Метотрексат

Матеріал з Вікіпедії — вільної енциклопедії.
Перейти до: навігація, пошук
Methotrexate skeletal.svg
Метотрексат
Систематизована назва за IUPAC
(2S)-2-[(4-{[(2,4-Diaminopteridin-6-yl)methyl](methyl)amino}benzoyl)amino]pentanedioic acid
Класифікація
ATC-код L01BA01
PubChem 126941
Хімічна структура
Формула C20H22N8O5 
Мол. маса 454,44 г/моль
Фармакокінетика
Біодоступність 50-60% (пероральн.)
Метаболізм Печінка (незн.)
Період напіввиведення 3-10 год. (низькі дози), 8-15 год. (високі дози)
Екскреція Нирки (80-90%), Жовч (10%)
Реєстрація лікарського засобу в Україні
Назва, фірма-виробник, країна, номер реєстрації, дата МЕТОТРЕКСАТ "ЕБЕВЕ",
«ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг.КГ»,Австрія
UA/1209/02/01
21.07.2014-21/07/2019
МЕТОТРЕКСАТ ОРІОН,
«Оріон Корпорейшн»,Фінляндія
UA/7608/01/01
02.08.2013-02.08.2018
МЕТОТРЕКСАТ-ТЕВА,
«Фармахемі Б.В.»,Нідерланди
UA/9609/01/01
25.12.2014-25/12/2019
[1]


Метотрексат (англ. Methotrexate, лат. Methotrexatum), у минулому також використовувалась назва Аметоптерин — синтетичний лікарський препарат, який за своєю хімічною структурою є аналогом фолієвої кислоти[2][3], та відноситься до групи імуносупресантів[4] та цитостатиків.[2] Метотрексат застосовується як парентерально (внутрішньовенно, внутрішньом'язово та інтралюмбально) та перорально.[5][6]

Історія[ред.ред. код]

Метотрексат уперше синтезований індійським ученим Єллапрагада Суббарао, який працював у американській компанії «Lederle», разом із іншим похідним фолієвої кислоти — аміноптерином[7][8], та у 1947 році уперше досліджувався групою вчених, до якої входив, зокрема, американський онколог та педіатр Сідні Фарбер, згідно даних яких застосування препарату спричинювало ремісію захворювання у дітей із гострим лімфобластним лейкозом. У дослідженнях також встановлено механізм дії метотрексату.[9] Встановлено, що препарат у дослідженнях мав меншу токсичність, ніж інші сполуки, які застосовувались для лікування раку.[10] У 1950 році метотрексат запропонований для лікування лейкозу[11], а в 1951 році доведена його ефективність при застосуванні раку легень.[12] У 1956 році доведена ефективність метотрексату в лікуванні хоріокарциноми та хоріоаденоми у жінок.[13] Метотрексат уперше схвалений FDA у 1953 році.[14]

Фармакологічні властивості[ред.ред. код]

