Карбамазепін

Матеріал з Вікіпедії — вільної енциклопедії.
Перейти до навігації Перейти до пошуку
Carbamazepine.svg
Карбамазепін
Систематизована назва за IUPAC
5H-dibenzo[b,f]azepine-5-carboxamide
Класифікація
ATC-код N03AF01
PubChem 2554
Хімічна структура
Формула C15H12N2O 
Мол. маса 236,269 г/моль
Фармакокінетика
Біодоступність 70—100%
Метаболізм Печінка
Період напіввиведення 26—65 год. (стандартні дози), 12—29 год. (тривалий прийом)
Екскреція Нирки (70%), фекалії (30%)
Реєстрація лікарського засобу в Україні
Назва, фірма-виробник, країна, номер реєстрації, дата ФІНЛЕПСИН® 200 РЕТАРД,
ТОВ «Тева Оперейшенз Поланд»,Польща
UA/9848/01/01
19.06.2014-19/06/2019
КАРБАЛЕКС 300 мг РЕТАРД,
«Г.Л. Фарма ГмбХ»,Австрія
UA/6914/01/02
15.04.2013-15/04/2018
КАРБАМАЗЕПІН-ДАРНИЦЯ,
ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця», Україна
UA/2579/01/01
12.03.2015-12/03/2020
МЕЗАКАР®,
«КУСУМ ХЕЛТХКЕР ПВТ ЛТД»,Індія
UA/9832/01/01
27.06.2014-27/06/2019
ТЕГРЕТОЛ®,
«Новартіс Фарма С.п.А.»,Італія
UA/9428/01/01
13.02.2014-13/02/2019
[1]


Карбамазепін  (англ. Carbamazepine, лат. Carbamazepinum) — синтетичний лікарський препарат, який за своєю хімічною структурою є похідним трициклічного іміностільбену[2][3], та відноситься до протисудомних препаратів.[4][5] Препарат також застосовується для лікування нейропатичного болю, біполярного афективного розладу, є публікації про ефективність карбамазепіну при лікуванні хронічного алкоголізму (при синдромі відміни алкоголю).[6][7] Карбамазепін застосовується виключно перорально.[3][5]

Історія[ред. | ред. код]

Уперше карбамазепін відкритий у 1953 році у Базелі швейцарським хіміком Вальтером Шиндлером, який працював у лабораторії компанії «J.R. Geigy AG» (яка натепер є підрозділом компанії «Novartis»).[8][9] Уперше протисудомні властивості карбамазепіну виявлені в дослідженнях у 1959 році.[10] У 1960 році Шиндлер уперше синтезував карбамазепін.[6][7] У 1962 році вперше описаний протибольовий ефект препарату[6], і вже в цьому ж році карбамазепін уперше допущений до застосування для лікування невропатичного болю[7][10] під торгівельною маркою «Тегретол».[8] У 1963 році в серії досліджень підтверджено ефективність карбамазепіну як протисудомного препарату[10], і з 1965 року він почав застосовуватися як протисудомний препарат.[6][7] У 70-х роках ХХ століття, уперше японськими вченими Такезакі, Ханаока та Окумо, виявлено ефективність карбамазепіну при біполярному афективному розладі.[11][4] У колишньому СРСР карбамазепін застосовується з 70-х років ХХ століття під торгівельною маркою «Фінлепсин».[2]

Фармакологічні властивості[ред. | ред. код]

