Дендрит нейрона

Типова структура нейрону: a. Дендрит b. Перикаріон c. Ядро d. Аксонний горбик e. Мієлінова оболонка f. Клітина Шванна g. Перехоплення Ранв'є h. Термінали аксону

Дендрит (від грец. δένδρον (déndron) - дерево) — це розгалужений відросток нейрону, який отримує інформацію через хімічні (або електричні) синапси від аксонів (або дендритів і соми) інших нейронів і передає її через електричний сигнал тілу нейрона (перикаріону), від якого виростає. Термін "дендрит" ввів до наукового обігу швейцарський учений William His у 1889 році..

Сегмент дендрита пірамідального нейрону із stratum radiatum (CA1) гіпокампа. Червоним показані синапси на дендритних шипиках, а голубим - синапси на дендритному стовбурі.

Складність і розгалуженість дендритного дерева визначає те, скільки вхідних імпульсів може отримати нейрон. Тому одне із головних призначень дендритів полягає в збільшенні поверхні для синапсів, що дозволяє їм інтегрувати велику кількість інформації, яка надходить до нейрону. На дендритах знаходяться тисячі синапсів, мембрана яких містить спеціалізовані білкові макромолекули, рецептори, що реагують на появу нейромедіаторів із пресинаптичного нейрона у синаптичній щілині. Завдяки такій унікальній та складній морфології дендрити збільшують рецептивне поле нейрону у 10-20 разів, що уможливлює значно більшу кількість синаптичних контактів (а отже і збільшує пропускну здатність) між нейронами.

Ультраструктура нейрону неокортексу миші: тіло нервової клітини, яке містить ядро (голубий контур), оточене перикаріоном (помаранчевий контур) і дендритом (зелений контур). Поверхня перикаріона і дендрита покрита цитоплазматичною мембраною (зелений і помаранчевий контури). Середина клітини заповнена цитоплазмою та органелами. Масштаб = 5 µm.

Величезне різноманіття дендритних форм та розгалужень, як і відкриті нещодавно різні види дендритних нейромедіаторних рецепторів та потенціалзалежних іонних каналів (активних провідників), є свідченням багатого репертуару обчислювальних та біологічних функцій, які дендрит може виконувати в ході обробки синаптичної інформації по всьому мозку. З накопиченням нових емпіричних даних стає все більш очевидним, що дендрити відіграють ключову роль в інтеграції та обробці інформації, а також здатні генерувати потенціали дії та впливати на виникнення потенціалів дії в аксонах, постаючи як пластичні, активні механізми із складними обчислювальними властивостями. Дослідження того, як дендрити обробляють тисячі синаптичних імпульсів, що до них надходять, є необхідним як для того аби зрозуміти, наскільки, в дійсності, складним є один нейрон, його роль в обробці інформації в мозку, так і для виявлення причин багатьох психоневрологічних захворювань.

Морфологія та функції

Тіло нейрона (сома) і дендрити - це дві головні ділянки нейрону, які сприймають вхідні імпульси з інших нейронів. Згідно з класичною "нейронною доктриною", запропонованою Рамоном-і-Кахалем, інформація крізь більшість нейронів протікає в одному напрямку (ортодромічний імпульс) - від дендритних гілок і тіла нейрона (що є рецептивними частинами нейрону, до яких імпульс входить) до єдиного аксону (що є ефекторною частиною нейрону, з якої імпульс виходить). Таким чином, більшість нейронів мають два типи відростків (нейритів): один або більше дендритів, що реагують на вхідні імпульси, і єдиний аксон, що проводить вихідний імпульс. Втім, з відкриттям антидромічних імпульсів (які протікають від аксона до соми і до дендритів) та дендритних потенціалзалежних каналів, уявлення про природу дендритів почалось змінюватись.

Суттєва відмінність між дендритним деревами та іншими подібними деревовидними структурами у природі це та, що дендритні мають більше ступенів свободи. Тож для того щоб зрозуміти вплив морфології дендритів на їх електрично-обчислювальні властивості слід брати до уваги той факт, що нейрон це тривимірна структура. Внаслідок такої складності, роль дендритної структури виходить далеко за межі просто бути місцем синаптичних контактів. Вже для Рамона-і-Кахаля було очевидним, що розгалуженість дендритів відображає кількість контактів, які один нейрон може мати з іншими нейронами. Нейрон, без дендритів, маючи сферичне клітинне тіло, володів би дуже обмеженою площею поверхні для отримання вхідних імппульсів. Тому дендрити є ніби розширенням тіла нейрону, збільшуючи його площу поверхні без надмірного збільшення об'єму клітини. Так, 97% площі поверхні мотонейрону (виключаючи аксон) є дендритною. Дендрити займають 370 000 μm³ площі поверхні разом з тим надаючи 300 000 μm² для синаптичних входів. Щоб надати еквівалентну поверхню, сферичне клітинне тіло мало б мати діаметр 340 μm, а об'єм 20 000 000 μm³..Той факт, що 80% площі поверхні найближчих до соми дендритів мотонейрона вкрита синапсами свідчить, що збільшення площі поверхні дійcно є значущим для збільшення кількості вхідних імпульсів до нейрону, разом з тим дозволяючи вмістити більшу кількість нейронів в безпосередній близькості один до одного і розширити їх досяжність для більшого різноманіття аксонів від інших нейронів.

Функціональні та морфологічні відмінності між аксонами та дендритами.

Аксони	Дендрити
За рідкісними винятками, кожен нейрон має аксони	Більшість нейронів мають дендрити
Аксони з'являються першими під час нейрональної диференціації	Тільки коли аксони сформувались, починають диференціюватись дендрити
Аксонні початкові сегменти відділені спеціальною плазматичною мембраною, що містить високу щільність іонних каналів і особливу організацію цитоскелету	Дендрити неперервні з соматичною цитоплазмою і точка переходу між ними важко розрізнима
Аксони, зазвичай, мають циліндричну форму із круглим або еліптичним поперечним перерізом	Дендрити мають конусоподібну форму та невеликі відростки, шипики, що надають йому неправильний поперечний переріз
Великі аксони мають мієлінову оболонку, товщина якої пропорційна розміру аксона	Дендрити не мієловані, хоча рідко деякі з них мають кілька шарів мієліну.
Розмір аксону залежить від нейрофіламенту та кількості мікротрубочок, із перевагою нейрофіламентів у великих аксонах	Дендритний цитоскелет є менш організованим, а мікротрубочки переважають навіть у великих дендритах
Мікротрубочки в аксонах мають однорідну полярність, із плюс-кінцями віддаленими від соми	Мікротрубочки в найближчих дендритах мають змішану полярність, із плюс- та мінус-кінцями зовні спрямованими до соми
Аксонні міркотрубочки збагачені тау-білками	Дендрити можуть мати кілька тау-білків, але вони мають багато en:MAP2, яких нема в аксонах.
Зрілі аксони не мають рибосом, хоча кілька й можуть бути наявні в початковому сегменті	В дендритах наявні ендоплазматичний ретикулум та цитоплазматичні полісоми, разом із великою кількістю специфічних мРНК
Аксонні гілки віддалені від соми	Дендрити розпочинають своє розгалуженням близько біля соми
Аксонні гілки утворюють тупі кути і мають діаметри, схожі з батьківським стовбуром	Дендритні гілки утворюють гострі кути і мають діаметри, що є меншими від батьківського стовбуру
Аксони мають пресинаптичні утворення, що знаходяться на кінці аксонних гілок	Дендрити мають велику кількість постсинаптичних утворень, шипиків, які виходять із дендритного стовбура.
Потенціали дії зазвичай виникають в аксонному горбику і активно розповсюджують від соми	Хоча дендрити здатні генерувати потенціали дії, частіше вони модулюють електричний стан соми та початкового сегменту аксона.
Традиційно, аксони спеціалізовані для проведення збудження та синаптичної передачі сигналу, є нейронний "вихід"	Дендритна архітектура найкраще прилаштована для інтеграції синаптичних імпульсів з безлічі входів, є нейронний "вхід".

Реконструкція клітини Пуркіньє

Реконструкція зірчастого нейрона

Структура і типи

На відміну від аксонів, дендрити мають високий вміст рибосом і утворюють відносно локальні з'єднання, неперервно галузяться у всі сторони та звужуються, що веде до зменшення в розмірах дочірніх відростків на кожній гілці. Також, на відміну від рівної поверхні аксонів, поверхня більшості дендритів усіяна виступаючими маленькими органелами, які називаються дендритними шипиками і які володіють високою пластичністю: здатні народжуватись і гинути, змінювати свою форму, об'єм і кількість на протязі короткого відрізку часу. Серед дендритів є ті, які усіяні шипиками (пірамідальні нейрони), як і ті, які шипиків не мають (більшість інтернейронів), досягаючи максимальної кількості шипиків у клітинах Пуркіньє - 100 000 шипиків, тобто близько, 10 шипиків на 1 пм. Інша відмінна риса дендритів в тому, що вони характеризуються різною кількістю контактів (аж до 150 000 на дендритному дереві у клітині Пуркіньє ) та різними типами контактів (аксон-шипик, аксон-стовбур, дендро-дендритні).

Пірамідальний нейрон гіпокампу. На зображенні чітко помітно відмінну рису пірамідальних нейронів - один аксон, апікальний дендрит, що знаходиться вертикально над сомою (внизу на зображенні) і безліч базальних дендритів (зверху), які поперечно розходяться від основи перикаріону.

Одна з прийнятих, але і найважчих, в нейробіології класифікацій нейронів (започаткована Кахалем) ґрунтується на їх дендритній структурі і густоті. Однак, з іншого боку, є нейрони, які не мають дендритів (адендритні нейрони), але тільки розгалужені аксони (напр., нейрони дорзального корінцевого ганглія і симпатичного ганглія), а є нейрони, із надто складними дендритами. До нейронних типів із найбільш характерними дендритними формами входять:

1. Біполярні нейрони, в яких два дендрити відходять в протилежних напрямках від соми;
2. Деякі інтернейрони, в яких дендрити розходяться у всіх напрямках від соми;
3. Пірамідальні нейрони (також відомі, як біконічні), - головні збуджувальні клітини у мозку, - що мають характерну пірамідну форму клітинного тіла і в яких дендрити поширюються в протилежні сторони від соми, покриваючи дві перевернуті конічні площі: вверх від соми простягається великий апікальний дендрит, що піднімається крізь шари, а вниз - безліч базальних дендритів, які простягаються латерально.
4. Клітини Пуркіньє у мозочку, дендрити яких виходять із соми у формі плоского віяла.
5. Зірчасті нейрони, дендрити яких виходять з різних боків соми, утворюючи форму зірки.

У зв'язку із великою кількістю типів нейронів і їх дендритів, доцільно розглянути морфологію дендритів на прикладі одного конкретного нейрону - пірамідальної клітини. Пірамідальні нейрони знаходяться в багатьох регіонах мозку ссавців: гіпокамп, мигдалина, неокортекс. Ці нейрони є найбільш рясно представлені в корі головного мозку, складаючи більше ніж 70-80% всіх нейронів ізокортексу ссавців. Найбільш популярними, і тому краще дослідженими, є пірамідальні нейрони 5 шару кори: вони отримують надзвичайно оброблену інформації, що пройшла через різні попередні шари кори і мають складну структуру на поверхні м'якої мозкової оболонки (“апікальний пучок”), яка отримує вхідні імпульси із ієрархічно відокремлених структур, та далі надсилають інформацію до інших кіркових і підкіркових структур. Хоча, подібно до інших нейронів, пірамідальні клітини мають апікальні та базальні дендритні пучки, вони також володіють додатковими паростками вздовж апікальної дендритної осі - це т.зв. “нахилений дендрит” (oblique dendrite (en)), який раз або двічі гілкується від основи. Особливістю дендритів пірамідальних нейронів є також те, що вони можуть надсилати ретроградні сигнальні молекули (напр., ендоканабіноїди), які проходять в зворотному напрямку крізь хімічний синапс до аксону пресинаптичного нейрону.

Види дендритних розгалужень

Розгалуження

Своєю функціональністю та високою рецептивністю дендрити завдячують складній геометричній розгалуженості. Дендрити одного нейрону, взяті разом, називаються “дендритним деревом”, кожна гілка якого називається “дендритною гілкою”. Хоча інколи площа поверхні дендритної гілки може бути досить обширною, найчастіше дендрити знаходяться у відносній близькості від тіла нейрона (соми) з якого виходять, сягаючи в довжину не більше 1-2 μm. Кількість вхідних імпульсів, які даний нейрон отримує, залежить від його дендритного дерева: нейрони, що не мають дендритів, контактують лиш з одним чи кількома нейронами, тоді як нейрони із великою кількістю розгалужених дерев здатні приймати інформацію від безлічі інших нейронів. Найбільш складну і красиву дендритну форму мають клітини Пуркіньє, дерево на яких має близько 400 верхівок, тоді як α-мотонейрони в спинному мозку кішки мають лише 8-12 дендритних дерев, кожне з близько 30 верхівками..

Рамон-і-Кахаль, вивчаючи дендритні розгалуження, дійшов висновку, що філогенетичні відмінності в специфічних нейрональних морфологіях підтримують відношення між дендритною складністю і кількістю контактів. Складність та розгалуженість багатьох типів нейронів хребетних (як то пірамідальні нейрони кори, клітини Пуркіньє мозочка, мітральні клітини нюхових цибулин) зростає із збільшення складності нервової системи. Ці зміни пов'язані як із потребою для нейронів формувати більше контактів, так і з необхідністю контактувати із додатковими нейронними типами в конкретному місці нейронної системи. Відтак, саме спосіб зв'язаності між нейронами є однією з найбільш фундаментальних властивостей їх багатоманітних морфологій., і саме тому дендрити, які формують одну з ланок цих зв'язків, визначають різноманіття функцій та складність конкретного нейрону.

Морфологія дендритів визначає не тільки кількість і тип контактів, які може утворити даний нейрон з іншими нейронами, але і його обчислювальні операції. Як моделювання, так і електрофізіологічні дослідження поведінки нейронів in vitro та in vivo, продемонстрували, що нейрони з більш складною морфологією (більші і розгалуженіші дендритні дерева, більше гілок і шипиків) характеризуються пачковою пульсацією, тоді як нейрони із більш простішою морфологією мають тенденцію до тонічних спайків. Також морфологія дендритів має суттєвий вплив на поширення потенціалу дії, виявлення дендритами співпадінь у вхідних синаптичних імпульсах

Тривимірний розподіл дендритних гілок також має важливе значення для визначення типу інформації, яка надходить до нейрону. Тоді як нейрон із дендритними деревами, локалізованими лише в даному шарі кори, можуть отримати дуже обмежену кількість та різноманітність контактів, то нейрони із розширеними дендритними гілками, простягаючимися в інші шари (напр., як великі пірамідальні нейрони) здатні отримувати значно більш різноманітні та складніші вхідні імпульси.

Але розгалуженість та різноманіття дендритної морфології також має і обмежувальний вплив на нейронні обчислення, зокрема на ефективність вхідних синаптичних імпульсів (синаптичну інформаційну ефективність, SIE ): нейрони з більш розгалуженими дендритними деревами характеризуються більш різким та швидким зменшенням синаптичної ефективності (амплітуди синаптичних потенціалів) вздовж шляху від віддаленого місця синаптичного входу до соми, ведучи до загасання синаптичного потенціалу. Втім, значна нелінійність дендритів, - яка зумовлена наявністю потенціалзалежних іонних каналів, - здатна подолати це загасання, підтримуючи та підсилюючи імпульс на різних рівнях дендритного дерева.

Діаметр і довжина

Діаметр дендритів близько біля соми має кілька μm, стаючи меншим 1 μm коли вони поступово гілкуються. Багато типів дендритів усіяні безліччю крихітних відростків, дендритними шипиками, які утворюють надзвичайно тонкі (~0,1 μm) і короткі (1 μm) дендритні гілочки. Ці шипики є головною мішенню для збудливих синаптичних входів і відіграють важливу роль у нейронній пластичності. Довжина самих дендритних дерев коливається від надзвичайно коротких (100-200 μm, як у шипикових зіркових клітинах кори ссавців) до досить великих (1-2 mm, як у спинному α-мотонейроні). Загальна довжина дендрита може досягати 10⁴ μm (1 см) і більше

Фізіологія

Морфологія дендритів надає їм унікальні електричні та пластичні властивості, і, як наслідок, обумовлює варіації в обчислювальних властивостях самих нейронів. Якщо, наприклад, розглядати дендрити як пасивні провідники (класичне уявлення), то різноманітна дендритна морфологія впливає лише на частоту нейронного випалу (firing). Однак, якщо розглядати активну електричну провідність в дендритах (сучасне уявлення), то стає очевидним вплив морфології дендритів: виникає варіація випалів між пачками (bursts) та регулярними формами пульсації , чи відбувається вплив на зворотне поширення потенціалів дії.

Електрично, дендрити можуть бути охарактеризовані через їх пасивні властивості (“кістяк”), до яких додані (нелінійні) синаптично- і потенціал-залежні іонні канали. Пасивний (близький до потенціалу спокою) кістяк дендрита характеризується питомим мембранним опором, R_m, дендритів, який є відносно високим (R_m є порядка 1,000-100,000 Ωсм²), що означає, дендритна мембрана є хорошим електричним ізолятором. Із питомою ємністю, C_m в приблизно 1 μF/см₂, мембранна часова стала, τ_m, (яка визначає часовий інтервал для інтеграції синаптичних вхідних імпульсів), є порядка τ_m = R_mC_m = 10-100 мс. Залежно від типу і морфології, площа поверхні мембранного дендритного дерева коливається від 20 000 до 750 000 μm², об’єм може досягати до 30 000 μm³, довжина - 10 mm (напр., в поперекових мотонейронах). Внутрішньоклітинна цитоплазма та зовнішньоклітинне середовище дендритів містить іони, які здатні проводити електричний струм. Дендритна мембрана також здатна проводити струм через специфічні трансмембранні іонні канали, але струм, який проходить через мембрану зустрічає значно більший опір, аніж вздовж внутрішньої серцевини. Окрім мембранних каналів (мембранний опір), дендритна мембрана здатна запасати іонні заряди, тобто функціонувати, як конденсатор.