Метотрексат — синтетичний лікарський засіб, який за своєю хімічною структурою є аналогом фолієвої кислоти. Механізм дії препарату полягає в інгібуванні фермента дигідрофолатредуктази, яка сприяє перетворенню метаболіта фолієвої кислоти дигідрофолієввої кислоти в тетрагідрофолієву кислоту, внаслідок чого гальмується синтез пуринових нуклеотидів та тимідилату в S-фазі мітозу. Оскільки мітотична активність більш виражена у клітин, які швидко ростуть, то метотрексат більш активний до клітин злоякісних пухлин, ембріональних клітин, клітин слизової оболонки кишечника, сечового міхура та ротової порожнини.[5][6] Метотрексат застосовується як протипухлинний препарат при різних видах раку: лімфогранулематозі, гострому лімфобластному лейкозі, неходжкінських лімфомах, гострому мієлобластному лейкозі, мієломній хворобі, нейролейкозі, трофобластичних пухлинах, раку печінки, нирки, яєчника, легень, грибовидному мікозі та остеогенній саркомі[5][6]; у тому числі й у дітей, за необхідності й у надвисоких дозах.[15] Метотрексат має також імуносупресивний ефект, і як імуносупресант застосовується при різноманітних захворюваннях, які мають системні прояви. Зокрема, при ревматоїдному артриті метотрексат є одним із базових препаратів.[3] Метотрексат також застосовується при хворобі Крона, неспецифічному виразковому коліті, хворобі Рейтера, синдромі Сезарі, розсіяному склерозі, червоному плоскому лишаї[5][6], а також псоріазі та псоріатичному артриті.[14] Механізм дії метотрексата при системних та автоімунних захворюваннях поки що залишається невідомим. Метотрексат особливо активний до ембріональних клітин, тому його застосування при вагітності може призвести як до народження дитини із чисельними вадами розвитку, так і до самовільного переривання вагітності або народження мертвої дитини, хоча при довготривалих спостереженнях були випадки народження й здорових немовлят.[16] При застосуванні метотрексату спостерігається значна кількість побічних ефектів, переважно пов'язаних із порушенням метаболізму фолієвої кислоти, тому препарат рекомендовано застосовувати разом із фолієвою кислотою.[17]

Фармакокінетика[ред.ред. код]

Метотрексат швидко всмоктується після перорального застосування, біодоступність препарату при пероральному застосуванні становить 50—60 %.[5][18] Максимальна концентрація препарату досягається протягом 1—2 годин після перорального застосування та 30—60 хвилин після внутрішньом'язового застосування. Метотрексат у помірній кількості (на 50 %) зв'язується з білками плазми крові. Метотрексат погано проникає через гематоенцефалічний бар'єр, а при інтралюмбальному введенні частина препарату повертається у системний кровотік. Препарат проникає через плацентарний бар'єр та виділяється в грудне молоко. Метаболізується препарат частково в печінці із утворенням переважно активних метаболітів. Виводиться метотрексат із організму переважно із сечею у незміненому вигляді, лише незначна частина (до 10 %) препарату виводиться із жовчю, спостерігається також ентерогепатична циркуляція метотрексату. Період напіввиведення метотрексату варіює, становить при застосуванні низьких доз 3—10 годин, при застосуванні високих доз 8—15 годин. При порушенні функції нирок час напіввиведення препарату значно збільшується.[5][6]

Показання до застосування[ред.ред. код]

Метотрексат застосовується для лікування раку яєчника, раку шийки матки, раку молочної залози, остеосаркомі, нейробластоми, семіноми яєчка, , нейролейкозі, трофобластичних пухлинах, раку печінки, раку нирки, раку легень, мієломній хворобі, а також при лімфопроліферативних захворюваннях — лімфогранулематозі, гострому лімфобластному лейкозі, неходжкінських лімфомах, хронічному лімфолейкозі, при важкому перебігу бронхіальної астми, ревматоїдному артриті, розсіяному склерозі, хворобі Крона, неспецифічному виразковому коліті, хворобі Рейтера, синдромі Сезарі, розсіяному склерозі, червоному плоскому лишаї, псоріазі та псоріатичному артриті.[5][6]

Побічна дія[ред.ред. код]

При застосуванні метотрексату побічні ефекти спостерігаються досить часто, переважна більшість із них спричинені порушенням метаболізму фолієвої кислоти Серед побічних ефектів метотрексату найчастішими є[5][6]:

Протипокази[ред.ред. код]

Метотрексат протипоказаний при підвищеній чутливості до препарату, при вираженому пригніченні функції кісткового мозку, активних інфекціях (особливо вітряній віспі, оперізуючому герпесі), асциті, анемії, виражених порушеннях функції печінки або нирок, кровотечах, стоматиті, виразковій хворобі, вагітності та годуванні грудьми.[5][6]

Форми випуску[ред.ред. код]

