З 1981 по 1991 роки працював професором економіки в Університеті Флоренції. З 1984 до 1990 був виконавчим директором Світового банку. З 1991 до 2001 був генеральним директором Казначейства. З 1993 до 2001 був головою Комітету з приватизації. З 2002 до 2005 Маріо Драґі був віцеголовою і виконавчим директором Goldman Sachs International. У грудні 2005 Маріо Драґі став головою банку Італії. Термін повноважень Маріо Драґі закінчився 2011 року.
У червні 2011 Європейська Рада обрала Драґі главою Європейського центрального банку на термін з 1 листопада 2011, на цій посаді він змінив Жан-Клода Тріше. Директора ЄЦБ призначають строком на вісім років. Під час обговорення кандидатури у європейських регуляторів були сумніви щодо нього, враховуючи його національність і досвід роботи в Goldman Sachs. У виконавчій раді ЄЦБ, що приймає рішення про базові ставки кредитування, вже є італієць — Лоренцо Біні Смагі, восьмирічний термін служби якого закінчився 2013 року. Драґі підкреслював, що в нього є корисний досвід керівника в раді фінансової стабільності Європи і що він розділяє погляди Тріше на монетарну політику. Так само як і Тріше, Драґі вважає великим ризиком для фінансової системи Європи нездатність Греції впоратися з борговою кризою.
13 лютого2021 року уряд Драгі прийняв присягу. 14 липня 2022 року Драгі подав у відставку, пояснивши це тим, що пакт довіри, який підтримував уряд національної єдності, зник[7]. Пізніше президентСерджо Матарелла відхилив відставку; згідно з його рішенням, парламент Італії має провести голосування, яке покаже, чи має уряд Драґі підтримку більшости депутатів[8].