Осьовий (поздовжній) опір дендритної цитоплазми, R_i, коливається від 70 до 300 Ωсм, що разом із малими вимірами віддалених гілок, передбачає великий вхідний опір (імпеданс) в дендритах. Збільшення дендритного діаметра з наближенням до соми означає великий коефіцієнт загасання (порядка 100) пікового синаптичного потенціалу, коли той поширюється від початку у віддаленій дендритній точці до соми. Мембранний та цитоплазматичний питомий опір обумовлюють також внутрішній опір R_in в кожній даній точці на дендритному дереві: R_in може змінюватись від 1 MΩ (товщі та просочуючіся дендрити) до 1000 MΩ (тонкі відростки, як шипики). Найбільші значення R_in в дендритах передбачають, що мала збуджувальна синаптична зміна провідності (~1 nS) приведе, локально, до значної (в кілька десятків mV) зміни потенціалу.

Дендрити, відтак, є електрично розподіленими “механізмами”, і тому нейрони це не ізопотенційні сфери, - як їх моделювали в класичних теоріях, - бо між різними регіонами дендритного дерева (і соми) може існувати десятикратна різниця напруг, як результат локального синаптичного входу до дендритів

Деякі типові розміри дендритів для різних типів нейронів

Нейрон	Середній діаметр соми (μm)	К-сть дендритів на сомі	Діаметр близьких до соми дендритів (μm)	Кількість точок розгалуження	Діаметр віддалених від соми дендритів (μm)	Протяжність дендритуא (μm)	Загальна довжина дендрита (μm)
Гранулярні клітини мозочка (кішка)	7	4	1	0	0,2-2	15	60
Зірчасті амакринові клітини (резус)	9	1	1	40	0,2-2	120	--
Гранулярні клітини зубчастої звивини (щур)	14	2	3	14	0,5-1	300	3,200
CA1 пірамідальна клітина (щур)	21	-	-	-	-	-	11,900
базальні дендрити	-	5	1	30	0,5-1	130	5,500
s.radiatum	-	1	3	30	0,25-1	110	4,100
s.lacunosum-moleculare	-	-	-	15	0,25-1	500	2,300
Клітини Пуркіньє мозочка (морська свинка)	25	1	3	440	0,8-2,2	200	9,100
Довгоаксонна клітина блідої кулі (людина)	33	4	4	12	0,3-0,5	1,000	7,600
Клітини Мейнерта зорової кори (макака)	35	-	-	-	-	-	15,400
базальні дендрити	-	5	3	--	--	250	10,200
апікальні дендрити	-	1	4	15	2-3	1,800	5,200
Альфа-мотонейрон спинного мозку (кішка)	58	11	8	120	0,5-1,5	1,100	52,000

^א Середня відстань від тіла клітини до кінчиків найдовших дендритів

Дендритні синапси

3D реконструкція складного дендритного шипика із синапсами (червоний) та полірибосомами (чорний).

Хоча дендрити прилягають до багатьох аксонів та ін. дендритів, передача сигналу відбувається головним чином в синапсах. Синапси можуть перебувати безпосередньо на поверхні дендриту (т.зв. стовбурові синапси) , або на дендритних шипиках.

Шипиковий дендрит із CA1 stratum radiatum. Збуджувальні синапси показані червоним, інгібуючі - синім.

До 1960-х вважалось, що взаємодія в нервовій системі є односторонньою - від аксона до дендрита до соми і що тільки аксони можуть бути пресинаптичними. Відповідно до цього уявлення виділяли такі синаптичні звязки, як: аксо-дендритні (між аксоном і дендритом), аксо-соматичні (між аксоном і клітинним тілом), аксо-аксонні (між двома аксонами) і аксо-шипикові (між аксоном і шипиком). Але в 1966 році, В.Ралл з колегами надали фізіологічні докази існування нового і неочікуваного синаптичного звязку, який вони виявили в нюховій цибулині - дендро-дендритного синапсу. Ці синапси утворюються між дендритами мітральної та гранулярної клітин. Обидва компонента синапса є дендритними по своїй природі, але ще більш дивним було те, що самі ці синапси є реципрокними (взаємнообумолюючими), тож обидві клітини діяли як пресинаптичні нейрони. Це відкриття було настільки одночасно незвичним і важливим, що десятиліття після його публікації нейробіологи згадували про нього, як “тиху революцію” у розумінні нейронів та дендритів: “Нове уявлення про нейрон [яке випливає з цього відкритя], полягає в тому, що дендрит це аж ніяк не пасивна рецептивна поверхня, але також може поставати пресинаптичним, таким, що передає інформацію до інших нейронів через дендроденритні синапси”. Інший рідкісний випадок синаптичного контакту, це “autapse”, коли аксон утворює синапс із власним дендритним деревом, але цей тип зв'язку наразі мало зрозумілий..

Загалом прийнято виділяти кілька синаптичних типів на дендритах:

1. Varicosities (варікозно розширені) - синапси, найбільше яких на амакринових клітинах сітківки, а також серед деяких інтернейронів.
2. Filopodia (філоподії). Всі нейрони короткий час мають дендритні філоподії протягом розвитку: вони є дуже динамічними, розширюючись та втягуючись протягом кількох хвилин. Однак після періоду розвитку нейрона філоподії зникають, відтак, беручи роль у синаптогенезі (формуванні синапсів між нейронами), часто утворюючи слабкі контакти. Після розвитку нейрона філоподії заміняються стовбуровими синапсами.
3. Synaptic crests (синаптичні гребінці) формуються двома аксонами з обох сторін тонкої ламелярної шиї гребінця.
4. Thorny excrescences (тернисті нарости) утворюють 90% дендритних відростків на близьких до соми апікальних дендритах.
5. Rasemose appendages (гроновидні відростки)
6. Corralline excrescenec (коралові відростки)

Шипики

Дендритні шипики

Дендрити, синапси і шипики візуалізовані за допомогоюю GFP і зняті наживо з використанням конфокального лазерного скануючого мікроскопу (LSCM)

Вирішальний чинник для здатності нейронної мережі зберігати інформацію є кількість різних нейронів, що можуть бути синаптично з'єднані. Одним з головних чинників збільшення різноманіття форм синаптичних зв'язків у біологічних нейронах є існування дендритних шипиків, відкритих 1888 року Кахалем. Він же вперше висунув припущення, що шипики виконують функцію збільшення поверхні для синаптичних контактів з аксонами, що знаходяться на далекій відстані від дендритів: “...дендритні шипики відіграють головну роль у збільшенні поверхні з'єднань протоплазматичного розгалуження [тобто, дендритного дерева], виступаючи, щоб з'єднатись з віддаленими нервовими волокнами, які не можуть безпосередньо з'єднатись із дендритним відростком.”

У 1904 році Кахаль зробив припущення, що шипики можуть зберігати електричний заряд, що виникає в результаті нейронної активності, тим самим заклавши основи розуміння синаптичної пластичності. Як показали пізніші дослідження, шипики розширюють доступність даного дендрита для більшої кількості аксонів, при цьому не надто збільшуючи об'єм мозку. Хоча більшість шипиків містять один синапс, існують шипики з кількома синапсами. Відношення реального синапса до числа потенційних синапсів (т.зв. коефіцієнт заповнення) для пірамідальних нейронів кори рівне 0,26 у неокортексі і 0,22-0,34 у гіпокампі Це означає, що дендритні шипики відіграють суттєву роль у визначенні того, які аксони утворюють контакти з дендритом.

Різні регіони дендритних гілок мають різну щільність шипиків. До прикладу, CA1 пірамідальні нейрони в щура мають 30,000 шипиків, 55% яких зосереджені в stratum radiatum, а 40% - в stratum oriens Щільність шипиків на латеральних гілках апікального стовбура в stratum radiatum в досягає, в середньому, 3 на 1 μm дендриту. Віддалені дендрити базального конусу мають подібну щільність шипиків, тоді як в нижчому апікальному пучку їх щільність значно нижча. Апікальний стовбур в stratum radiatum сам по собі має найбільшу щільність шипиків - 7 шипиків на 1 μm. Найбільш близькі від соми дендрити пірамідального нейрона отримують інгібіторні вхідні імпульси, тому ці регіони, так само як і сома, позбавлені шипиків. У дорослого мозку щільність простих шипиків значно варіюється, від 0,01 μm³ до більш ніж 1,5 μm³ Той факт, що різні регіони дендритної гілки мають різну щільність шипиків свідчить про відмінності у з'єданннях з різними збуджуючими вхідними синапсами.

Діаметр шипиків коливається від 0,1 до 0,4 µm, а довжина від 0,4 до 2 µm. В більшості регіонів мозку, шипики мають два входи - збуджуючий та інгібіторний. Втім, в полі CA1 гіпокампа, кожен шипик пірамідальної клітини має тільки один синапс, збуджуючий.

Дендритні шипики формують біохімічний та електричний сегмент, де сигнали, що надходять, вперше інтегруюються та обробляються. Шия шипика розділяє його голову від іншої частини дендрита, тим самим роблячи шипика окремим біохімічним та обчислюючим регіоном нейрону. Подібна сегментація відіграє ключову роль у вибірковій зміні сили синаптичних звязків протягом навчання та запам'ятовування Із шипиками також повязані патологічні зміни, оскільки їх щільність зменшується при багатьох вікових та психоневрологічних захворюваннях, (як деменція, хронічний алкоголізм, шизофренія, трисомія)..

У нейробіології також є приянтою класифікація нейронів на основі існування шипиків на їх дендритах. Ті нейрони, які мають шипики, називаються шипиковими нейронами, а ті, які їх позбавлені - безшипиковими. Між ними існує не тільки морфологічна відмінність, але й відмінність у передачі інформації: шипикові дендрити найчастіше є збуджувальними, а безшипикові - інгібуючими.

Хоча шипики важко вивчати за нормальних умов, накопичено ряд даних, котрі дозволяють зробити припущення про існування різних популяцій стабільних та більш пластичних шипиків in vivo і що ці популяції можуть змінюватись з досвідом. Існує кілька здогадів, що саме ці, динамічні шипики можуть брати участь в навчанні, тоді як більш великі, стабільні шипики можуть виконувати роль зберігачів накопичених спогадів. Повторювана активація малих шипиків веде до тривалого збільшення в їх розмірах та сприйнятливості до глутамату. І навпаки, незначна активація AMPA рецепторів стабілізує шипики, натякаючи про подвійну роль для активації глутамт рецептору в підтримці структурної пластичності.

Загальні властивості дендритів

Морфологія	Фізіологія	Синаптологія
Діаметр біля соми: 1-6 μm	Пасивні властивості дендритів	К-сть синапсів/нейрон: 500-200,000
Діаметр на віддалених кінцях: 0,3-1 μm	Мембранний опір (Rm): 1-100K Ωсм2	Тип І (збуджувальні): 60%-90%, головним чином на шипиках
Середня довжина шляху: 0,15-1,5 mm	Осьовий опір (Ri): 70-300 Ωсм2	Тип ІІ (інгібуючі): 10%-40%, біля соми, лише деякі на шипиках
Загальна дендритна довжина: 1-10 mm	Мембранна ємність (Cm): 1-2 μ F/см2
Дендритна площа: 2,000-750,000 μm2	Мембанна часова стала (τm): 1-100 мс	Збуджувальний синаптичний вхідний імпульс:
Дендритні дерева/нейрон: 1-16	Дендритна просторова стала (λ): 0,2-1 mm	AMPA: gпік: 0,1-0,3 ns: tпік: 0,3-1 ms
Дендритні кінці/нейрон: 10-400	Електротонічна довжина (L = x/λ): 0,2-2	(може збільшуватись з відстанню від соми)
Дендритні шипики/нейрон: 300-200,000	Вхідний опір соми (RN): 1-103 ΩM	NMDA: gпік: 0,05-0,5 ns: tпік:5-50 ms
Щільність шипиків/1 μm дендрит: 0,5-14	Вхідний опір на кінцях (RT) 102-103 ΩM
Довжина шипика: 0,1-2 μm	Коефіцієнт загасання напруги:	Інгібуючий синаптичний вхідний імпульс:
Діаметр шиї шипика: 0,04-0,5 μm	сома → кінець: 1,1-2	ГАМКА: 0,4-1 ns; t пік:0,2-1,2 ms
Діаметр голови шипика: 0,3-1 μm	кінець → сома: 2-15	ГАМКB: 0,1-0,3 ns; t пік: 40-150 ms
Об'єм шипика: 0,0005-0,3 μm 2
	Активні властивості дендритів
	Ca2+ канали (L, N, P типи) - локальний дендритний Ca2+ спайк
	Сa2+концентрація в шипиках
	Na+ канали: Швидка активація/інактивація - підтримує
	сому → дендритний звортнопоширюючийся ПД
	K+ канали, IA, та змішані струми, Ih - Збільшення
	щільності з відстанню від соми - ”поглиначі ударів”, нелінійність, часове нормування

Пасивна електрична провідність

На протязі кількох десятиліть - незважаючи на їх мофрологічну складність - дендритні дерева моделювались при розрахунках, як єдина точка і розглядались більшістю нейробіологів як прості і пасивні механізми передачі сигналів (зміна мембранного потенціалу) до соми, яка ці сигнали інтегрує в лінійний спосіб і відсилає до аксону, який і генерує потенціал дії. Втім, незабаром стало очевидним, що пасивні властивості дендритів, разом з їх складною геометрією, дозволяють нейронам інтегрувати їх вхідні імпульси в нелінійний спосіб.

Електротонічні властивості

Аби зрозуміти, який саме внесок роблять дендрити у нейронну обробку інформації згідно з уявленням дендриту, як пасивного механізму, слід мати на увазі, що нейрони генерують два типи електричних потенціалів: електротонічний потенціал і потенціал дії. Електротонічний потенціал - це локальний потенціал, який не розповсюджується активно, але пасивно поширюється внаслідок зміни в іонній провідності (сенсорній або синаптичній, яка породжує електричний струм).

Для того, щоб збагнути ключову відмінність електротонічного потенцілу від потенціалу дії, - необхідну для розуміння того, як нейрон передає інформацію, - слід розріняти між активним і пасивним проходженням потенціалів. Вілфрід Ралл (Wilfrid Rall) у 1960-х рр. для опису пасивного електротонічного потенціалу, що експоненціально зменшується проходячи уздовж ділянки мембрани, використав більш широкий термін “поширення” (spread), що позначав локальні струми, які існують до потенціалу дії; цей термін по своїй широті також може застосовуватись і до потенціалу дії. Тоді як для опису власне потенціалу дії Ралл використовував термін “розповсюдження” (буквально “розмноження”) (propagation), оскільки він точніше відповідає сутності потенціалу дії: проходження послідовними активними процесами відтворення самого себе. Отож, електротонічні сигнали (напр., струм або потенціал) - це сигнали, які не обумовлені потенціал-залежними властивостями мембрани. Однак, з відкриттям перших потенціал-залежних іонних каналів в дендритах і їх здатності породжувати ПД (див. далі), стало очевидним що дендрити (більшість з них) не підходять під термін “електронічні”, але тим не менше він виявився досить корисним для розуміння дендритної електричної провідності і широко використовується по-нині.

Розуміння електротонічних властивостей нейрону виникло в 19 ст. внаслідок об’єднання теорій поширення струму в нервових клітинах та м’язах із кабельною теорією, яка описувала поширення електричного струму на далеких відстанях через кабелі на дні океану. Відтак, “електротонічні властивості” нейронів часто називають “кабельними властивостями”. Основи кабельної теорії заклав англійський фізик Вільям Томсон (Лорд Кельвін), який в 1855 представив Королівському Товариству математичний аналіз загасання сигналу в трансатлантичному телефонному кабелі між Америкою та Англією, що тоді планували прокладати. Підводний кабель є схожим за своїми властивостями до нервового волокна. Він має струмопровідні серцевини, покриті ізолюючою оболонкою, та оточений морською водою. (Так само і нейрони знаходяться в соляному розчині, який містить електрично заряджені частинки (іони), що генерують електричний потенціал і рухаються у відповідь на потенціали). Але, позаяк ізоляція кабелю не є досконалою, то існує конечний опір витоку через ізолятор. Головна кількісна різниця між кабелем і нейроном в тому, що кабельні жили зроблені з міді, що є набагато кращим провідником, аніж соляний розчин нейрону, а також кабельне покриття є значно кращим ізолятором, аніж мембрана клітини. Тому сигнали в кабелі, на відміну від нейрону, можуть поширюватись на далекі відстані без суттєвого загасання.

Кабельна теорія вперше була математично застосована до нервової системи в кінці 19 ст. для опису електричного струму через нервові волокна. У 1940-х рр. Алан Годжкін та ін. застосували кабельну теорію до аксонів безхребетних (краба і кальмара), тим самим започаткувавши математичний опис та моделювання нейронів. Однак застосування кабельної теорії до дендритів вважалось математично неможливим в зв’язку з їх складною розгалуженою структурою. Лише в 1960-х і 1970-х рр. математик та нейронауковець Вілфрід Ралл із Національних інститутів здоров’я в серії статей , , , , , показав, як ця проблема може бути вирішена за допомогою використання методу обчислювального компартментного моделювання (compartmental modeling) і він же вперше застосував кабельну теорію для опису інтегративних функцій дендритів, заклавши основи обчислювальної нейронауки. В ті часи вважалось, що дендрити є настільки електротонічно довгими, що будь-які вхідні імпульси до них не можуть суттєво впливати на електричні властивості соми. Втім, поєднавши математичну кабельну теорію та ті незначні фізіологічні дані, які в той час існували, Ралл переконливо показав, що класичні уявлення про дендрити суттєво недооцінюють їх значний внесок у нейронні обчислення та передачу інформації.. Створені Раллом моделі дозволили побудувати єдину математичну теорію дендритних функцій, яка в поєднанні з математичними моделями генерації синаптичних потенціалів та потенціалу дії забезпечила цілісній теоретичний опис нейронної активності.

Кабельна теорія В.Ралла

Розуміння того, як інформація сприймається та кодується активними дендритними деревами неможлива без розуміння моделі пасивних дендритів. Більше того, за певних умов, напр., для малого синаптичного вхідного імпульсу, потенціалзалежні нелінійності не відіграють значної ролі і дендрит діє як пасивна структура.