Карбамазепін — синтетичний лікарський препарат, який за хімічною структурою є похідним трициклічних сполук. По своїй структурі препарат подібний до трициклічних антидепресантів.[6][2] Механізм дії карбамазепіну повністю не вивчений. Основним механізмом дії препарату є блокування потенціалзалежних натрієвих каналів у нервовій системі[7][2], причому карбамазепін не перешкоджає відкриттю натрієвих каналів, проте прискорює їх закриття та збільшує час, протягом якого ці канали є закритими. Це призводить до того, що чим більше імпульсів проводиться по нервовим волокнам, та більше каналів відкрито, то тим більше каналів зможе закрити карбамазепін і тим вищою буде його ефективність.[7] Карбамазепін також інгібує калієві та кальцієві канали[6][2], та взаємодіє із гальмівними ГАМК-ергічними рецепторами ЦНС[3][5], має дофаміноблокуючі властивості[6], інгібує захоплення катехоламінів в ЦНС у високих концентраціях та впливає на синаптичну передачу, частково блокуючи дію аспартату та глутамату.[2] Механізм дії карбамазепіну також може бути пов'язаним із посиленням провідності по хлорних каналах, яке виявляється у короткочасній дії на субодиниці α1, β2, γ2 ГАМКА-рецепторів, асоційованих із даними каналами. Такий же, хоча й більш виражений, механізм дії має фенітоїн.[12] Окрім цього, дослідженнями встановлено, що карбамазепін пригнічує пресинаптичну активність серотоніну[6], та діє подібно до інгібіторів зворотнього захоплення серотоніну.[13][14][15] Карбамазепін ефективний при простих та комплексних епілептичних нападах, як із генералізацією, так і без генералізації, у більшості випадків також ефективний при первинно-генералізованих тоніко-клонічних нападах із втратою свідомості (grand mal), а також криптогенній та симтоматичній епілепсії, й одночасно покращує когнітивні та емоційні функції, призводить до нормалізації настрою, комунікації, соціального функціонування, а також знижує частоту психічних та поведінкових порушень при епілепсії. Проте препарат неефективний при міоклонічних та атонічних формах нападів, при абсансах; а також не рекомандований при дитячій доброякісній епілепсії з центротемпоральними спайками та епілепсії з постійними комплексами спайк-хвиля у повільно-хвильовому сні[2], а також при малих нападах.[3][5][16] Карбамазепін ефективний також при нейропатичному болю при невралгії трійчастого нерва та діабетичній нейропатії, при інших причинах нейропатичного болю препарат має недоведену ефективність.[7] Карбамазепін також ефективний при біполярному афективному розладі, у тому числі у комбінації зі сполуками літію[4], хоча дана комбінація, за даними деяких дослідників, може збільшити кількість побічних ефектів з боку нервової системи.[17] Карбамазепін може застосовуватись також при нецукровому діабеті, маючи антидіуретичну дію. Механізм дії при нецукровому діабеті, ймовірно, зумовлений дією препарату через вплив на гіпоталамічні структури на осморецептори, опосередковано через секрецію антидіуретичного гормону, а також прямою дією на канальці нирок.[3][5] Карбамазепін також може застосовуватися при хронічному алкоголізмі, зокрема при синдромі відміни від алкоголю, а також при зловживанні опіатами та похідними бензодіазепіну.[6] Досліджується також можливість застосування карбамазепіну в лікуванні сексуальних відхилень, пов'язаних із порушеннями у лобно-скроневій ділянці головного мозку.[18]

Фармакокінетика[ред. | ред. код]

Карбамазепін повільно всмоктується при пероральному застосуванні, максимальна концентрація препарату досягається протягом 4—8 годин після прийому препарату. При застосуванні форми випуску карбамазепіну із звичайною тривалістю дії біодоступність препарату складає 70 %[3], при застосуванні пролонгованих форм препарату біодоступність складає близько 100 %.[19] Карбамазепін при застосуванні у дорослих добре зв'язується з білками плазми крові (приблизно на 75 %)[3][5], у дітей цей показник нижчий, і складає 55—59 %.[3] Карбамазепін проникає через гематоенцефалічний бар'єр, через плацентарний бар'єр, та виділяється у грудне молоко. Метаболізується карбамазепін у печінці, причому сам стимулює власний метаболізм.[19][5] Препарат метаболізується із утворенням активного метаболіту карбамазепін-10,11-епоксиду.[3][5] Виводиться препарат із організму переважно із сечею у вигляді неактивних метаболітів (70 %), а також із калом (30 %). Період напіввиведення карбамазепіну варіює[19], при застосуванні стандартних доз складає 26—65 годин[3], при тривалому застосуванні він знижується до 12—29 годин у зв'язку із автоіндукцією метаболізму[3][5], і цей час може збільшуватися при порушеннях функції печінки або нирок, а також у осіб похилого віку.[3][5]

