853. doi:10.1111/j.1365-2141.1986.tb02250.x. ISSN 1365-2141. Процитовано 12 січня 2016.
  25. ↑ Walshe, J. M. (1 липня 1996). Treatment of Wilson's disease: the historical background. QJM (англ.). Т. 89, № 7. с. 553—556. doi:10.1093/qjmed/89.7.553. ISSN 1460-2725. PMID 8759497. Процитовано 12 січня 2016.
  26. ↑ Bull, Peter C.; Thomas, Gordon R.; Rommens, Johanna M.; Forbes, John R.; Cox, Diane Wilson (1 грудня 1993). The Wilson disease gene is a putative copper transporting P–type ATPase similar to the Menkes gene. Nature Genetics (англ.). Т. 5, № 4. с. 327—337. doi:10.1038/ng1293-327. Процитовано 12 січня 2016.
  27. ↑ Tanzi, R. E.; Petrukhin, K.; Chernov, I.; Pellequer, J. L.; Wasco, W.; Ross, B.; Romano, D. M.; Parano, E.; Pavone, L. (1 грудня 1993). The Wilson disease gene is a copper transporting ATPase with homology to the Menkes disease gene. Nature Genetics (англ.). Т. 5, № 4. с. 344—350. doi:10.1038/ng1293-344. Процитовано 12 січня 2016.
  28. ↑ Sternlieb, I; Twedt, D C; Johnson, G F; Gilbertson, S; Korotkin, E; Quintana, N; Scheinberg, I H (1 січня 1977). Inherited copper toxicity of the liver in Bedlington terriers. Proceedings of the Royal Society of Medicine. Т. 70, № Suppl 3. с. 8—9. ISSN 0035-9157. PMC 1543595. PMID 122681. Процитовано 12 січня 2016.
  29. ↑ Sluis, Bart van de; Rothuizen, Jan; Pearson, Peter L.; Oost, Bernard A. van; Wijmenga, Cisca (15 січня 2002). Identification of a new copper metabolism gene by positional cloning in a purebred dog population. Human Molecular Genetics (англ.). Т. 11, № 2. с. 165—173. doi:10.1093/hmg/11.2.165. ISSN 0964-6906. PMID 11809725. Процитовано 12 січня 2016.
  30. ↑ The canine copper toxicosis gene MURR1 does not cause non-Wilsonian hepatic copper toxicosis - Journal of Hepatology. www.journal-of-hepatology.eu. Процитовано 12 січня 2016.

Посилання

Отримано з https://uk.wikipedia.org/w/index.php?title=Хвороба_Вільсона&oldid=17410134