Фундаментальним законом, що описує поширення елктротонічного струму по дендриті є просте рівняння закону Ома:

$E=I\cdot R$

Математичний опис проходження струму по дендритах ґрунтується на кількох базових припущеннях:

1. Мембрана в кабельній теорії є пасивною (незалежна від напруги) та однорідною, тоді як реальні дендрити кори володіють нелінійними мембранними каналами.
2. Входами до кабелю є струми, які лінійно сумуються, на відміну від змін в синаптичній провідності мембрани, які не сумуються лінійно.
3. Електротонічний струм зазнає впливу двох різних опорів: внутрішнього (або осьового) та мембранного опору. Для простоти опису пасивного поширення потенціалу, при сталому вході до кабелю або дендрита із однорідним потенціалом спокою (E_r) , E_r і ємність $C_{m}$ можуть бути проігноровані. Відтак, струм тільки ділиться на кожній точці проходження через дві лінії опору: осьового і мембранного.
4. Оскільки, як відомо, додання паралельних опорів зменшує загальний опір, то осьовий опір є обернено пропорційним діаметру кабеля або дендрита,

$r_{i}\alpha {\frac {1}{A}}$

де $r_{i}$ є осьовий опір на одиницю довжини (в Ω см осьової довжини) і А - площа поперечного перерізу ($\pi \ r^{2}$). Тому товщий циліндр або дендрит має менший осьовий опір, аніж тонший. Відтак, припускаючи що осьовий опір є однорідним по всьому кабелю або дендриті, він може бути виражений як

$r_{i}{\frac {R_{i}}{A}}$

де $r_{i}$ - це осьовий або внутрішній опір на одиницю довжини (в Ω см осьової довжини), $R_{i}$ - питомий осьовий або внутрішній опір (в $\Omega cm^{-1}$) осьової довжини, і А - площа поперечного перерізу ($\pi \ r^{2}$). Це є одним із ключових положень кабельної теорії. Дендрити є тонкими трубочками, огорнутими мембраною, яка є відносно хорошим електричним ізолятором щодо опорів від внутріклітинної серцевини або зовніклітинної рідини, тому зміни потенціалу в радіальних чи осьових напрямках є незначними у порівнянні із поздовжніми змінами. Через цю різницю в мембранному та осьовому опорі, для короткої довжини дендриту, електричний струм всередині серцивини кабелю (core conductor) проходить паралельно до вісі циліндра (вздовж осі x). Саме тому класична кабельна теорія розглядає тільки один просторовий вимір (x) вздовж кабелю, ігноруючи y та z виміри. Іншими словами, ключове припущення одновимірної кабельної теорії полягає в тому, що мембранний потенціал вздовж нейронного кабелю виражається як функція однієї поздовжньої просторової координати x і часу t, V(x, t). Слід, звісно, мати на увазі, що реальні дендрити - це не порожні циліндри і вони є тривимірними. Наявність цитоскилетних елементів, органел збільшить ефективний внутрішній опір, або осьовий опір, тим самим впливаючи на поширення електротонічних сигналів.

Дендритна діаграма Ралла, що вказує на відношення між осьовим струмом, I_i, внутрішньоклітинним потенціалом, V_i, мембранною щільністю струму, I_m та зовнішньо клітинним потенціалом,V_e (пояснення див. в тексті)

Кабельна модель дендритів (кабельну модель нейрону див., напр., в англомовній статті, чи більш детально в , , ) математично значно складніша, аніж аксонів, оскільки їх відносно мала довжина є ключовим фактором для побудови електротонічних властивостей. Для того, аби подолати цю складність, лінійна кабельна теорія трактує кожен сегмент дендриту, як кабель або циліндр, оточений пасивною мембраною і який має постійний радіус, по якому поширюється електротонічний потенціал, що дозволяє моделювати його через омічну провідність паралельну з ємністю. Оскільки всередині дендритного дерева нема петель і дендритні гілки не зв’язані між собою безпосередньо, то вони можуть розглядатись, як справжні дерева в розумінні теорії графів, із одиничним шляхом між будь-якими двома точками на дереві. Проходження струму в таких деревах описується лінійним одновимірним пасивним кабельним рівнянням (диференціальне рівняння з частинними похідними)

$\lambda ^{2}{\frac {\partial ^{2}V}{\partial x^{2}}}=\tau _{m}{\frac {\partial V}{\partial t}}+V$,

де $V$ - різниця потенціалів вздовж мембрани, $\lambda \ ={\sqrt {r_{m}/r_{i}}}$ - це просторова стала (стала довжини) нервового волокна, що виражає відстань, після проходження якої, потенціал зменшується до 1/e своєї вихідної амплітуди (тобто, до 37% від первинного значення); r_m - мембранний опір (в Ωсм); $\tau _{m}=r_{m}c_{m}$ - це мембранна часова стала, а c_m (в F/см) - мембранна ємність. Математична складність полягала у вирішенні цього рівняння для довільних дендритних структур. Знайдене Раллом аналітичне рішення дозволило йому показати суттєвий вплив дендритів на електричну поведінку нейронів.

Кабельне рівняння кінечного кабеля є справедливим для будь-якого нерозгалуженого ціліндричного сегменту зі сталими мембранними властивостями та сталим діаметром. Однак чи можна використати це рівняння для вивчення потенціалу в двох чи більше поєднаних разом сегментах? Оскільки те, яким чином сегменти конечного кабеля з'єднані, залежить від належного вибору граничних умов для кожного сегмента, то припустимо, нехай три гілки мають електротонічні довжини L₀, L₁ і L₂, із безкінечними вхідними опорами R_∞.0, R_∞.1 і R_∞.2. Як відомо з кабельної теорії, безкінечний вхідний опір кінечного кабеля рівний вхідному опору напівнескінченного кабеля такого самого діаметру і має такі самі R_m та R_i значення, та обчислюється відповідно до

$R_{\infty }=(r_{a}\cdot r_{m})^{1/2}=r_{a}\lambda \ ={\frac {r_{m}}{\lambda }}=(R_{m}R_{i})^{1/2}{\frac {2}{\pi d^{3/2}}}$ (1)

Для простоти припустимо, що дві самі крайні гілки закінчуються запечатаними кінцями (граничні умови). Вхідні опори двох самих крайніх дочірніх гілок в точці розгалуження, дивлячись в бік їх кінців, задаються через рівняння вхідного опору для безкінечного кабеля $R_{in}=R_{\infty }\ coth(L)$, як

$R_{in.1}=R_{\infty .1}coth(L_{1})$ (2)

та

$R_{in.2}=R_{\infty .2}coth(L_{2})$ (3)

Права сторона головного кабеля закінчується в точці розгалуження із двома дочірніми кабелями. Його навантажувальний опір $R_{L.0}$ визначається вхідними опорами дочірніх гілок, в силу того факту, що повна провідність двох паралельних провідностей рівна їх сумі. Інакше кажучи, ми обчислюємо навантажувальний опір ефективно замінюючи дві провідності дочірніх гілок однією. Тоді ефективний навантажувальний опір головного кабеля визначається через

${\frac {1}{R_{in.0}}}={\frac {1}{R_{in.1}}}+{\frac {1}{R_{in.2}}}$ (4)

Нарешті, використовуючи кабельні рівняння для напруги та вхідного опору в кінечному кабелі, вхідний опір на лівому кінці головної гілки (дивлячись в бік дочірніх гілок) визначається через

$R_{in.0}=R_{\infty .0}{\frac {R_{L.0}+R_{\infty .0}tanh(L_{0})}{R_{\infty .0}+R_{L.0}tanh(L_{0})}}$ (5)

Цей алгоритм може бути рекурсивно застосований для обчислення вхідного опору довільних пасивних дерев і в такий спосіб дозволити точно обчислити вхідний опір на будь-якій точці дерева, в чому й полягало одне із важливих досягнень Ралла.

Після обчислення вхідного опору в будь-якому конкретному місці на дендритному дереві, ми можемо вивести усталену напругу в даному місці у відповідь на поданий струм $I_{inj}$використовуючи закон Ома. До прикладу, напруга в точці x=0 в батьківському кабелі буде

$V_{0}=R_{in.0}\cdot I_{inj}$ (6)

З урахуванням V₀ і використовуючи кабельне рівняння для напруги в кінечному кабелі, ми можемо обчислити зміну напруги будь-де вздовж головної гілки у відповідь на подачу усталеного струму I_Inj. Тоді, якщо, наприклад, батьківський кабель постачає струм I₀ до двох дочірніх гілок і нам потрібно дізнатись, яка частка I₁ цього струму буде йти в один кінець, а яка частка I₂ - в інший, то використовуючи рівняння закона Ома для дискретного кабеля, вхідний опір в напівнескінченному кабелі та нейманівські граничні умови ми можемо обчислити струм в одному дочірньому кабелі (припускаючи, що його кінець запечатаний, хоча це й не обов’язково),

Загасання напруги з відстанню для різних граничних умов (див. текст) Спад усталеної напруги вздовж дендритного дерева із двома дочірніми гілками (див. малюнок внизу), припускаючи, що вони ідентичні, із d₁=d₂ та L₁=L₂=0,5. Три пунктирні криві відповідають (1) $d_{0}=2d_{1}$, (2) $d_{0}^{3/2}=2\cdot d_{1}^{3/2}$ і (3) $d_{0}=d_{1}$. Для штрихової кривої, потенціал в правому кінці головної гілки встановлений рівним 0 (коротке замикання). Для верхньої, неперервної кривої, мембрана запечатана. В гілці розгалуження x=500 μm, рівень напруги має розривну похідну для $d_{0}=2d_{1}$ і $d_{0}=d_{1}$. Якщо вхідний опір батьківської гілки в цій точці "узгоджений" із дочірніми гілками (як це є для другої умови $d_{0}^{3/2}=2\cdot d_{1}^{3/2}$), тоді загасання напруги може бути описаним одним, простим виразом.

$I_{1}(X)={\frac {V_{1}}{R_{\infty },1}}{\frac {sinh(L_{1}-X)}{cosh(L_{1})}}$ (7)

де V₁ - напруга в точці розгалуження. В цій точці, X = 0 (для дочірньої точки), і струм що протікає в цій гілці визначається через

$I_{1}(X=0)={\frac {V_{1}}{R_{in.1}}}$ (8)

Оскільки той самий принцип застосовується до другої дочірньої гілки і є справедливим для довільної граничної умови, то звідси слідує, що

$I_{0}=I_{1}+I_{2}=V_{0}(G_{in.1}+G_{in.2})$ (9)

де $G_{in.1}=1/R_{in.1}$ і так само для $G_{in.2}$. Іншими словами, струм розподіляється між цими гілками відповідно до їх вхідних провідностей.

Пізніше Ралл знайшов ще більш простий і вишуканий спосіб виведення потенціалу в розгалуженому дереві, який став вершиною його кабельної теорії дендритів, , . Обчислимо розподіл напруг в простому дереві (див. малюнок), припускаючи, що дві дочірні гілки є ідентичними (тобто, L₁=L₂ і d₁ = d₂ з однаковими параметрами мембрани) і що усталений струм подається в лівий кінець батьківського циліндра. Нормований рівень напруги через це мінідерево показаний на малюнку для трьох різних комбінацій діаметрів батьківських і дочірніх гілок: (1) $d_{0}=2d_{1}$, (2) $d_{0}^{3/2}=2\cdot d_{1}^{3/2}$ і (3) $d_{0}=d_{1}$. Верхня і нижня криві вказують два граничні випадки, в яких батьківський кабель є обмеженим з правого кінця або із “граничними умовами для запечатаного кінця” або в короткому замиканні. У випадках, коли ж батьківський кабель в діаметрі більший у двічі від дочірніх гілок, або має той самий розмір, то, як видно на малюнку, матимемо розрив в похідній напруги в точці розгалуження. У третьому випадку, $d_{0}^{3/2}=2d_{1}^{3/2}$, всі похідні рівня напруги є неперевними і відбувається цікава річ: на відміну від інших двох випадків, падіння напруги вздовж обох ліній кабелів може бути описане одним виразом. Для пояснення цього феномену скористаємось кабельним рівнянням, що описує напругу в кінечному кабелі довжини L₀ з довільними вихідними умовами, визначеними через навантажувальний опір R_L.0

$V(X)=V_{0}\cdot {\frac {R_{L.0}cosh(L_{0}-X)+R_{\infty .0}sinh(L_{0}-X)}{R_{L.0}cosh(L_{0})+R_{\infty .0}sinh(L_{0})}}$ (10)

Вгорі, ліворуч: Діаграма Ралла електротонічної еквівалентності між циліндром та симетричним розгалуженим дендритним деревом. Якщо верхні дендритні гілки слідують закону 3/2, вони можуть бути редуковані до єдиного кабеля, який показаний внизу. Пунктирні лінії вказують на відповідність між збільшенням розгалуженого дерева із збільшенням L в еквівалентному циліндрі. Внизу, ліворуч: Ланцюг десяти компартментів, що відповідають цьому еквівалентному циліндру. Праворуч: еквівалентна електрична схема через нейронну мембрану

Оскільки обидва дочірні кабелі є ідентичними і, відтак, мають ідентичний вхідний опір, $R_{in.1}=R_{in.2}$ (рівн. 2 та 3), то із рівняння 4 слідує, що поєднані вхідні опори обидвох кабелів є

$R_{L.0}={\frac {R_{\infty .1}coth(L_{1})}{2}}$ (11)

Повертаючись до рівняння 1 для вхідного опору напівнескінченного кабеля, можна зауважити зворотну залежність діаметра кабеля в 3/2 степені

$R_{\infty .0}=\left({\frac {R_{m}\cdot R_{i}}{\pi ^{2}}}\right)^{1/2}{\frac {2}{d_{0}^{3/2}}}$ (12)

Якщо $d_{0}^{3/2}=2d_{1}^{3/2}$, тоді

$R_{\infty .0}={\frac {R_{\infty .1}}{2}}$ (13)

Тобто, безкінечний вхідний опір батьківського кабеля узгоджується з безкінечним вхідним опором двох паралельних дочірніх гілок. Поєднуючи рівн. 11 та 13, отримуємо

$R_{L.0}=R_{\infty .0}coth(L_{1})$ (14)

Поміщаючи це назад в рівняння 10, отримуємо

$V(X)=V_{0}\cdot {\frac {cosh(L_{0}-X)+sinh(L_{0}-X)/coth(L_{1})}{coth(L_{0})+sinh(L_{0})/coth(L_{1})}}$ (15)

Розгалужене дендритне дерево ілюструє Раллівський закон $d^{3/2}$

Це рівняння описує напругу в одному, нерозгалуженому (без гілок) циліндрі з довжиною $L_{0}+L_{1}$ з граничними умовами для запечатаного кінця. Отож, замість того, аби моделювати цю структуру як три взаємопов’язані циліндри, можна звести їх до єдиного “еквівалентного циліндра”, з електротонічною довжиною $L_{0}+L_{1}$ та діаметром, однаковим з діаметром головної гілки. Головною причиною, чому таке спрощення можливе, є те, що безкінечний вхідний опір головної гілки “узгоджується” із безкінечним вхідним опором двох дочірніх паралельних гілок, - те, що в електроніці називається “узгодження імпедансів”. Зокрема, напруга і вхідний опір тепер мають неперервні похідні вздовж точки розгалуження (див. малюнок). В цілому ж, узгодження імпедансів не означає, що вхідний опір R_in дочірніх кабелів узгоджений із головним кабелем (позаяк вхідний опір головного кабеля в правому кінці є пропорційним coth(L₀), тоді які вхідний опір дочірніх гілок є пропорційним coth(L₁)).

І Ралл був першим, хто показав, що весь клас дендритних дерев може бути зведений до єдиного еквівалентного циліндра, якщо тільки виконуються чотири головні умови:

1. Значення R_m та R_i є однаковими у всіх гілках;
2. Граничні умови одинакові на всіх кінцях кабелів;
3. Всі кінцеві гілки закінчуються на тій самій електротонічній відстані L від начала головної гілки, де L - це сума значень L_i від начала до віддаленого кінця кожної гілки; L відповідає загальній електротонічній довжині еквівалентного циліндра.
4. В кожній точці розгалуження безкінечні вхідні опори мають узгоджуватись.

Якщо всі кабелі мають той самий мембранний опір та внутрішньоклітинну опірність, то означає, що

$d_{0}^{3/2}=d_{1}^{3/2}+d_{2}^{3/2}$,

Останній вираз відомий, як закон $d^{3/2}$

Якщо ці чотири умови виконані, то еквівалентний циліндр чудово імітує поведінку всього дендритного дерева. Іншими словами, інжекція струму в лівий кінець дерева дасть таку ж чутливість напруги, як і інжекція ідентичного струму в його еквівалентний циліндр.

Для складних дендритних структур, починаючи з кінців, можна рекурсивно спростити модель до одного напівнескінченного циліндра. До цього розглядався лише приклад із двома гілками в точці розгалуження, але ми можемо мати будь-яку кількість гілок в кожній точці розгалуження, допоки

$d_{P}^{3/2}=\sum d_{D}^{3/2}$

де d_P - діаметр батьківського дендрита, а d_D - діаметри дочірніх дендритів. Якщо ця умова зберігається в кожній точці розгалуження і матеріальні властивості кабелів ті самі, тоді все дендритне дерево може бути зведене до еквівалентного напівнескінченного кабеля. Із таким еквівалентним циліндром вся складність дерева виражається чотирма головними біофізичними параметрами:

1. кабельною довжиною L дендритного дерева (λ)
2. мембранною часовою сталою (τ_m)
3. вхідним опором в кінці соми (R_in)
4. відношенням між вхідною провідністю дендритів та соми (p).

У такий спосіб спростивши складну морфологію дендритів, кабельна теорія дозволила описати електричні та обчислювальні властивості пасивних дендритних дерев з будь-якою складністю, зокрема аналітично вичислити чутливість напруги в довільній точці дендритного дерева до струму, поданого в будь-якій іншій точці. Це дозволяло оцінити амплітуду синаптичного потенціалу і його залежність від часу в даному дендритному місці, як і виявити, що кабельні властивості дендритів (швидка зарядка їх мембранної ємності) фільтрують високі часові частоти, які складають постсинаптичні потенціали (ПСП), тим самим дозволяючи дендритам діяти, як фільтр низьких частот. Окрім цього, певний відсоток синаптичного струму витікає через дендритну мембрану і, як наслідок, ПСПи зазнають значного загасання напруги та часової затримки допоки вони поширюються до аксону, аби спричинити потенціал дії.

Ралл вперше аналітично показав, що спад напруги в розподілених (не-ізопотенційних) пасивних дендритних деревах визначається сумою багатьох експоненційних спадів, а не однією експонетою, як в точковій RC моделі: чим далі вхідний імпульс від соми, тим повільніший час наростання і ширший кінцевий соматичний ПСП. Для швидких ПСПів, як випливало з моделі, пік загасання повинен бути стократним і суттєво уповільнитись (від 5 до 50 мсек), йдучи від віддаленого дендрита до соми. Як пізніше стало зрозумілим, подібна часова затримка дендритних ПСП дозволяє нейронам обчислювати напрямок руху. На відміну від суттєвого загасання піків ПСП, значна частка синаптичного заряду (50% для віддалених синапсів) досягає соми. Це пов'язано з тим, що внутріклітинний (осьовий) опір дендритів є значно меншим, аніж мембранний опір, тому тільки відносно невеликий відсоток синаптичного заряду втрачається через дендритний мембранний опір. Це має важливий наслідок для ступеня локального взаємозв'язку між синапсами в дендритному дереві (т.зв.рівень електричного сегментування), як і для зворотного поширення потенціалу дії із соми до дендритів та, з іншого боку, від дендритів до соми. Таким чином, навіть в пасивних дендритах віддалені синапси здатні суттєво впливати на вихідний імпульс аксона, сприяючи значній деполяризації соми.