Показання до застосування[ред. | ред. код]

Карбамазепін застосовується при епілепсії, у тому числі при великих судомних нападах, змішаних формах нападів або фокальних нападах; для профілактики судомних нападів при абстинентному синдромі та при гострій алкогольній абстиненції; при нейропатичному болю (переважно при невралгії трійчастого нерва та діабетичній полінейропатії); при психозах (зокрема, біполярному афективному розладі, тривожно-ажитованій депресії та кататонічному збудженні); при нецукровому діабеті центрального генезу, а також при поліурії та полідипсії нейрогормонального походження.[3][5]

Побічна дія[ред. | ред. код]

При застосуванні карбамазепіну, як і при застосуванні інших протисудомних засобів, побічні ефекти виникають досить часто (за деякими оцінками, від 25 до 50 % випадків застосування препарату), частіше, ніж у габапентина та прегабаліна, проте рідше, ніж при застосуванні фенітоїну.[7] Найчастішими побічними ефектами карбамазепіну є побічні ефекти з боку нервової системи (близько 24 % від загальної кількості) — атаксія, головокружіння, когнітивні порушення; часто спостерігаються шлунково-кишкові розлади (3,6 %); тремор (3,6 %); висипання на шкірі (2,9 %); порушення зору (2,9 %).[4] Серед побічних ефектів повідомляється також про підвищення ризику самогубства.[19] Частіше побічні ефекти виникають при передозуванні препарату.[2] Іншими побічними ефектами карбамазепініну є[3][5]:

Протипокази[ред. | ред. код]

Карбамазепін протипоказаний при підвищеній чутливості до препарату та трициклічних антидепресантів, AV-блокаді (окрім осіб з імплантованим електрокардіостимулятором), порушенням кровотворення у кістковому мозку, одночасному застосуванні інгібіторів моноамінооксидази або препаратів літію, при переміжній порфірії. Препарат рекоменндовано застосовувати при вагітності та годуванні грудьми з обережністю[3][5] (згідно із частиною джерел, карбамазепін є найбезпечнішим препаратом для застосування у випадку епілепсії при вагітності[2]). Карбамазепін рекомендований до застосування дітям від 6 років, при застосуванні у дітей молодших 6 років препарат застосовується з обережністю.[3]

Форми випуску[ред. | ред. код]

Карбамазепін випускається у вигляді таблеток по 0,1; 0,2; 0,3 та 0,4 г; і сиропу для перорального застосування із вмістом 100 мг препарату у 5 мл сиропу.[20][21] Зареєстровано патент на розробку протисудомного засобу на основі карбамазепіну та тіотриазоліну.[22][23]

Синтез[ред. | ред. код]

Схема синтезу карбамазепіну[24]:

Carbamazepine syn.png

Примітки[ред. | ред. код]