Метотрексат випускається у вигляді таблеток по 0,0025; 0,005; 0,0075; 0,01 та 0,015 г; концентрату для приготування розчину для внутрішньовенних інфузій у флаконах по 100 мг/мл по 5, 10, 40 та 50 мл; в ампулах по 2; 5 і 10 мл; в ампулах для підшкірного введення по 0,15; 0,2; 0,25; 0,3; 0,35; 0,4; 0,45; 0,5; 0,55; 0,6; 0,75; 1, та 1,5 мл.[19][20]

Примітки[ред.ред. код]

  1. Державний реєстр лікарських засобів України
  2. а б Дранник, 1994, с. 155
  3. а б Метотрексат як базовий препарат у лікуванні ревматоїдного артриту: докази ефективності та оптимального дозування
  4. Methotrexate. The American Society of Health-System Pharmacists. Процитовано 22 серпня 2016.  (англ.)
  5. а б в г д е ж и к http://compendium.com.ua/akt/77/2994/methotrexatum (рос.)
  6. а б в г д е ж и http://www.vidal.ru/drugs/molecule/675 (рос.)
  7. Farber, Sidney; Farber S; Diamond LK; Mercer RD (1948). Temporary remissions in acute leukemia in children produced by folic acid antagonist, 4-aminopteroyl-glutamic acid (aminopterin). N. Engl. J. Med. 238 (23). с. 787–93. PMID 18860765. doi:10.1056/NEJM194806032382301.  (англ.)
  8. Miller, DR (2006). A tribute to Sidney Farber-- the father of modern chemotherapy. British journal of haematology 134 (1). с. 20–6. PMID 16803563. doi:10.1111/j.1365-2141.2006.06119.x.  (англ.)
  9. Bertino JR (2000). Methotrexate: historical aspects. У Cronstein BN, Bertino JR. Methotrexate. Basel: Birkhäuser. ISBN 978-3-7643-5959-1. Процитовано 21 листопада 2009.  (англ.)
  10. Sneader, Walter (2005). Drug Discovery: A History (en). John Wiley & Sons. с. 251. ISBN 9780470015520. 
  11. Meyer, Leo M.; Miller, Franklin R.; Rowen, Manuel J.; Bock, George; Rutzky, Julius (1950). Treatment of Acute Leukemia with Amethopterin (4-amino, 10-methyl pteroyl glutamic acid). Acta Haematologica 4 (3). с. 157–67. PMID 14777272. doi:10.1159/000203749.  (англ.)
  12. Wright, Jane C.; Prigot, A.; Wright, B.P.; Weintraub, S; Wright, LT (1951). An evaluation of folic acid antagonists in adults with neoplastic diseases. A study of 93 patients with incurable neoplasms. J Natl Med Assoc 43 (4). с. 211–240. PMC 2616951. PMID 14850976.  (англ.)
  13. Li, MC; Li, R; Spencer, DB (1956). Effect of methotrexate upon choriocarcinoma. Proc Soc Exp Biol Med 93 (2). с. 361–366. PMID 13379512. doi:10.3181/00379727-93-22757.  (англ.)
  14. а б Метотрексат при псориазе (рос.)
  15. Застосування метотрексату в надвисоких дозах для лікування дітей із злоякісними новоутвореннями кісток
  16. Ліки і вагітність. Метотрексат
  17. Фолиевая кислота в сочетании с метотрексатом (рос.)
  18. Trexall, Rheumatrex (methotrexate) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more. Medscape Reference. WebMD. Процитовано 12 квітня 2014.  (англ.)
  19. Methotrexate (англ.)
  20. http://www.vidal.ru/drugs/molecule-in/675 (рос.)

Література[ред.ред. код]

  • Г.Н Дранник, Ю.А. Гриневич, Г.М. Дизик Иммунотропные препараты. — Київ : Здоров'я, 1994. — С. 172-173. — ISBN 5-311-00698-6. (рос.)

Посилання[ред.ред. код]