Інший важливий висновок, який випливає із кабельної теорії дендритів, полягав в тому, що дендрити накладають на сому величезну провідність навантаження і, як наслідок, значна частина струму, що подається через електрод в сому, йде в дендритне дерево. Результатом цього є посилення частоти зарядки/розрядки соматичної мембрани у порівнянні із сомою без дендритів. Також кабельна теорія пояснила електричні наслідки наявності складних геометрій дендритних дерев. . Зокрема, на віддалених дендритних гілках та шипиках повинен існувати великий вхідний імпеданс - і як наслідок, велика локальна зміна напруги, - в кілька ГОм. Одне із найбільш важливих застосувань кабельної теорії пов'язане із оцінкою біофізичних параметрів реальних нейронів, - ґрунтуючись на експериментальних даних, - особливо мембранного та цитоплазматичного опорів (R_m та R_i), і елекртотонічної довжини L.

Типи моделювання дендритів. A. Часткова геометрія реального нейрона з сомою та дендритними розгалуженнями. B. Кабельна модель: нейрон, як множина циліндричних кабелів. Напруга в будь-якій точці дендритного дерева обчислюється з допомогою кабельного рівняння та належних граничних умов (див. текст). C. Компартментна модель. Дендритне дерево дискретизується на множину взаємопов’язаних RC сегментів, кожен з яких є модель із зосередженими параметрами для представлення дендритних частин. Мембранні сегменти поєднані через осьовий, цитоплазматичний опір. Тут напруга може бути вичислена на кожному сегменті для будь-якого нелінійного вхідного сигналу та мембранних властивостей, залежних від часу і напруги. D. Електрична еквівалентна схема мембранного сегмента нейрона, із мембранним потенціалом V та ємністю C_m.

Кабельна теорія, розроблена Раллом, вперше продемонструвала, що комбінація специфічної морфології та електричних властивостей мембрани і цитоплазми (зокрема електротонічної структури) визначає обробку та поширення електричних сигналів в дендритах. Інакше кажучи, навіть два морфологічно ідентичні дендритні дерева, але з різними електричними властивостями, можуть мати зовсім різні обчислювальні характеристики.

Компартментні моделі

При всій їх значній концептуальній привабливості, аналітичні розв'язки кабельного рівняння стають все більш громіздкими, коли ми маємо справу із активними, розгалуженими та неоднорідними дендритами, в яких замість джерела струмів реальні синапси, що змінюють електричні властивості постсинаптичної мембрани. Один із способів вирішення цієї проблеми був запропонований В.Раллом - це т.зв. "компартментне моделювання" (compartmental modeling), яке він запозичив із хімічної інженерії і яке математично являє собою скінченно-різницеву (дискретну) апроксимацію лінійного кабельного рівняння чи його нелінійних розширень. Цей метод замінює неперервне кабельне рівняння множиною, чи матрицею, звичайних диференціальних рівнянь (яких іноді може бути до тисячі), для розв’язання яких використовують чисельні методи для кожного інтервалу часу. В компартментній моделі дендритні сегменти, що є електрично короткими, розглядаються ізопотенційними (електрично однорідними) циліндрами і є зосередженими в єдиний RC (або пасивний, або активний) мембранний компартмент (відсік). Компартменти з’єднані між собою через поздовжній опір відповідно до топології дерева. Тоді відмінності в фізичних властивостях (діаметр, мембранні параметри) і різниці в потенціалів постають вже між компартментами, а не в них самих. Цей підхід дозволив Раллу описати дендрити як серії анатомічних сегментів, мембранний потенціал яких є функцією від струму, що протікає до або із сегмента.

Сила і продуктивність компартментного моделювання швидко стала очевидною, оскільки воно було досить гнучким і дозволяло включати в моделі параметри з різним рівнем функціональної складності. Допоки даний об'єкт вивчення (іонний канал, мембранна провідність тощо) може бути описаний диференціальним чи стаціонарним рівнянням, він може бути включений в компартментну модель, даючи можливість з допомогою таких програмних пакетів, як NEURON чи GENESIS симулювати його властивості на основі експериментальних даних.

Приклад напівкомпартментого моделювання дендрита: заміна розгалуженого дендрита з усіма його сегментами єдиним еквівалентом Тевеніна, тобто опором та електрорушійною силою, для обчислення мембранного потенціалу в будь-якій точці дендритного дерева; на відміну від компартментного підходу, тут дендрити не ізопотенційні

Використання чисельних методів для обчислення зміни мембранного потенціалу вздовж дендритного дерева дозволило помістити в компартменти нелінійні іонні канали, тим самим уможливлюючи вивчення нелінійної інтеграції синаптичних вхідних імпульсів в дендритах. Один з наслідків зміни провідності, пов'язаної із синаптичним імпульсом, є те, що синапси взаємодіють нелінійно один з одним. Компартментні моделі з пасивними дендритами дозволили показати, що прилеглі дендритні синапси сумуються менш лінійно один з одним, аніж віддалені синапси. Подібна чутливість до просторової організації синапсів означала, що локальні нелінійні синаптичні операції можуть виконуватись напів-незалежно в багатьох дендритних субодиницях.

Інша важлива риса дендритних синапсів, вперше виявлена з допомогою компартментного моделювання, полягає в тому, що вони здатні ефективно масштабувати кабельні властивості дендритного дерева. Коли тисячі синапсів надходять до дерева, дендритна мембрана стає значно "протікаючою" і, як наслідок, кабельні властивості дендритів суттєво змінюються: R_in та τ_m убувають з активністю, тоді як L зростає. Так само кардинально змінюється часова роздільність (чутливість до синхронізації вхідних імпульсів, яка залежить від ефективного τ_m) та часова уповільненість дендритів, як результат синаптичної активності.

Втім, поряд із ефективністю компартментних методів, виникають значні практичні (збільшення складності диференціальних рівнянь, що лежать в їх основі) та концептуальні проблеми (збільшення кількості вільних параметрів). Тим більше наразі нема експериментальних та кількісних даних щодо розподілу специфічного типу іонних каналів вздовж дендритного дерева, що б дозволяло будувати наближені до реальних нейронів моделі. Щоб уникнути цих труднощів, всі нелінійні іонні канали, які відповідають за генерацію спайків, зазвичай поміщаються разом на сомі і дендритне дерево трактується, як пасивний кабель, що значно спрощує його складну поведінку.

Електричні та морфологічні властивості пасивних дендритів

В пасивному дендритному дереві вплив “збуджувального постсинаптичного потенціалу” (ЗПСП) на нейронний кінцевий вихідний сигнал залежить від його здатності деполяризувати аксон, що, в свою чергу, залежить від а) первинного розміру та форми синаптичної відповіді, і б) від того, наскільки кабельні властивості дендритного дерева фільтрують цю відповідь протягом її поширення від синапса до аксонного горбика.

Кабельна теорія та компартментне моделювання показали, що дендритна морфологія відіграє важливу роль у формуванні локальних синаптичних відповідей: віддалені вхідні імпульси мають значно більші амплітуди локальних реакцій, аніж подібні синаптичні сигнали в більш близьких до соми регіонах Причиною цього є те, що віддалені дендрити більш звужені (<1 μm), аніж ближчі, а тому вони створюють значно більший локальний вхідний імпеданс і меншу локальну мембранну ємність, що веде до збільшення амплітуди та прискорення проходження локальних змін напргуги . З іншого боку, синаптичні реації, що виникають в дендритах, ближчих до соми, фільтруються існуючою тут великою локальною ємністю, що зменшує їх амплітуду та уповільнює їх часову ходу. В підсумку, швидкі синаптичні провідності у віддалених дендритних сегментах генерують більші та швидші локальні зміни напруги, аніж такі ж самі провдіності у ближчих регіонах.

Просторово-часова сумація вхідних імпульсів

Незалежно від локалізації на дендритному дереві, в більшості нейронів єдина синаптична відповідь сама по собі не в змозі деполяризувати мембрану для генерації потенціалу дії. В більшості випадків генерація ПД потребує сумації множини ЗПСПів, взаємодія між якими обмежується тими самими пасивними властивостями дендритів, що й локальна амплітуда та поширення одиничних синаптичних відповідей. Кабельна теорія передбачає , що рівень сумації залежить від відносної ізоляції індивідуальних синаптичних провідностей: збуджувальні синапси, що знаходяться в безпосередній близькості і співпадають в часі, сумуються сублінійно через зменшення рушійної сили (різниця між мембранним потенціалом і потенціалом рівноваги іонів); тоді як просторово і часово розподілені синаптичні відповіді сумуються майже лінійно. Ці припущення згодом були підтверджені експериментально і лягли в основу розуміння того, як сигнали інтегруються в пасивних дендритах.

Просторова сумація описує взаємодію співпадаючих синаптичних вхідних сигналів і залежить від їх відносної локалізації на дендритному дереві. В пасивному дендриті максимальна (лінійна) сумація має місце тільки тоді, коли одночасно активовані синапси є настільки просторово віддаленими, що деполяризація, викликана одним синаптичним імпульсом суттєво не зменшує рушійної сили в іншому регіоні дендрита. З цього випливало, що одна з можливих функцій дендритних дерев полягає в просторовій ізоляції синаптичних вхідних сигналів для подальшого посилення їх сумації в місці генерування потенціалу дії. Ця ідея зберігає свою силу і сьогодні, оскільки в ряді досліджень було показано, що вхідні імпульси до нейронів є розподіленими вздовж дендритного дерева . З іншого боку, тоді як збуджувальні близькі синапси, коли одночасно активуються, сумуються сублінійно, то синаптичні відповіді, які зміщені в часі і їх зміни провідності не перекриваються, сумуються лінійно. Важливим для просторово-часової сумації в дендритах є те, що, постсинаптичні потенціали зазвичай розпадаються з частотою, яка в кілька разів повільніша, аніж зміни провідностей, що лежать в основі швидкої синаптичної передачі сигналу , тож рівень і сила синаптичного взаємозв’язку не є сталими і залежать як від кінетики типів рецепторів в синапсі, так і від мембранних властивостей та морфології дендритного дерева.

В цілому, як випливає з кабельної теорії дендритів, наслідком взаємодії між дендритною морфологією та просторово-часовими формами синаптичної активації є асиметрична відповідь соми, що виникає в результаті послідовної активації синаптичних імпульсів в дендриті. Як Ралл вперше показав , послідовна активація збуджувальних синапсів на віддалених регіонах дендрита спричинить більшу мембранну деполяризацію, аніж подібна послідовна активація, яка б поширювалась від ближчих до віддалених регіонів. Це пояснює те, чому нейрони по-різному реагують на зміни в просторових формах послідовних синаптичних імпульсів.

Взаємодія збуджувальних та інгібуючих синапсів

В кабельній теорії ті самі властивості, що визначають просторову та часову взаємодії збуджувальних відповідей, також контролюють взаємодію збуджувальних вхідних імпульсів із синаптичним інгібуванням. Нейромедіатором швидкого синаптичного інгібування в мозку ссавців є, головним чином, γ-аміномасляна кислота (ГАМК). ГАМК діє на ГАМК_A-рецептор та зумовлює аніонну мембранну провідність із потенціалом реверсії близьким до потенціалу спокою. Тож ГАМК може призвести або до гіперполяризуючих, або до деполяризуючих відповідей в нейронах Здатність ГАМК гальмувати генерацію потенціала дії лежить в його здатності послаблювати співпадаючі ЗПСПи через “затискання” мембранного потенціала нижче порогу потенціала дії. Ралл та інші дослідники того часу передбачили, що цей вид шунтуючого інгібування повинен бути більш ефективним, аніж звичайна постсинаптична гіперполяризація.

Шунтуюче інгібування надає нейрону кілька важливих обчислювальних переваг. По-перше, оскільки ГАМКергічні вхідні імпульси є інгібуючими лише протягом періоду їх зміни провідності, інгібування є дуже точним в часі, гальмуючи генерацію потенціала дії тільки кілька мілісекунд, протягом яких ГАМКергічна провідність активна . По-друге, оскільки зміни провідності значно більш просторово обмежені, аніж зумовлені ними зміни напруги, то шунтуюче інгібування забезпечує ефективне гальмування для даного регіону дендридтного дерева, при цьому надто суттєво впливаючи на збудливість в інших регіонах дендритів По-третє, індивідуальні деполяризуючі відповіді на ГАМК можуть (залежно від їх часу та місця відносно інших збуджувальних вхідних імпульсів) бути як інгібуючими, так і збуджувальними

Новим, що принесла кабельна теорія в розуміння синапсів, було те, що синаптичні імпульси є, скоріш, змінами провідності, аніж джерелами напруги, і що їх взаємодія суттєво обмежується дендритною морфологією.

Активна природа дендритів

Хоча вже в 1950-х роках було достатньо багато емпіричних даних, що свідчили на користь активної ролі дендритів в нейронних процесах (напр., відкриття розповсюдження потенціалу дії по дендритах пірамідальних нейронів ), але вони все одно були в меншості у порівнянні із протилежними даними. Саме тому відкриття потенціал-залежних іонних каналів в дендритах , , стало одним із найбільш переконливих свідчень того, що дендрити володіють активними властивостями у обробці вхідної інформації.

Існує суттєва різниця між пасивною і активною дендритною провідністю струму. У випадку, коли дендрити пасивні, а сома активна, то обробка дендритами збуджувальних постсинаптичних потенціалів (ЗПСП) є мінімальною: найбільше, що відбудеться із ЗПСП, коли він поширюється до соми, це зменшення в його амплітуді та збільшення в ширині, як результат міжмебранного витоку та фільтрування, . Інтеграція ЗПСПів в пасивних дендритах описується кількома простими правилами: потенціали, які виходять із місць, електротонічно віддалених один від одного, лінійно сумуються (в протилежному випадку ЗПСПи будуть сумуватись сублінійно через зменшення рушійної сили синаптичного струму та зібльшення шунтування (розгалуження)); коли ж вже об’єднаний ЗПСП, що досягає соми, є достатньо великим, виникає потенціал дії (ПД) в аксонному горбику. Далі, ПД проходить назад до соми та вперед по аксону, де він “передається” іншим нейронам. За такої моделі нейрону тривале подразнення веде до повторюваного розряду в нейроні з частотою, пропорційною величині синаптичного струму, який надходить до соми.

Однак, дані правила важко застосувати до нейрону, який володіє дендритами з активною провідністю струму, як показали останні дослідження Залежно від того, яка активується дендритна провідність, ЗПСПи можуть прискорюватись або затухати до досягнення соми; ЗПСПли можуть сумуватись лійнійно, сублінійно чи суперлінійно. Потенціал дії та ін. регенеративні події можуть бути ініційовані навіть в дендритах, утворюючи різноманітну палітру спайкових форм: від повторюваних спалахів до пачок. Така докорінна відмінність пасивних дендритів від активних пов’язана з наявністю в останніх потенціал-залежних каналів, природа і розташування яких є ключовою для формування унікальної поведінки дендритів. Коли ці канали активуються, струми через них можуть змінювати амплітуду і часові характеристики синаптичного імпульсу, та навіть за певних умов генерувати “все-або-нічого” регенеративні потенціали. Відтак, синаптичний імпульс, який надходить до соми, буде дуже зміненою версія первинного імпульсу

Потенціал-залежні іонні канали в дендритах

PALM візуалізація з надвисокою роздільністю динаміки дендритних шипиків дорослого нейрону гіпокампа (DIV27)

Відкриття, з використанням мікроелектродів, існування в дендритах великих, короткочасних деполяризацій (спайків), приводило до думки, що дендрити повинні містити іонні канали. Ці канали повинні були б відкриватись у відповідь на мембранну деполяризацію і, в свою чергу, спричиняти подальшу мембранну деполяризацію, яка відповідальна за їх регенеративну природу. Подальше використання петч-клемп методів для вивчення дендритних властивостей в зрізах мозку дійсно підтвердило існування великого багатоманіття потенціалзалежних іонних каналів в дендритній мембрані. Разом із даними, отриманими з допомогою перфорованого петч-клемпу, ці дослідження дозволили створити кількісні “карти” розподілу потенціалзалежних каналів в деяких типах нейронів. І хоча дендрити мають ті ж потенціалзалежні канали, що й аксон, щільність цих каналів в дендритній мембрані менша ніж 10 каналів на мікрометр квадратний, тоді як перехоплення Ранв'є в аксоні містить до 1000-2000 швидких натрієвих каналів.

PALM візуалізація великого дендритного сегмента дорослого нейрона гіпокампа (DIV28), обробленого з 10 µM AMPA

Подібно до того, наскільки багато у ЦНС є різноманітних дендритних морфологій, так само багато є різних варіацій іонних каналів в дендритних деревах. І хоча існує суттєва різниця між дендритними каналами навіть в межах одного класу нейронів (напр., між кірковими і гіпокампними пірамідальним нейронами), накопичені дані дозволяють виділити їх спільні риси та функції. Так, більшість дендритних дерев (крім клітин Пуркіньє) містять деякі з типів N⁺, K⁺ та Ca²⁺ іонних каналів, як і гіперполяризаційно активуючіся та внутрішньо-випрямляючі калієві канали. Перевага потенціал-залежних іонних каналів в ЦНС полягає в тому, що їх фундаментальні властивості (різноманітні потенціальні залежності) і щільність можуть бути легко модульовані, що у випадку дендритів дозволяє їх нейронам докорінно змінювати спосіб, в який вони зберігають та обробляють інформацію, змінюючи саму обчислювальну природу нейрону.