  1. Державний реєстр лікарських засобів України
  2. а б в г д е ж и к Карбамазепин в лечении эпилепсии (рос.)
  3. а б в г д е ж и к л м н п р с т http://compendium.com.ua/akt/67/3101/carbamazepinum (рос.)
  4. а б в г Карбамазепин в лечении пациентов с биполярным расстройством (рос.)
  5. а б в г д е ж и к л м н п http://www.vidal.ru/drugs/molecule/171 (рос.)
  6. а б в г д е ж и к КАРБАМАЗЕПИН В ЛЕЧЕНИИ СИНДРОМА ОТМЕНЫ АЛКОГОЛЯ (рос.)
  7. а б в г д е ж и ПРИМЕНЕНИЕ КАРБАМАЗЕПИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОПАТИЧЕСКОЙ БОЛИ: ОБЗОР ИССЛЕДОВАНИЙ (рос.)
  8. а б D.F. Scott. «Carbamazepine». Chapter 8 in The History of Epileptic Therapy: An Account of How Medication was Developed. History of Medicine Series. CRC Press, 1993 ISBN 9781850703914 (англ.)
  9. Schindler W, Häfliger F (1954). Über Derivate des Iminodibenzyls. Helvetica Chimica Acta 37 (2): 472–83. doi:10.1002/hlca.19540370211.  (нім.)
  10. а б в Moshé, Solomon (2009). The treatment of epilepsy (вид. 3). Chichester, UK: Wiley-Blackwell. с. xxix. ISBN 9781444316674.  (англ.)
  11. Okuma T, Kishimoto A (Лютий 1998). A history of investigation on the mood stabilizing effect of carbamazepine in Japan. Psychiatry Clin. Neurosci. 52 (1): 3–12. PMID 9682927. doi:10.1111/j.1440-1819.1998.tb00966.x.  (англ.)
  12. Willow M., Kuenzel E. A., Catterall W. A. (1984). Inhibition of voltage-sensitive sodium channels in neuroblastoma cells and synaptosomes by the anticonvulsant drugs diphenylhydantoin and carbamazepine. Molecular Pharmacology 35 (2): 228—234.  (англ.)
  13. Dailey, JW; Reith, ME; Steidley, KR; Milbrandt, JC; Jobe, PC (1998). Carbamazepine-induced release of serotonin from rat hippocampus in vitro.. Epilepsia 39: 1054–63. PMID 9776325. doi:10.1111/j.1528-1157.1998.tb01290.x.  (рос.)
  14. Dailey, JW; Reith, ME; Yan, QS; Li, MY; Jobe, PC (11 червня 1997). Carbamazepine increases extracellular serotonin concentration: lack of antagonism by tetrodotoxin or zero Ca2+.. European Journal of Pharmacology 328: 153–62. PMID 9218697. doi:10.1016/s0014-2999(97)83041-5.  (англ.)
  15. Kawata, Yuko; Okada, Motohiro; Murakami, Takuya; Kamata, Akihisa; Zhu, Gang; Kaneko, Sunao (2001). Pharmacological discrimination between effects of carbamazepine on hippocampal basal evoked serotonin release. British Journal of Pharmacology 133 (4): 557–567. PMC 1572811. doi:10.1038/sj.bjp.0704104.  (англ.)
  16. Carbamazepine. The American Society of Health-System Pharmacists. Архів оригіналу за 2012-02-03. Процитовано 3 квітня 2011.  (англ.)
  17. Ceron-Litvoc D, Soares BG, Geddes J, Litvoc J, de Lima MS (Січень 2009). Comparison of carbamazepine and lithium in treatment of bipolar disorder: a systematic review of randomized controlled trials. Hum Psychopharmacol 24 (1): 19–28. PMID 19053079. doi:10.1002/hup.990.  (англ.)
  18. Poetter CE, Stewart JT. (2012). Treatment of indiscriminate, inappropriate sexual behavior in frontotemporal dementia with carbamazepine. J Clin Psychopharmacol. PMID 22217950.  (англ.)
  19. а б в г Carbamazepine Drug Label.  (англ.)
  20. Carbamazepine (англ.)
  21. http://www.vidal.ru/drugs/molecule-in/171 (рос.)
  22. http://www.pharmencyclopedia.com.ua/article/1302/mazur-ivan-antonovich
  23. http://www.uapatents.com/10-81739-protisudomnijj-likarskijj-zasib-na-osnovi-karbamazepinu-ta-tiotriazolinu.html
  24. Schindler, W.; 1960, U.S. Patent 2 948 718

Посилання[ред. | ред. код]