Подібно до аксонів, у дендритах також були виявлені Na⁺ канали, які відповідають за генерацію та розповсюдження потенціалу дії майже у всіх аксонax. В деяких нейронах (неокортикальних пірамідальних нейронах, мітральних нейронах і CA1 пірамідальних нейронах) щільність Na⁺ каналів є відносно високою і постійною по всьому дендритному дереві, що дозволяє їм впливати на проходження постсинаптичного потенціалу, прискорювати його. , , Найбільша щільність Na⁺ в дендритах була виявлена в CA1 інтернейронах. Однак в ін. типах нейронів (напр., гангліозних клітинах сітківки, допамінних нейронах чорної субстанції, гранулярних клітинах тощо) ця щільність не є такою великою, що пояснює те, чому деякі з цих дендритів не можуть згенерувати потенціал дії. Відносно однорідні властивості активації Na⁺ каналів породжують швидкий входячий струм, що радикально збільшує збудження дендритів, дозволяючи їм генерувати і розповсюджувати потенціал дії так само, як і аксонам. Дендритні Na⁺ канали мають ті самі біофізичні та фармакологічні властивості, як і інші нейронні TTX-уразливі канали. Більшість цих дендритних каналів мають швидку активаційну та інактиваційну кінетики і основоположну провідність окремого каналу в середньому = 15 пСм. Ці канали, зазвичай, модулюються кіназами і G-білками, які здатні сильно впливати на потенціал-залежні властивості дендритів.

Інший тип важливих каналів, знайдених в дендритах, є K⁺ канали, які є головними регуляторами збудливості в нейронах. Дендрити некортикальних та CA1 пірамідальних нейронів мають K⁺ іонні канали із властивостями, схожими до K⁺ каналів з затриманим випрямленням. Короткочасні А-типу K⁺ канали (K_A) були знайдені в мозочкових клітинах Пуркіньє, де вони відповідають за ще більше посилення сильно згасаючих зворотно-протікаючих потенціалів дії. Однією з найбільш щільних є присутність А-типу K⁺ каналів в пучкових та мітральних клітинах нюхової системи, як і в CA1 пірамідальних нейронах. Тоді як в таламо-кортикальних нейронах та глибинних клітинах неокортексу K_A канали розподілені менш щільно. В цілому, ці дендритні калієві канали знижують дендритну збудливість; задіяні в реполяризації фази потенціалу дії; обмежують амплітуду потенціалу дії зворотного поширення; збільшують поріг для генерації потенціалу дії в дендриті, а також контролюють частоту його спалахів.

I_h катіонний струм є ключовим у регуляції провідності і пластичності нейрону, активуючись гіперполяризацією, а деактивуючись деполяризацією. Він збільшує мембранну провідність у стані спокою, тим самим зменшуючи час підпорогових синаптичних деполяризацій, а також сприяє генерації ритмічних імпульсів, знижує вхідний опір клітини і зменшує дендритну збудливість. Найбільше I_h в CA1 нейронах, в яких, від соми до її найближчих дендритів, їх щільність зростає у шість разів. Особливо важливою є роль цього струму у функціонуванні клітин Пуркіньє, - де вони наявні як у сомі, так і в дендритах, - підтримуючи їх тонічні спалахи. Але ключову роль I_h струм відіграє в інтегративних функціях дендритів та синаптичній пластичності.

Найбільш важливими для функціонування дендритів є Ca²⁺ канали, які, подібно до Na⁺, здатні прискорювати ЗПСПи. Серед Ca²⁺ найпоширенішими є три типи потенціал-залежних каналів:

1. Ca_T (низько-порогові кальцієві канали, LVA) які можуть бути активовані єдиним підпороговим ЗПСП, прискорювати ЗПСП і лежать в основі суперлінійної сумації ЗПСПів. LVA присутні в дендритах багатьох типів: клітинах Пуркіньє, пірамідальних нейронах гіпокампа, таламокротикальні релейні нейрони, мітральні клітини та гранулярні клітини
2. Ca_L (вископорогові канали, HVA) найбільш локалізовані у близьких до соми дендритах
3. Ca_N - вископорогові канали, найбільш однорідно розподілені на деяких шипиках по всьому дендритному дереві.

Дендрити деяких нейронів, як кіркові 5 шару, CA1 пірамідальні нейрони та нейрони в базальних гангліях, мають всі підтипи HVA каналів (L-, N-, P/Q-, та R-тип) . Ці канали виконують ряд важливих ролей в дендритах: локалізовані в дендритних шипиках кіркових пірамідальних клітин, вони є основою підсилення синаптичних імпульсів ; інші сприяють генерації пачок потенціалів дії, дендритних спайків, а в мітральних клітинах та дофамінергічних нейронах обумовлюють кальцій-залежне вивільнення медіатора . Оскільки внутрішньоклітинний кальцій може діяти як вторинний посередник, то потенціал-залежні канали в дендритах мають здатність з’єднувати електричні сигнали з внутрішньокілтинною біохімією. Тож, дендритні Ca²⁺ канали важливі не тільки для синаптичної інтеграції, але й синаптичної пластичності.

Відкриття потенціал-залежних іонних каналів із різною щільністю та біофізичними властивостями вздовж аксо-сома-дендритної осі вперше засвідчило, що не тільки сома, але й дендрити відіграють активну роль у формуванні нейронних збуджень. Оскільки провідність та розподіл потенціалзалежних каналів різниться серед різних типів нейронів та дендритних гілок (напр., апікальні від базальних дендритів), то інтеграція вхідних синаптичних імпульсів залежить не тільки від специфічних морфологічних та пасивних властивостей дендритного дерева, але й від експресії та кінетики активної провідності його іонних каналів.

Класична демонстрація відмінності між дендритним та соматичним потенціалами дії. А. Зображення клітинин Пуркіньє в зрізах мозочка. В. Внутрішньоклітинна реєстрація потенціалу в сомі та 3-х різних регіонах дендритного дерева показує швидке, спонтанне виникнення в аксонному горбику Na⁺ залежних спайків. Вони пасивно зворотно поширюються в дендритне дерево (помітна їх швидке та сильне зменшення в амплітуді внаслідок електротонічного убування). С-Е. Внутрішньоклітинна реєстрація в кількох більш віддалених регіонах дендритного дерева фіксує Ca²⁺ спайки. Пасивне поширення цих спайків до аксонного горбика викликає інактивуючу пачку (burst), що перериває соматичний розряд.

Дендритний потенціал дії

Хоча потенціал дії генеруєтсья переважно на низькопороговому початковому сегменті аксона (AIS), існує багато даних на користь того, що спайки також можуть генеруватись в дендритах (звідси інколи і відмінність у назвах: “потенціал дії аксону” і “дендритний спайк”). Перші свідчення щодо генерації дендритами спайків були отримані в результаті реєстрації популяційних відповідей в полі CA1 нейронів гіпокампа: було зафіксовано електрогенну відповідь в апікальних дендритах CA1 нейронів, які передували соматично-аксональному популяційному спайку (PS) . Тоді ж, Джон Еклс з колегами виявили, що спайк також може бути генерований в дендритах мотонейронів з хроматолізом. У 1961 році, Кандель і Спенсер в своїй класичній статті повідомили про внутрішньоклітинну реєстрацію малого, спайк-подібного потенціалу (названого “швидкий препотенціал”) в апікальних дендритах CA1 нейронів гіпокампу і вперше зробили припущення, що дендрити можуть генерувати спайки. Згодом, схожі “дендритні спайки” були виявлені в мозочкових клітинах Пуркіньє., а також, - зокрема радянськими фізіологами, - в нейронах кори черепах (1976) , нюховій цибулині та сенсомоторній корі щурів.

Класична ілюстрація дендритного спайку. Ціло-клітинна реєстрація потенціалів соми та апікального дендрита пірамідального нейрона 5 шару кори. Нейрон зліва показує місця запису, а числа - шари кори. А. Генерація ПД протягом синаптичної стимуляції з різною інтенсивністю у верхньому шарі 2/3. Близька до соми стимуляція (ліворуч) завжди викликає ПД, що спочатку виникає в сомі, незалежно від того, чи була стимуляцію пороговою, чи більш інтенсивною. Однак віддалена синаптична стимуляція може змістити місце початку ПД до апікального дендрита, особливо під час високо інтенсивної стимуляції. B. Генерація ПД імітованими ЗПСП. Вгорі: дендритна інжекція струму (4 nA) протягом порогової інтенсивності завжди викликає ПД спочатку в сомі. Внизу: Збільшення амплітуди дендритної інжеції струму (6 nA) генерує дендритні регенеративні потенціали перед соматичним потенціалом дії. Чітко помітна двофазність дендритної реакції може означати, що рання реакція - це локально породжений регенеративний потенціал, а пізніша - зміна дендритної напруги, пов’язана з соматичним ПД зворотного поширення. C. Генерація дендритного електрогенезу в повній та частковій ізоляції від соматичного ПД. Дендритна реєстрація 440 μm від соми. Вгорі: Виникнення дендритного регенеративного потенціалу за відсутності соматичних ПД. Внизу: Виникненя дендритного регенеративного потенціалу до соматичного ПД. Коли дендритні потенціали виникають в ізоляції від соматичних ПД, вони суттєво слабнуть під час поширення до соми, настільки, що зміну напруг в сомі у відповідь на ці події важко відрізнити від тієї, яка трапляється, коли віддалена синаптична стимуляція не в змозі викликати дендритний регенеративний потенціал. D. Кальцієвий електрогенез, пов'язаний із зворотнім поширенням потенціалів дії. Дендритна реєстрація 325 μm від соми. Вгорі: Соматичний і дендритний (товстіша лінія) потенціали дії, викликані пороговою синаптичною стимуляцією в шарі 2/3 кори. Добре видно плече (*) на спадній фазі дендритного потенціалу дії, яке було тим більшим, чим далі від соми здійснювалась реєстрація, і було особливо помітним під час пачок (bursts) соматичних ПД. Ці результати ілюструють, що активація дендритних потенціалзалежних кальцієвих каналів потенціалами дії зворотного поширення спричиняє значне розширення дендритного спайку.

Na⁺ - Ca²⁺ потенціали дії

Починаючи з 1990-х повідомлення про реєстрацію дендритних спайків в гіпокампальних та неокортикальних нейронах в зрізах та in vivo стають все більш частішими, все більш переконуючи, що дендрити спроможні генерувати регенеративні спайки за допомогою потенціалзалежних Na⁺ та Ca²⁺ каналів . Одночасні соматичні та дендритні петч-пипетка реєстрації безпосередньо продемонстрували генерацію дендритних спайків. В пірамідальних нейронах 5 шару кори та гіпокампа було виявлено дендритні спайки, що передують соматичним спайкам, і які поширюються в обох типах нейронів через сильне синаптичне збудження. Також у мозочкових клітинах Пуркіньє, інтернейронах гіпокампа, мітральних клітинах нюхової системи та гангліозних клітинах сітківки було виявлено дендритні спайки та відокремлені від соматичних потенціали дії. Одна з можливих причин, чому ці спайки не було видно раніше, це те, що вони можуть маскуватись соматичними спайками, які вони викликають. Генерування в дендритах спайків найчастіше пов'язане із активною провідністю Ca²⁺ чи Na⁺ каналів, або їх обох.

Кальцієвий спайк в пірамідальних нейронах 5 шару є настільки сильним, що будучи активований, він веде до повторюваних випалів. Оскільки вони генерують довгі (до 50 мсек in vitro) плато-потенціали, то тривала деполяризація, яка внаслідок цього виникає і поширюється до аксонного початкового сегменту, спричиняє високочастотні пачки потенціалів дії Особливо неочікуваним було відкриття того, що ініцювання дендритного Ca²⁺ спайку генерує більше вихідних потенціалів дії в аксоні, аніж підпороговий вхідний імпульс до соми. Наявність віддалених дендритних Ca²⁺ спайків може одразу бути помічена в сомі завдяки характерному паттерну пачок 2-4 спайків з частотою 200 Гц . Тому, можливо, це слугує як засіб для сигналювання сусіднім нейронам про появу дендритних спайків, і тоді ці пачки спайків можуть бути ключовим механізмом кокртикального нейронного коду

У клітинах Пуркіньє генерація дендритних спайків більш проста: оскільки в їх дендритах нема Na⁺ каналів, дендритні потенціали дії обумовлені Ca²⁺ каналами, що узгоджується із більшою шириною (spike width) цих спайків. Тоді як в пірамідальних клітинах генерація дендритних спайків є більш складною, оскільки тут наявні обидва, Ca²⁺ і Na⁺, канали і, ймовірно, всі дендритні спайки активують обидва типи каналів. В пірамідальних CA1 нейронах гіпокампа короткочасні дендритні інжекції струмів або вивільнення глутамата генерують вузькі спайки (ширина на рівні половинної амплітуди кількох мсек), які можуть бути блоковані з TTX, засвідчуючи, що вони переносяться головним чином Na⁺ каналами. Більш довші інжекції струмів або вивільнення глутамата генерують більш ширші дендритні спайки, які не можуть бути блоковані TTX, але, натомість, є чутливими до блокаторів Ca²⁺ каналів. Значно менше даних існує щодо дендритних спайків, які генеруються в результаті сильної синаптичної активації, оскільки вони не можуть досліджуватись фармакологічно (через пресинаптичні впливи, породжувані блокаторами Na⁺ і Ca²⁺ каналів). Однак відомо, що ширина таких спайків суттєво коливається, що може свідчити про варіабельний внесок Na⁺ і Ca²⁺ каналів в їх генерацію.

Хоча майже всі дослідники визнають сьогодні існування цих дендритних спайків, серед них існує розходження щодо ролі та впливу цих спайків на соматично-аксонний потенціал дії. Кілька досліджень показало, що Na⁺ і Ca²⁺ спайки ледь наближаються до соми та аксону, маючи малу амплітуду і часто залишаючись в межах місця їх виникнення. Потрійна реєстрація із аксону, соми та апікального дендриту неокортикального пірамідального нейрону показує, що аксонний потенціал дії завджи передує соматичному потенціалу дії, навіть якщо дендритний спайк передує соматичному потенціалу дії. Ці дані означають, що дендритні спайки не надто надійно поширюються до соми та аксону і, як наслідок, обумовлена дендритними спайками деполяризація що досягає соми є часто малою. Втім, в деяких випадках, соматична деполяризація внаслідок поєднання ЗПСП та дендритного спайку є достатньо великою для генерації потенціалу дії в аксоні, тоді як в ін. випадках, ЗПСП та дендритний спайк разом зумовлюють лише підпорогову деполяризацію в сомі та аксоні, закінчуюючись ізольованим дендритним спайком. На відміну від великих, все-або-нічого потенціалів дії, що виникають в аксоні чи сомі, дендритні спайки варіюються в амплітуді та регулюються нещодавньою нейронною історією синаптичної та потенціальної активності. Також, на відміну від аксонного потенціалу дії, дендритні спайки кардинально послаблюються, під час поширення до сом, часто не призводячи до потенціалу дії в аксоні. Зважаючи на цю відмінність від потенціалу дії, деякі дослідники вважають, що дендритні спайки слід розглядати як 1) впливові, але не абсолютні вирішальні чинники генерації потенціалу дії в аксоні, 2) як форму активної синаптичної інтеграції, а кінцеве місце синапчтиної інтеграції визнати за аксоном.

Ca2+ спайк

NMDA потенціал дії

Ряд експериментальних дослідів показало, що активні дендрити можуть генерувати локальні спайки, коли синаптичний вхідний імпульс є достатньо згрупованим у просторі та часі (останнє є головною умовою для існування детектора співпадінь у дендритах). Такі спайки можуть бути генеровані за допомогою будь-якої комбінації потенціалзалежних регенеративних внутрішніх струмів, присутніх в дендритній мембрані. До прикладу, струм, зумовлений активацією іонотропного рецептора глутамата - NMDA (N-метил-D-аспартат) рецептора - є надзвичайно потенціалзалежним. Ключовою і незвичною біофізичною характеристикою NMDA рецептора є те, що він “мовчазний” за нормальних потенціалів спокою і не проводить струм, допоки мембрана не деполяризується. Коли рецептор зв'язується глутаматом, його пора відкривається, але провідність канала є заблокована зовнішньоклітинними Mg²⁺ іонами. Деполяризація постсинаптичної мембрани виштовхує Mg²⁺ з каналу, дозволяючи йому проводити суміш Na⁺, K⁺ та Ca²⁺. Тому, внаслідок потенціал-сприйнятливості Mg²⁺ блокування, провідність NMDA рецептора є суперлінійною функцією постсинаптичної напруги в діапазоні потенціалів від спокою до -20 мВ. Кінетика Mg²⁺ блокування є швидкою, тому, на відміну від повільно деактивуючогося рецептору, з’єднання деполяризації з канальним блокатором є досить швидким (суб-мсек), дозволяючи постсинаптичній деполяризації швидко відкрити канал за десятки мілісекунд після пресинаптичного потенціалу дії. Проте, кінетика Mg²⁺ розблокування також має повільні компоненти, які взаємодіють із кінетикою каналу у спосіб, залежний від часу, що веде до звуження часового інтервалу в межах якого постсинаптична деполяризація може спричинити відкриття NMDA каналу. Інша важлива риса NMDA рецептора - це його проникність для Ca²⁺ іонів. Через ці вторинні посередники рецептор поєднує свою активність із ферментами.. Завдяки цим унікальним властивостям, NMDA рецептор відіграє ключову роль у синаптичній пластичності.

Нещодавні дослідження продемострували, що синхронні синаптичні вхідні імпульси до однієї і тієї ж самої дендритної гілки 5 шару пірамідальних нейронів деполяризує мембрану і створює такий позитивний зворотний зв'язок, що струм через NMDA рецептор деполяризує мембрану і залучає ще більше NMDA-переносимих струмів (підтримуючись активацією дендритних Na⁺ і Ca²⁺ каналів). Цей “все-або-нічого” феномен називається NMDA спайк і він має значно більшу локальну амплітуду та тривалість, аніж корокті Na⁺ спайки, але меншу амплітуду, аніж Ca²⁺ спайки. Також, на відміну від спайків, зумовлених потенціалзалежними каналами, потреба в глутаматі не дозволяє NMDA спайку поширюватись за межі регіону синаптичної активації, обмежуючи його активність тонкими дендритними гілками. Саме із-за цієї їх локалізованості, NMDA-спайки розглядаються як один з дендритних механізмів для виявлення вхідних імпульсів, що надходять в безпосередній часовій та/або просторовій близькості. В CA1 пірамідальних нейронах існує схожий локальний механізм виявлення співпадінь, але він пов’язаний з іншим потенціалзалежним струмом - Na⁺. Існування цих каналів та зумовлених ними спайків наділяє нейрон здатністю за дуже короткий час виявляти співпадіння в сусідніх синаптичних входах, що завжди вважалось притаманним тільки нейронам слухової системи.

Зворотне поширення потенціалу дії

Розташування пірамідальних клітин в гіпокампі

Накопичені за останні десятиліття дані доповнили нейронну доктрину Кахаля, оскільки було виявлено, що в багатьох типів нейронів наявність збуджувальних іонних струмів в дендритах дозволяє їм підтримувати дендритні потенціали дії, що йдуть в зворотному напрямку - від соми до дендритів - т.зв. потенціал дії зворотного поширення (back-propagating action potential, bAP).

Подібне зворотне поширення має безліч наслідків як для дендритів, так і для його нейрона, оскільки останній вже більше не є розімкнутим контуром (open-loop), але має внутрішні механізми зворотного зв’язку, який забезпечує вхідний регіон нейрона інформацією про стан вихідного регіону . Тому поняття “зворотній зв’зяок” із нейронних мереж переноситься на сам нейрон, стаючи властивістю кожного елементу мережі.

Проникнення в дендрити bAP не є однаковим для всіх нейронів. В багатьох нейронах (пірамідальних, інтернейронах гіпокампа, допамін- і ГАМК-поставляючих нейронах чорної субстанції (substantia nigra), мотонейронах спинного мозку та мітральних клітинах) потенціал дії активно поширюється назад у дендрити. У пірамідальних нейронах bAP проникають не тільки в апікальні дендрити, але навіть в радіальні непрямі/похилі (oblique) та базальні дендрити, але можуть слабнути і вже пасивно поширюватись в апікальному пучку Активне зворотне поширення потенціалу в дендритах підтримується потенціалзалежними Na⁺ каналами. Також, подібно до того, як потенціали дії в апікальних дендритах пірамідальних нейронів 5 шару кори пов'язані із значним дендритним електрогенезом кальцію було виявлено, що зворотньопоширюючіся потенціали дії також активують потенціалзалежні кальцієві канали, чим зумовлюють розширення дендритного спайку. Більше того, протягом пачкових випалів (burst firing) цей кальцієвий електрогенез також збільшує амплітуду зворотньопоширюючихся потенціалів дії (див. наступний підрозділ).

Хоча в більшості нейронів зворотне поширення потенціалу дії є затухаючим, - оскільки щільність Na⁺ каналів є надто низькою для підтримки незатухаючого поширення, - нещодавні дослідження базальних дендритів пірамідальних нейронів 5 шару продемонстрували, що високочастотні пачки ПД (bursts) можуть поширюватись у віддалені базальні дендрити, викликаючи регенеративну активацію потенціалзалежних Ca²⁺ каналів, що веде до генерації дендритних Ca²⁺ спайків.

Зворотній зв'язок, який здійснюється через таке зворотне поширення потенціалу дії, є досить складним та має безліч важливих наслідків для функціювання дендритів, як і для синаптичної пластичності. До прикладу, єдиний bAP здатен активувати слабкі дендритні потенціалзалежні струми, що, в свою чергу, протікають назад, в бік початкового сегменту генерації потенціалу дії в аксоні, часто призводячи до генерації додаткового потенціалу дії.

Отож, соматичний потенціал дії, за сприятливих умов, здатен викликати пачки потенціалів (bursting) внаслідок взаємодії з дендритами. Зворотне поширення потенціалу дії може також взаємодіяти із синаптичними потенціалами. Провідність, необхідна для генерації потенціалу дії є великою, і тому породжує суттєве зниження в мембранному опорі, що найбільше локалізується в аксоні та сомі. Таке шунтування значно зменшує мембранну часову сталу в цих регіонах нейрону, здійснюючи дренаж заряду із мембранної електричної ємності. В цей спосіб потенціали дії здатні зменшити амплітуду ЗПСПів та ІПСПів, тим самим забезпечуючи механізм для припинення інтеграції, яка має місце в дендритах. В неокортикальних пірамідальних нейронах 5 шару соматичні ЗПСПли, генеровані базальними вхідними імпульсами, можуть бути ослаблені до 80% єдиним потенціалом дії. З іншого боку, більш віддалені вхідні імпульси апікальних дендритів менш шунтуються, оскільки вони знаходяться значно далі від зміни провідності, що виникла протягом потенціалу дії.

Відкриття того, що дендрити можуть генерувати спайки породило нову проблему - як дендрити інтегрують синаптичні імпульси: якщо спайки можуть бути генеровані в дендритах, інтегративна сила дендритного дерева буде мінімальною, оскільки багато просторових і темпоральних взаємодій, включаючи збудження та інгібування, будуть нівельовані генерацією дендритного спайку у відповідь на декілька ЗПСПів. Одне з рішень було запропоноване ще в 1959 році видатним американським нейрофізіологом Рафаелем Лоренте де Но, який висунув припущення, - яке сьогодні підтримується багатьма експериментальними даними, , - що зменшення провідності дендритних спайків може відігравати важливу роль в дендритній інтеграції у ЦНС. Згідно з цією ідеєю, спайки можуть бути генеровані в дендритах, але вони не будуть благополучно поширюватись до соми. Їх головний вплив полягатиме у збільшенні деполяризації, пов'язаної з даним синаптичним імпульсом, але не обов'язково в генерації аксонного потенціалу дії . Одна із головних функцій такого спайка буде полягати у підсиленні синаптичних потенціалів, завдяки чому буде збільшуватись імовірність, що комбінація синапсів, які викликали даний дендритний спайк, врешті решт приведе до появи кінцевого вихідного імпульсу від нейрона через генерацію потенціалу дії в аксоні. В такому випадку додаткова соматична деполяризація, пов'язана із дендритним спайком, приведе мембранний потенціал вище порогу для генерації соматично-аксонального потенціалу дії.

Зворотньопоширюючийся потенціал дії

BAC firing

Попри відкриття Ca²⁺ спайків, залишається проблема, як віддалені синаптичні імпульси можуть подолати поріг для генерації таких спайків, оскільки навіть імпульс, поданий безпосередньо на дендритний пучок, має незначний вплив на апікальний Ca²⁺ початковий сегмент. Важливий крок у вирішенні цієї проблеми був зроблений з відкриттям того, що Na⁺ та Ca²⁺ початкові сегменти у пірамідальних клітинах 5 шару кори здатні впливати один на одного через апікальний дендрит, який усіяний Na⁺ потенціалзалежними каналами, що спроможні підтримувати поширення сигналу Це означало, що навіть якщо малі (підпорогові) сигнали роблять невеликий внесок тільки до свого початкового сегменту, досягаючи локального порогу, то це швидко сигналізується в інший початковий сегмент. Цілком природно, що виникає можливість для появи асоціативних взаємозв’язків навіть в межах єдиного (пірамідального) нейрону, завдяки чому активність одного регіону клітини може понизити поріг для ініціювання активності в іншому регіоні . Одночасне співпадіння синаптичного вхідного імпульсу в пучку дендрита із одним зворотньопоширюючимся спайком в сомі скорочує поріг для дендритного Сa²⁺ спайку, тим самим ведучи до генерації пачки множинних потенціалів дії. Для такого співпадіння потенціалів соми і дендрита створили окремий термін - “активований зворотнім поширенням потенціалу дії Сa²⁺ спайковий постріл” (Backpropagation- activated Ca2+ spike firing, BAC firing).

На відміну від типової нейронної мережі, подібна будова пірамідального нейрону дозволяє його індивідуальним одиницям обробляти два потоки інформації окремо і тоді об’єднати їх, використовуючи самі лише внутрішні властивості клітини, у такий спосіб зменшуючи навантаження на складність мережі нейронів. Тож, як наслідок особливої форми та спрямованості пірамідальних нейронів, у поєднанні з унікальною огранізацією кори, механізм “BAC firing” ідеально підходить для асоціювання кіркових шляхів прямого (feed-forward) та зворотного (feedback) зв’язку в межах одного нейрона.

З огляду на подібну складність пірамідальних нейронів та унікальність їх дендритів, Метью Ларкум (Matthew Larkum), - один з найбільш відомих сучасних дослідників дендритів, який відкрив ‘BAC firing’ та ряд інших ключових властивостей дендритів, - висунув гіпотезу, що для існування в корі головного мозку асоціювання зовнішніх даних про світ із внутрішніми його репрезентаціями не обов’язково є потрібними громіздкі нейронні мережі та їх складні механізми самоорганізації, воно може бути реалізоване на клітинному рівні і через внутрішньоклітинні механізми. Це дозволяє корі виконувати ті ж самі операції, але з незрівнянно більш потужними паралельними обчисленнями, аніж виконують штучні нейронні мережі та їх аналоги. Відповідно до цієї моделі, інформація, яка отримується з зовнішнього світу, через прямий зв’язок (feed-forward) надходить до пірамідальних нейронів кори для встановлення базової частоти спайкових випалів, що надалі починають взаємодіяти через зворотній зв’язок (feedback) з інформацією внутрішнього, нейронного, походження, яка надходить в дендрити цих нейронів і кардинально змінює спайкові випали нейрона. Зворотній зв’язок за цією схемою слугує як “передбачення” корою, чи може і чи повинен даний пірамідальний нейрон (або мікроколонки пірамідальних нейронів) генерувати спайкові випали.

Відтак, асоціативна функція кори (зв’язування зовнішніх даних з внутрішньою картиною світу) теоретично може бути досягнута без необхідності складних схем, використовуючи єдиний, двомірний шар розташованих вертикально в одну лінію пірамідальних нейронів. У такий спосіб також може бути вирішена класична нейронна проблема гомункула - відокремленого механізму чи структури, що спостерігає за нейронною інформацією, асоціює та осмислює її. За цією моделлю, нейрони, які найкраще відповідають передбачувальним зворотнім зв’язкам, мають більший вплив на інші частини мозку через збільшення їх спайкових випалів чи пачок. В свою чергу, їх активність через прямий зв’язок впливатиме на подальше вдосконалення передбачувальної сили зворотніх зв’язків і т.д. З іншого боку, часова залежність, притаманна “BAC firing”, може бути одним із ключових механізмів для збільшення синхронізації вхідних імпульсів і слугувати для збільшення нейронами синхронності їх вихідних сигналів. .

Кальцієвий спайк, який активується зворотньопоширюючимся потенціалом дії

Модуляція синаптичних імпульсів

З часу відкритя перших іонних каналів постало питання, навіщо на дендритах стільки багато різних проводячих структур, якщо їх вплив не відчутний на аксонному потенціалі дії? Однією з найбільш поширених ідей щодо функцій потенціал-залежних (внутрішній струм) каналів в дендритах є та, що вони підсилюють віддалені синаптичні імпульси. Хоча В.Ралл довів, що грунтуючись на суто пасивних властивостях, віддалені ЗПСПи не убувають до нуля в сомі, як спочатку вважалось, вони тим не менше суттєво зменшаться в амплітуді. Відтак, Na⁺ і Ca⁺ канали, відкриті завдяки ЗПСПм, протистоятимуть пасивному убуванню імпульса через модуляцію чи підсилення величини ЗПСПів.

Багато каналів в дендритах можуть бути активовані підпороговими ЗПСПми. Застосування методів кальцієвої візуалізації та петч-клемп з прикріпленою клітиною показало, що викликані стимуляцією складні ЗПСПи можуть породити в дендритах деполяризацію, достатню для відкриття Na⁺ та низько-порогових Ca²⁺ каналів. В дендритах існує декілька каналів, на які можуть впливати підпорогові ЗПСПи: I_NaP, I_CaT, I_h та ін. Коли ці канали активуються, струм через них може змінити форму ЗПСПів: активація каналів, що генерують внутрішній струм (I_NaP і I_CaT), посилить амплітуду ЗПСПів, тоді як активація каналів, що генерують зовнішні струми (як I_А), послабить ЗПСПи. З іншого боку, деактивація каналів, що вже є активними в стані спокою (як I_h), збільшить нейронний вхідний опір і тому збільшить амплітуду ЗПСП. В реальності ЗПСП змінює стани активації кількох каналів одночасно. Загальний вплив на форму ЗПСПів залежать від балансу між каналами, що генерують внутрішні та зовнішні струми.

Підсилення збуджуючих постсинаптичних потенціалів

Натрієві та кальцієві канали, локалізовані в шипиках та інших віддалених дендритних відростках, в поєднанні із NMDA-рецепторами, забезпечують унікальний механізм підсилення вхідних локальних синаптичних імпульсів. В типовому дендритному дереві, вхідні імпеданси на віддалених гілках та шипиках зростають у порівнянні з їх низьким значенням ближче до соми. Відтак, віддалені збуджувальні синаптичні вхідні імпульси зустрічають більш сприятливі умови для породження локальних регенеративних потенціалів та значно більше підсилюються завдяки локальним збуджуючим потенціалзалежним каналам, у порівнянні із синапсами на більш близьких до соми дендритах.

Результати кількох експериментів із CA1 пірамідальними клітинами гіпокампа чітко показали, що дендритні I_NaP і I_CaT канали здатні посилювати ЗПСПи по дорозі до соми. В цих дослідах петч-клемп реєстрація цілої клітини була зроблена на сомі, а ЗПСПи були викликані через стимуляцію аферентних волокон на віддалених апікальних дендритах. Фокальне прикладення антагоністів до найближчих сегментів апікальних дендритів зменшило амплітуду ЗПСП, залежно від блокаторів, на 27% і 33%. Тоді як застосування антагоністів до соми мало незначний вплив на амплітуду ЗПСП, тим самим підтверджуючи, що дендритні I_NaP і I_CaT активно збільшили ЗПСП. Більше того, моделювання I_NaP каналів показало, що їх локальна щільність та просторова розподіленість розширюють часовий хід підсилених ЗПСПів, тобто ці канали можуть збільшувати ймовірність генерації потенціалу дії.

I_NaT та вископорогові Ca²⁺ канали також здатні посилювати ЗПСПи. Власне найбільш разючі приклади посилення сигналів спостерігаються, коли викликані стимуляцією ЗПСПи запускають в дендритах Na⁺-опосередковані потенціали дії, Ca²⁺-опосередковані регенеративні потенціали або плато-потенціали. Хоча, слід зазначити, існують і протилежні експериментальні дані, котрі не так однозначно вказують на важливу роль даного посилення для проходження ЗПСПів, як і те, чи воно відбувається завдяки дендритним чи соматичним струмам.

Детектор співпадінь

Існування дендритних потенціалзалежних каналів та NMDA-спайку є важливими механізмами для міждендритних взаємодій в безпосередній близькості синаптичних входів. Потенціалзалежні канали можуть змінювати локальний вхідний опір та часову сталу, що в свою чергу суттєво вплине на просторову та часову сумацію ЗПСПів та ІПСПів. Взаємодія синапсів також може бути надзвичайно нелінійною: зустріч багатьох ЗПСПів на одній і ті й же дендритній гілці в межах вузького часового інтервалу може активувати потенціалзалежні канали та породити значно більшу відповідь, аніж якби вони були на різних гілках чи трапились поза цим часовим інтервалом. Такий сценарій можливої взаємодії синаптичних потенціалів в дендритах привів нейробіологів до думки, що дендрити із активними властивостями є детекторами співпадінь (coincidence detectors) (див. також критичні зауваги та відповідь на них), тобто вони мають здатність “відчувати” одночасне надходження синаптичних вхідних імпульсів в різних точках того самого нейрона. Традиційно, детекція співпадінь означала лише співпадіння активації достатньо великої кількості вхідних імпульсів для досягнення порогу генерації потенціалу дії. Втім, дендрити, як активні механізми, вводять нові форми виявлення співпадінь: співпадіння спайків в багатьох дендритних гілках або співпадіння активації багатьох дендритних регіонів.

Одним з таких детекторів співпадінь може бути NMDA-рецептор. Із-за його проникності для кальцію, і через те, що його блокатор в потенціалі спокою Mg²⁺ може бути розблокований постсинаптичною деполяризацією, NMDA рецептор розглядається як ідеальний кандидат для виявлення співпадінь між пре- та постсинаптичною активністю і для переведення її в постсинаптичну кальцєву концентрацію . Відтак, постсинаптично локалізовані NMDA рецептори можуть виявити співпадіння у вивільненні глутамату внаслідок пресинаптичної активності та деполяризацію внаслідок постинаптичних спайків. Результатом цього є суперлінійний ріст концентрації Ca²⁺, у порівнянні із самою лише пре- або постсинаптичною активністю. Свідченнями такого виявлення співпадінь на основі NMDA рецептору були виявлені в гіпокампі та неокортексі. Подібна дендритна детекція співпадінь була виявлена і для потенціалзалежних каналів. У віддалених синапсах на апікальних дендритах пірамідальних нейронів 5 шару, об'єднання постсинаптичного потенціалу дії та синаптичного вхідного імпульсу може викликати вельми нелінійне підсилення зворотньопоширюючихся дендритних потенціалів дії завдяки залученню потенціалзалежних Na⁺ каналів.

Хоча гіпотеза дендритів, як детектора співпадінь, є темою палких дебатів між вченими, існування такого механізму має ряд експериментальних підтверджень. До прикладу, в CA1 пірамідальних нейронах, синапси апікального пучка не проявляють синаптичного масштабування і тому, ймовірно, впливають на потенціал дії або через сумування із синаптичними вхідними імпульсами від колатералей Шафера (в'язка волокон, яка йде від поля CA3 до поля CA1 гіпокампу), або через генерацію дендритних спайків. Як показали експерименти та симуляції, віддалені дендритні спайки надійно не поширюються від апікального пучка до головного апікального дендрита. Ця неспроможність поширення дендритного спайку пов'язана із значним падінням вхідного імпеданса в точках, де малі гілки з'єднані із великими дендритами. Коли ж колатераль Шаффера та перфорантний шлях (perforant path) активуються разом, дендритні спайки можуть поширюватись надійно до соми. І навпаки, інгібування, націлене на апікальний дендрит, унеможливлює поширення дендритного спайка. Отож, синаптичний вхідний імпульс до апікального дендрита може відкрити або закрити “ворота”, що регулюють вплив віддалено генерованих дендритних спайків на початок аксонального потенціалу дії.

Один з найбільш яскравих експерементальних прикладів, що свідчить на користь існування дендритного детектора співпадінь, був виявлений в пірамідальних нейронах 5 шару: збуджуючі синаптичні вхідні імпульси на віддаленому апікальному пучку, співпадаючи із зворотньопоширюючимся потенціалом дії, генерують великий (10 мсек і більше) Ca⁺ спайк (BAC firing), який, в свою чергу, поширюється в бік соми і спонукає аксон породити пачкові (burst) натрієві потенціали дії. Зворотньопоширюючийся натрієвий потенціал дії слугує як “зв'язуючий” механізм для специфічної комбінації вхідних імпульсів в дендритному дереві. Цей механізм дозволяє виявити співпадіння активацій синаптичних вхідних імпульсів до двох головних сегментів дендритного дерева і, відтак, може бути залучений у одночасну активність (синхронізацію) в різних шарах кори.

Дендритний детектор співпадінь

Анімована симуляція детектора співпадінь в апікальних та нахилених дендритах пірамідального нейрону гіпокампа. Ліворуч: Кольорове подання надходження окремих збуджуювальних вхідних імпульсів до апікального пучка і близьких регіонів апікальних дендритів та генерація потенціалу дії після співпадіння. Вхідний імпульс до ближчих від соми дендритів слабший, але він сприяє поширенню дендритного спайка, який виник в результаті сильного вхідного імпульсу до апікального пучка (зверху). Праворуч: Зверху: Залежність зміни потенціалу від часу для дендритів в трьох місцях дерева (чорний - сома; зелений - апікальний дендрит; червоний - апікальний пучок); ці місця позначені кольоровими точками на моделі нейрона, де червона - перфорантний шлях, а зелена - колатераль Шаффера; Внизу: Графік пікової напруги (чорний), як залежності від відстані від соми по шляху уздовж головного апікального дендрита до кінця апікального пучка. Червона лінія вказує рівень напруги в кінці симуляції, зміну одночасної напруги від відстані. Дендритні спайки були викликані сильним збуджувальним імпульсом перфорантного шляху, але їх поширення до соми було підсилене збуджувальними імпульсами колатералі Шаффера. За відсутності останнього, дендритний спайк з апікального пучка не в змозі досягти соми і не генерує потенціалу дії. Однак, навіть незначні імпульси колатералі здатні настільки підсилити просування цих дендритних спайків до соми в такий, що ті навіть можуть генерувати потенціал дії в аксоні та сомі.

“Дендритна демократія”

Кабельна структура дендритного дерева, як випливає з кабельної теорії та експериментальних даних, призводить до загасання синаптичного потенціалу. Зокрема, довгі тонкі дендрити, які мають великий осьовий опір, суттєво послаблюють потенціал в підпороговій фазі . До прикладу, загасання пікової амплітуди ЗПСПів в ході їх поширення від місця виникнення до соми може бути більш ніж стократним для найбільш віддалених синапсів в кіркових L5 пірамідальних нейронах . Частково це пов'язано із низькочастотною фільтрацією, що проявляється швидкими стрибками напруги в дендритах, і що також може призвести до суттєвих уповільнень електричної провідності . Через таке загасання дендритної напруги, синапси в різних точках дендритів не є рівно ефективними у їх впливі на аксонний потенціал дії. Цей факт породив поняття “дендритної демократії”, тобто, в якій ступені всі синаптичні вхідні імпульси будь-якого нейронного типу можуть бути однаково “почуті” і майже миттєво разом оброблені сомою.

Загасання заряду в довгих та тонких дендритах пірамідних клітин суттєво зменшує соматичну амплітуду ЗПСПів, які виникають в синапсах у віддалених дендритів, у порівнянні з ЗПСПми, що виникають в ближчих синапсах з тією самою синаптичною провідністю, тим самим роблячи ці нейрони скоріш “дендритно не-демократичними”. Але зовсім інша ситуація із клітинами Пуркіньє, чиї шипикові гілочки є відносно короткими і безпосередньо сполучені із товстішими головними дендритами. Відтак, рівна синаптична провідність на віддалених та близьких шипикових гілках клітини Пуркіньє зумовлює дуже схожі соматичні амплітуди ЗПСПів. Це, також, черговий приклад впливу морфології дендритів на їх провідність та цілісну нейронну поведінку: дендритна геометрія клітин Пуркіньє по своїй природі є більш “демократична”, аніж, напр., пірамідальних клітин. “Дефіцит демократї” пірамідальних клітин частково компенсується пов’язаним з відстанню масштабуванням синаптичної провідності в апікальних дендритах CA1 нейронів.

Проте цей тип компенсаторського синаптичного масштабування не був знайдений в базальних та апікальних дендритах нейронів 5 шару кори . Одне з рішень цієї ключової для розуміння активної природи дендритів проблеми, яке було нещодавно знайдене, полягає в тому, що “не цілком демократичні” дендрити неокортикальних пірамідальних нейронів, - в силу складності інформації, яку вони оброблять, - складаються із відносно незалежних обчислювальних субодинць, які сигмоїдально модулюють їх синаптичні вхідні імпульси до глобального сумування і кожна з яких здатна породжувати дендритний спайк. Чи приведуть ці спайки до аксонного потенціалу дії залежатиме від інтеграції одиничних відповідей цих субодиниць.

Дендритні спайки можуть бути породжені кластерними або розподіленими вхідними імпульсами до однієї дендритної гілки, однак вхідні імпульси, розподілені на багатьох дендритних гілках будуть менш ефективні, отже змушуючи їх групуватись в кластери. За таким сценарієм сусідні вхідні імпульси на тій самій гілці сумуються сигмоїдально, тоді як надто віддалені вхідні імпульси або імпульси до різних гілок сумуються лінійно. Отож, подібна просторова сегментація обробки імпульсів у дендритах не підтримує ідею про глобальну сумацію і, натомість, дозволяє говорити про пірамідальний нейрон, як двошарову “нейронну мережу”, де дендрити постають як “нейрони в нейронах”: на першому шарі синаптичні вхідні імпульси інтегруються індивідуальними гілками, сигмоїдальними субодиницями (що відповідає довгим, тонким дендритам клітини), а на другому шарі вихідні імпульси цих субодиниць сумуються в головному дендритному пучку і сомі, перш ніж досягнути конечного порогу генерації потенціалу дії . Ця ідея може бути розширена: пірамідальний нейрон може бути багатошаровою мережею, де інтеграція окремо відбувається в апікальному пучку, апікальному нахиленні, а базальні дендритні гілки діють як проміжні шари. Ці ідеї нещодавно знайшли ряд експериментальних підтверджень . Див. приклад з CA1 пірамідальними нейронами в попередньому розділі. Так само було відкрито, що поширення дендритних спайків підтримується синаптично активністю на задньому тлі в пірамідальних нейронах 5 шару.

Компроміс між “демократією” і “незалежністю” в дендритній обробці інформації нещодавно був знайдений при вивченні не пірамідальних клітин, а т.зв. координатних (grid) клітин (зірчастих нейронів енторіальної кори ) і полягає в тому, що якщо дендрити мають сильний вплив на соматичний мембранний потенціал (“демократія”), тоді, із-за двосторонності електротонічного з’єднання (існування градієнту напруги між дендритами і сомою, як результат потенціалу дії зворотного поширення), сома сильніше впливатиме на дендритні процеси (втрата “незалежності” - здатності самостійно від інших дендритів інтегрувати свої вхідні сигнали), вироджуючи їх локально сумовану інформацію. Інакше кажучи, змінюючи дендритні властивості для збільшення незалежності веде до зменшення впливу дендритів на сому і, як наслідок, до зменшення синаптичних вхідних сигналів на самі дендрити.

Втім, двошарова модель нейрону описує тільки просторове групування синаптичних вхідних імпульсів, залишаючи поза увагою, як нейрон обробляє темпоральні форми вхідних імпульсів. Наразі запропонована тільки одна компартментна модель, яка здатна пояснити темпоральну інтеграцію імпульсів дендритами. Відповідно до цієї моделі, відповідь дендритних сегментів може бути описана як нелінійна сигмоїдальна функція одночасно і ступеня часової синхронності, і просторового групування синаптичних входів. Тоді нейрон постає як багатошарова мережа: дендрити вибірково підсилюють відповіді до релевантних просторовочасових вхідних спайків, тим самим діючи в різних інтегративних режимах як багатошаровий детектор співпадінь. Ця модель також узгоджується із експериментальними даними, які показують, що в різних поведінкових станах можуть бути залучені різні форми нейронної інтеграції.

Дендрити, як обчислювальні субодиниці нейронів

Відомий постулат Дональда Хебба, який є основою класичної теорії синаптичної пластичності, трактує всі синапси рівними та ігнорує будь-який внесок дендритів в синаптичну пластичність. Як він писав у своєму підручнику з психології: "...[Ф]ункцією дендритів є отримання збуджень від інших клітин... Дендритна провідність є повільною та неефективною, вважається, що вони є примітивними структурами, а безпосереднє збудження тіла клітини є еволюційне удосконалення, яке дозволяє більш ефективну провідність". Подібно до Хебба, інші нейробіологи довгий час також вважали, що дендрити виконують лише з'єднувальну функцію і тільки передають інформацію від синапсів до соми, не відігарючи якої-небудь значної ролі в синаптичній пластичності, зміні вхідних імпульсів і обчисленнях нейрону.

Докорінна зміна в уявленні про природу та функції дендритів була пов'язана з теоретичними працями Вілфріда Ралла та його учнів і колег, які показали, що навіть пасивні дендрити мають значний вплив на електричні властивості соми. Втім, з обчислювальної точки зору, пасивні дендрити можуть виконувати лише кілька елементарних операцій: фільтр низьких частот, арифметику з насиченням і схожі на множення взаємодії між синаптичними вхідними імпульсами. Однак значно більш багатший та складніший репертуар нелінійних і нестаціонарних операцій з'являється, якщо дендритні дерева мають потенціалзалежні мембранні провідності. Окрім вже зазначених активних інтегративних властивостей, активні дендрити володіють складним і поки-що мало зрозумілим апаратом для синаптичної пластичності. За останні кілька десятиліть було знайдено цілий масив свідчень дендритної пластичності, як то синаптична та внутрішня пластичність і гомеостатичні механізми, що часто діють локально і паралельно один з одним, регулюючи активні властивості дендритів, тим самим впливаючи не тільки на дендритні обчислення, але є на формування пам'яті та навчання на субклітинному рівні.

Зміни в морфології дендритів у дорослому мозку відбуваються дуже повільно. До прикладу, тривала візуалізація дендритів в барельній корі миші не показала яких-небудь додавань або видалень дендритних гілок на протязі одного місяця. Тому, вважається, що не так самі дендрити, як дендритні шипики є елементарними одиницями зберігання пам’яті та формування синаптичної пластичності, обумовленої змінами в синаптичній ефективності через довготривалу потенціацію (LTP) і довгострокове осблаблення (LTD). На відміну від дендритів, шипики неперервно і спонтанно формуються у мозку, рухаючись, виростаючи та відходячи на протязі кількох хвилин, а їх розмір корелює з їх функціональною синаптичною ефективністю, як in vivo, так in vitro.

Вплив на нейронну пластичність

Незалежно від механізмів стимулювання, важлива ознака наявності синаптичної пластичності це збільшення внутрішньоклітинної концентрації кальція протягом стимулювання. Від амплітуди і тривалості постсинаптичного тимчасового збільшення кальцію протягом стимулювання залежить те, посилиться чи послабиться синаптична передача. Тривале і помірне збільшення кальцію веде до LTD, тоді як коротке і сильне збільшення - до LTP. Активація тільки одного збуджувального синапсу веде до накопичення кальцію в індивідуальних дендритних шипиках, залучаючи для цього NMDA рецептори, що завдяки сучасним досягненням у технології нейровізуалізації може бути побачено та виміряно in vivo Втім, до цього часу кількісних оцінок кальцієвих імпульсів, що лежать в основі цих механізмів, не отримано.

Відкриття потенціалів дії зворотного поширення було одним із перших свідчень синаптичної пластичності в дендритах, оскільки вони уможливлюють часову координацію та виявлення співпадінь. Результати багатьох досліджень підтверджують, що Ca²⁺ імпульси, пов’язані з bAP та синаптичними вхідними імпульсами, сумуються суперлінійно, коли синхронність двох подій відбувається в досить вузькому часовому інтервалі (<50 мсек). Ця взаємодія між входом та виходом дозволяє спайкам, що слідують за синаптичним вхідним імпульсом протягом кількох дескятків мсек, згенерувати постсинаптичний Ca²⁺ імпульс, який є значно більшим, аніж якби спайк передував вхідному імпульсу або надто сильно відставав від нього (>50 мсек). Ця часова синхронність обумовлюються NMDA рецептором та потенціалзалежними каналами, і є одним із механізмів пластичності, залежної від часу спайку (spike-timing dependent plasticity, STDP), яка є розширеною версією хеббівської моделі синаптичної пластичності.

Правило навчання Хебба вимагає виявлення співпадінь в пресинаптичній та постсинаптичній активності. Відповідь детектора співпадінь за присутності обох імпульсів має бути якісно відмінною від відповіді до кожного з цих імпульсів окремо. Як було згадано перед цим, найкраще на роль такого детектора підходить унікальний макромолекулярний комплекс - NMDA рецептор (NMDA-R), який може лежати в основі LTP. Маючи ряд незвичних біофізичних рис, NMDA-R відкриваєтья тільки коли обидва, пресинаптичні та постсинаптичні нейрони, є активованими. Тобто, відкриття рецептора вимагає і пресинаптичного хімічного імпульсу (нейромедіатора) і постсинаптичного електричного імпульсу (локальну мембранну деполяризацію). Коли ці дві умови виконуються в той самий час, відкриття NMDA-R дозволяє Ca²⁺ іонам ввійти в постсинаптичний нейрон та активувати Ca²⁺ сприйнятливі ферменти, що врешті решт і приводять до синаптичного посилення або ослаблення.

Як і інший іонотропний рецептор, AMPA-рецептор, NMDA-R активується збуджувальним нейромедіатором глутаматом, але його сприйнятливість до цього медіатора значно більша (EC₅₀ в діапазоні 1 мкм), що робить цей рецептор більш сприйнятливим до його менших концентрацій. Він також має повільнішу частоту деактивації після короткотривалого застосування глутамату, що означає, що будучи один раз пресинаптично вивільнений, глутамт зв’язується з рецептором і залишається з’єднаним з ним протягом довгого часу. Саме тому NMDA-R діє як довготривалий індикатор пресинаптичної активності. Саме ці властивості роблять NMDA рецептор ідеальною основою для синаптичної пластичності (напр., STDP) та виявлення співпадінь.

LTP сприяє довгостроковій вибірковій стабілізації та кластеризації дендритних шипиків

З іншого боку, оскільки внутрішньоклітинна концентрація кальція є необхідною умовою для виникнення синаптичної пластичності, тоді синаптично породжені локальні дендритні спайки можуть бути однією з причин синаптичної пластичності, і навіть самі по собі спричиняти LTP та LTD. Так, до прикладу, в одному з нещодавніх досліджень було зроблено неочікуване відкриття, що синаптично викликані дендритні спайки стимулюють LTP в CA1 нейронах гіпокампу, однак ця синаптична пластичність не потребує активного зворотного поширення натрієвих соматичних потенціалів дії, оскільки вони блокуються локальним застосуванням до найближчої частини апікального дендрита антагоніста натрієвого каналу - TTX. Скоріш за все, формування міцної LTP у віддалених дендритах потребує відносно сильної стимуляції і, як наслідок, локальних дендритних спайків, а не ослабленого потенціалу зворотного поширення.

В цьому ж самому дослідженні було показано, що LTP в близьких дендритах також може бути викликане локальними дендритними спайками за відсутності соматичних потенціалів дії. Відтак, стимуляція пластичності не обов'язково повинна бути пов'язана із аксонним зворотним потенціалом дії. А оскільки просторово разом локалізовані синаптичні вхідні імпульси мають більшу вірогідність викликати локальні дендритні спайки та LTP, з цього випливає важливий висновок, що аксони пресинаптичних нейронів із корельованою активністю утворюють синаптичні кластери в дендритному дереві, до якого надсилають імпульси. Подібна синаптична кластеризація (т.зв. “гіпотеза кластерної пластичності”) була теоретично передбачена ще до її відкриття, як ефективний спосіб обробки та збереження інформації нейроном.

Окрім знайдених свідчень in vitro досліджень на користь кластерної гіпотези, є ряд досліджень, які показують формування кластерів синаптичних вхідних імпульсів in vivo, найчастіше формування сусідніх чи дочірніх шипиків у групи дендритів. Одне з пояснень доцільності цієї кластеризації полягає в тому, що спільна активація синапсів в межах певних дендритів приведе до більшої дендритної деполяризації, яка в свою чергу запустить регенеративні події, тим самим забезпечуючи міцну соматичну відповідь. В такий спосіб синаптична кластеризація може служити засобом для гарантування, що імпульси, які складаються із множини одночасно активованих синапсів, надійно поширяться до соми чи збережуться в дендритах, тоді як некорельовані синапси не матимуть впливу на пластичність та потенціали дії. Хоча це є досить приваблива гіпотеза і має ряд експериментальних свідчень, існують дослідження із зовсім протилежними результатами, коли вхідні імпульси не кластеризуються, але широко розсіяні по дендритному дереву і не сходяться в єдиний дендрит, лінійно сумуючись.

Подібно до того, як внутрішньо нестабільною є класична Хеббівська пластичність, так само форми LTP, які спираються на дендритні локальні спайки, також будуть дестабілізувати розподілення ваг дендритного дерева. Тому, як і у випадку з хеббівською пластичністю, стійкість дендритної інформації повинне забезпечувати довготривале послаблення. Нещодавно було знайдено свідчення того, що NMDA-подібні спайки в неокортексі також здатні викликати LTD, але до великого подиву дослідників, ця форма LTD для свого виникнення потребує лише “одного пострілу” (т.зв. однострільне LTD) і не потребує соматичного потенціалу дії, хоча, можливо, цей феномен може залежати від певного регіону мозку. Таке “однострільне” синаптичне правило навчання кардинально різниться від класичного протоколу стимуляції LTD, яке зазвичай включає сотні повторень, і повинно спиратись на зовсім інші механізми, аніж класичні та синхронізаційні форми LTD. Беручи до уваги, як швидко викликається це однострільне LTD, дослідники вважають, що воно може слугувати для інших обчислювальних цілей, аніж класичні форми LTD, наприклад, бути основою для “однострільного” швидкого навчання.

Ще більше ускладнило розуміння природи дендритного обчислення відкриття форми “однострільного” LTP, хоча вже в CA1 нейронах гіпокампа. Цей тип LTP потребує тільки однієї пачки (burst) пресинаптичної активності і залежить від локальних дендритних спайків. Відносно великі ЗПСПи, використані дослідниками для стимуляції однострільного LTP, прпиускають, що кілька десятків пресинаптичних CA3 пірамідальних нейронів мали б одночасно бути активовані in vivo з досить високою часовою точністю, що, втім є цілком можливим протягом гіпокампних гострих хвиль, які видно на ЕЕГ. Відтак, відкриття цього швидкого LTP, навіть якщо воно обмежується тільки певним регіоном мозку, показує швидкість та некласичність суто дендритного обчислення, яке лежить в основі збереження інформації, будучи цілком незалежне від аксонного потенціала дії зворотного поширення.

Тож, все більше накопичується даних, що локальні дендритні спайки можуть викликати двосторонню синаптичну пластичність. На відміну від STDP, яка потребує співпадіння між пре- і постсинаптичними спайками, зумовлена локальними спайками пластичність включає співпадіння синаптичних активацій тісно згрупованих вхідних імпульсів до однієї і тієї ж частини дендриту. Це є свідченням нового, ще незнаного правила навчання, згідно з яким нейрони діляться на великі незалежні модулі інтеграції та навчання, що не залежать від звичного імпульсу зворотного зв’язку від соми (bAP).

Важлива відмінність між STDP та викликаною локальними спайками пластичністю полягає в швидкості стимуляції: тоді, як STDP потребує багато повторень співпадаючих пре-пост стимуляцій, то всього лишень одного локального спайка достатньо для спричинення LTD чи LTP, але див. також . Дослідження CA1 пірамідальних нейронів виявили, що навіть одна активація єдиного синаспа здатна викликати локальну деполяризацію, достатню для активації NMDA рецепторів. Подібне збільшення в швидкості стимуляції пов’язане в значній мірі із взаємною активацією сусідніх NMDA рецепторів, що знаходяться на одному дендриті. Відтак, залежна від локального спайку пластичність може бути вирішальним механізмом, що лежить в основі швидкого здобуття спогадів, робочої пам'яті.

Вибірковість дендритів до напрямку

Амакринові клітини(червона стрілка) в сітківці Xenopus. Пунктирна лінія вказує внутрішній сітчастий шар

Одним з найбільш яскравих та найкраще вивчених прикладів того, наскільки складними можуть бути дендритні обчислення, є вибірковість до напрямку (directional selectivity, DS). Вибіркові до напрямку нейрони здатні реагувати на рух зображень в одному напрямку (PREF), але не в іншому (NULL). Ці нейрони існують в багатьох видів, від очей мух до кори ссавців, і в більшості з них проявляється активна роль дендритних обчислень. Одне з перших переконливих експериментальних підтверджень залучення дендритів у вибірковість напрямку було проведене на зоровій системі мухи in vivo. Це дослідження показало, що вхідний імпульс до кожної дендритної гілки, а отже і дендритний кальцієвий імпульс, як результат цього входу, вже є DS, але потрібна була ще дендритна фільтрація, аби утримувати узгоджену реакцію вільною від просторових властивостей візуальної сцени, щоб гарантувати суто напрямкову вибірковість вихідного сигналу в аксоні. Класичною моделлю вивчення механізмів дендритного обчислення напрямкової вибірковості є дослідження “вибірковості до напрямку гангліозних клітин сітківки” (Direction-Selective Retinal Ganglion Cell, DSRGC).

Вілфрід Ралл в 1969 році запропонував першу просту модель того, як дендрити можуть втілювати подібну DS. Наразі ж точаться дебати щодо визначення первинного рівня нейронів, що виявляє таку вибірковість. Одні дослідники вважають, що нелінійний взаємозвязок між збудженням та інгібуванням є вірогідним механізмом для пояснення DS в гангліозних клітинах. Інші дослідники, на основі теоретичної моделі, вважають, що вхідний імпульс до DSRGC вже є вибірковим до напрямку, а первинно ця вибірковість може бути обчислювана в індивідуальних дендритних гілках зореподібних амакринових нейронів (SBAC), які є пресинаптичними до гангліозних клітин сітківки. Ці клітини не мають відвідних аксонів, але синапси на віддалених кінцях їх дендритів виконують функцію виходу сигналу. З використанням двофотонної оптичної візуалізації концентрації кальцію в дендритах SBAC, було виявлено, що концентрація кальцію на кінчиках дендритів SBAC дійсно є вибірковою до напрямку. Хоча, всупереч моделі, реакція клітин все ще вибіркова за присутності ГАМК_А блокаторів.

Патологія дендритів

Одним із найбільш переконливих свідчень щодо активної і важливої роль дендритів у нейронних процесах є нейродегенративні, вікові та психіатричні розлади, які з ними пов’язані. Із збільшенням даних про інтегративні та пластичні функції дендритів, також збільшується розуміння, чому навіть невеликі структурні зміни в дендритах здатні призвести до (чи супроводжувати) значних порушень у нормальному функціюванні мозку.

1974 року Домінік Пурпура (Dominick Purpura, 1974 Science) у своїй вже класичній статті в Science висунув гіпотезу, що відкриті в ті часи аномалії дендритних шипиків (дисгенез) лежить в основі деяких із типів розумової відсталості. Ця стаття, разом з іншими , започаткувала детальне вивчення дендритів та шипиків і їх зв’язку з психоневрологічними захворюваннями. З тих пір було відкрито сильну кореляцію між дендритною патологією та розумовою відсталістю, зокрема такими захворюваннями, як аутизм, синдроми Дауна, Ретта, Мартіна-Белл, Вільямса та Рубінштейна-Тейбі

Дистрофія дендритів у трансгенних мишей з хворобою Альцгеймера (3xTg-AD). Протягом 60 дневної дво-фотонної візуалізації in vivo та конфокальної візуалізації було помічено значне зменшення в щільності дендритних шипиків (від 0.40±0.03 µm⁻¹ до 0.26±0.04 µm⁻¹) разом із збільшенням дендритного об'єму. Масштаб: 10 µm.

В цілому, ці та інші вікові розлади характеризуються зменшенням дендритної довжини, скороченням форм розгалужень та кількості шипиків. Ті ж шипики що залишаються, часто є дуже довгими та тонкими. Зрозуміло, що виконуючи важливі біологічні та обчислювальні функції, так кардинально змінені дендрити не можуть функціювати нормально. Разом з тим, змінена морфологія може й не бути первинною причиною розладів, натомість виступати, як компенсаційна або вторинна зміна, пов’язана з іншою, більш первинною патологією. До прикладу, багато із зазначених змін дендритної морфології можуть виникнути внаслідок деаферентації (втрати можливості проведення сенсорного збудження від периферії до центру)

Перші свідчення про зміни в морфології дендритів, зумовлених патологічними порушеннями, були отримані при дослідженні уражень викликаних деаферентацією і, як наслідок, втратою синаптичних вхідних імпульсів. Було виявлено, що ці ураження привели до цілковитого зменшення, деформації та дезорієнтації дендритів в мозочкових клітинах Пуркіньє Зумовлені ураженнями дендритні зміни, суттєве скорочення довжини віддалених дендритів також були виявлені в гранулярних клітинах| в зубчатій звивині як наслідок деаферентації енторіальної кори. З іншого боку, був виявлений і зворотній ефект - розпускання базальних дендритів гранулярних клітин гіпокампа, спричинене тривалою епілептиформною активністю.

Досить давно відомо, що втрата нейронів та синапсів в певних регіонах мозку є одним із наслідків нормального старіння в здорових дорослих. Окрім того, в процесі старіння було виявлено також зміни в дендритній структурі та кількості шипиків , хоча ступінь та специфіка цих змін наразі не відомі. Тож сьогодні ще важко пов’язувати ці морфологічні зміни із когнітивними порушеннями.

Окрім того, ряд досліджень показало, що значні зміни в морфології дендритів, шипиків та синапсів характерні для хвороби Альцгеймера та шизофренії . бета-амілоїдний пептид, який може вести до утворення амілоїдних бляшок і пов’язаний із хворобою Альцегймера, може блокувати А-тип потенціал-залежного калієвого каналу в дендритах пірамідальних клітин. Особливо вразливі до руйнівного впливу бета-амілоїдів калієві канали тонких гілок похилих дендритів, в результаті чого можуть виникати погіршення когнітивних функцій.

Накопичення особливих протеїнів (т.зв. тільця Леві) в дендритах часто характерне для хвороби Паркінсона. Однак наразі важко говорити про функціональні наслідки таких змін та про ступінь їх зв’язку із даними захворюваннями.

Методи дослідження та моделювання

Важливі віхи у методології вивчення дендритів .

Дата	Методи і технології	Результати
1870	Метод Гольджі	Дендритна морфологія
1930-ті	Зовнішньоклітинні поля	повільні хвилі кори
1950-ті	Внутрішньоклітинна реєстрація	ЗПСП; за окремими винятками, пасивні дендрити
1959	Кабельна теорія	Дендрити впливають на електричні властивості соми
1960-ті	Кількісна мікроанатомія	Дендритні параметри і виміри
1970-ті	Міждендритна реєстрація	Дендритні потенціали дії
1980-ті	Компартментне моделювання	Активні і пасивні властивості
1980-ті	Молекулярна біологія	Молекулярне різноманіття каналів
1990-ті	Флуоресцентна мікроскопія	[Ca2+]i входження в дендритах, шипиках
1990-ті	Петч-клемп дендритів.	Активність та інтегративність каналів
1997	Дво-фотонна мікроскопія	Реєстрація одиничного дендрита, кальцієві імпульси та детектор співпадінь
1999	Потенціал-залежні барвники	Одночасна реєстрація соми і дендрита, аксонний ПД, дендритний спайк і bAP
2006	Вивільнення глутамату (glutamate uncaging)	Дендритна пластичність
2002-07	Динамічний клемп (Dynamic clamp)	Дворівнева структура, дендритна демократія і дендритні обчислення
2010-2013	Моносинаптичне відслідковування з використання вірусних векторів; GCaMP	Кластеризація шипиків; Візуалізація дендритного потенціала дії, LTP та напрямкова вибірковість

Історія

Перший детальний опис дендритів (або “протоплазматичних відростків”, як вони спочатку називались) був зроблений Камілло Гольджі в 1873 році. Втім він не зрозумів їх функції, вважаючи, що вони виконують лише живильну роль для нейрона. Першим, хто почав трактувати дендрити, як самостійні функціональні одиниці, був Сантьяго Рамон-і-Кахаль, який використавши розроблений Гольджі метод фарубвання нервових тканин, запропонував нейронну доктрину, згідно з якою дендрити поставали як місце синаптичних контактів між нейронами та виконували функцію приймання і передачі синаптичних імплуьсів. Коли функції та типи дендритних дерев були вивчені більш детально, Вільям Хіс (Wilhelm His) у 1889 році замінив термін “протоплазматичні відростки” на “дендрити”.

Пізніше Рамон-і-Кахаль для пояснення механізмів нейронної обробки інформації запропонував концепцію “динамічної поляризації”, згідно з якою інформація протікає в одному напрямку: синапс ⇢ дендрит ⇢ сома ⇢ аксон. Гіпотеза, яка лежала в основі такого припущення, полягала в тому, що для виконання інтегративних функцій нейроном, в ньому має відбуватись градуювальна сумація інгібуючих та збуджувальних імпульсів, інакше нейрони та дендрити функціонуватимуть лише як реле, не змінюючи та не додаючи інформацію в процесі її передачі.

До 1930-х років вивчення дендритів було головним чином анатомічним і лише коли методи дослідження аксонів (отримані на основі вивчення периферійних нервів) були застосовані до вивчення електричних сигналів в корі головного мозку, дендрити почали вивчатись електрофізіологічно. Стимулювання зорового нерва або поверхні кори вело до появи від’ємного потенціалу (кілька мілівольт) на поверхні, що був надто повільним, аби бути наслідком аксонних потенціалів дії, що реєструвались в ізольованих периферійних нервах. Тоді Джордж Бішоп (George H. Bishop) з колегами , використовуючи великі електроди для реєстрації в дендритних шарах зорової кори, зробили припущення, що ці від’ємні хвилі поверхні кори є непровідними, постійними потенціалами, які згодом Екклс трактував, як синаптичні потенціали в дендритах. Грунтуючись на цих здогадах та власних дослідженнях, Бішоп прийшов до висновку, що “головна і найбільш характерна фунція нервових та інших збуджувальних тканин здійснюється за допомогою градуювальних реакцій” . Оскільки таке уявлення електротонічного поширення реакцій в дендритах узгоджувалось з ідеями динамічної поляризації Кахаля та нейронної інтеграції Чарлза Шеррінгтона, то воно було найбільш поширеним (за окремими винятками ) серед нейробіологів аж до початку 1960-х років.

З появою внутрішньоклітинної реєстрації з допомогою мікроелектродів, в багатьох типах нейронів були відкриті збуджувальні та інгібуючі постсинаптичні потенціали (ЗПСП та ІПСП). Також були визначені властивості синапсів (потенціал рівноваги) та виміряні ключові параметри постсинаптичної клітини (мембранні часова та просторова сталі). Накопичена нова інформація дозволила поставити ряд питань щодо того, як здійснюється інтеграція пасивних синаптичних потенціалів в дендритах, їх просторова і часова сумація. Було висуното кілька припущень , що дендрити мають більш примітивну мембрану, аніж аксони, і тому не мають можливості для активної електричної провідності. Відповідно, вважалось (на основі досліджень мотонейронів та сенсорних рецепторів , що потенціал дії виникає тільки в аксонному горбику, як наслідок алгебраїчної сумації ЗПСПів та ІПСПів, що надходять до різних частин нейрону.

Оскільки грунтовані на тодішніх електрофізіолгічних даних розрахунки для мотонейронів показали, що просторова стала є відносно короткою, то ряд дослідників, особливо Джон Екклс, вважали, що ЗПСПи із синапсів у віддалених регіонах дендритів із-за швидкого убування їх амплітуди не мають значного впливу на електричну поведінку нейронів та генерацію потенціалу дії ; тільки синапси на ближчих до соми дендритах могли брати участь у нейронній активності.

Тому для багатьох нейробіологів стала великою несподіванкою опублікована в 1957 році стаття маловідомого Вілфріда Ралла (1922 р.н.), колишнього постдока Екклса, після якої з’явилась серія інших його статей, які змінили не тільки уявлення про дендрити, але й про нейрони . Навчаючись з відзнаками на фізичному факультеті Єльського університету, з початком війни він був залучений до аналітичної роботи в Мангеттенському проекті. Після війни, працюючи, як постдок в Чіказькому університеті Ралл, отримав навички в елктрофізіології та брав участь в експериментах з аксоном кальмара, які проводив відомий американський біофізик Kenneth Cole і які в результаті привели до відкриття потенціла дії. З початку 1950-х рр. він продовжив свої дослідження в лабораторії Екклса в Новій Зеландії, де вивчав з його групою передачу сигналів в мотонейронах та використання мікроелектродів для реєстрації цих сигналів. Попрацювавши деякий час в лабораторії Бернарда Каца в Лондоні, він повернувся до США, де розпочав роботу в математичнному відділенні Національних інститутів здоров’я.

В 1957 році Екклс та інші дослідники опублікували результати досліджень мотонейронів, які показували поширення потенціалів, викликаних інжекцією струму в тіло клітини. Фази розпаду потенціалів, вважав Екклс, виражаються лише однією експонентою, так, як у простій схемі опору та ємності, якими моделюється мембрана соми. Проаналізувавши дані Екклса та його групи, Ралл виявив, що реєстровані ними короткотривалі потенціали були значно повільнішими, аніж очікувалось і скоріше за все це пов’язано з тим, що струм йде в дендрити, а отже часова і просторова сталі нейронів є значно більшими. Того ж 1957 року він опублікував коротку замітку в Science, де показав, що фіксовані Екклсом короткотривалі потенціали більше узгоджуються із моделлю соми, до якої приєднаний довгий циліндр, яким є дендритне дерево. .

Коли Ралл усвідомив, що дендрити відіграють значну роль в електричній провідності нейронів, він почав детальне вивчення геометрії розгалужень дендритів мотонейронів, що дозволило йому застосувати до них кабельну теорію, звівши все різноманіття дендритних дерев до одного циліндра. Це не тільки спрощувало вивчення дендритів, але й дозволяло відкрити їх нові властивості, зокрема Ралл передбачив, що синапси на віддалених дендритах також впливають на соматичну деполяризацію. Однак всі статті, які він надсилав до журналів, відхилялись редакторами, аргументуючи, що знайдене Раллом убування короткотривалого потенціалу було пов’язане з особливостями технічних приладів і не мало суттєвого значення. Втім, на кількох статтях Ралл побачив коментарі та редагування, характер яких цілком свідчив, що їх читав Екклс. Тоді Ралл опублікував свої теоретичні статті у маловідомому журналі “Experimental Neurology”, в якому Екклс не був редактором. Тільки через десятиліття, коли накопичилось нові дані, теорії Ралла отримали підтвердження та визнання, а його кабельні рівняння та математичні моделі дендритів заклали основу нової галузі нейронаук - обчислювальної нейронауки (computational neuroscience). Його подальші наукові роботи були черговим яскравим прикладом того, як в біології можуть ефективно поєднуватись математика та експеримент, а теорія може мати не менш важливе значення, аніж практика.

Втім, для того, аби обчислювальні моделі могли пояснити дендритні властивості, бракувало даних щодо їх детальної анатомії та фізіології. Саме тому в 1970-х роках нову сторінку у вивченні дендритів започаткувала кількісна мікроанатомія, тобто детальне і точне вимірювання дендритних діаметрів та довжини гілок. Завдяки кропіткій праці анатомів, фізіологів та математиків були отримані перші детальні параметри кіркових нейронів, мотонейронів , клітин Пуркіньє тощо . Завдяки появі обчислювальної техніки та більш-менш гнучких мов програмування, отримані мікроанатомічні дані лягли в основу обчислювальних моделей, на основі яких було відкрито цілий ряд нових дендритних властивостей .

Хоча в 1950-х та ранніх 1960-х панівним було уявлення, що дендрити були пасивними відростками нейронів, які просто сумують збуджувальні та інгібуючі імпульси, накопичувались поодиничні свідчення, що в дендритах також може поширюватись потенціал дії. Вперше їх зафіксував у 1951 році видатний китайський нейрофізіолог en:Hsiang-Tung Chang, який тоді працював в Єльському університеті і мав ще більш драматичну долю, аніж Ралл В опублікованій того року статті він повідомив про те, що дендрити можуть збуджуватись під впливом електричної стимуляції і здатні генерувати потенціали дії, які різняться від аксонних тим, що не є “все-або-нічого” реакціями. У восьми інших своїх публікаціях він підтвердив свої знахідки і навіть висунув радикальний здогад, що синапси на дендритах, на відміну від соми, пов’язані із свідомістю, сприйняттям та мисленням.

Іншим важливим здогадом Чанга було визнання за дендритними шипиками (які він називав “брунечки”) функції обмеження синаптичної збудливості, оскільки вони постають як механічний бар’єр що запобігає досяганню синаптичними виступами стовбура дендритів. Шипики, через їх високий омічий опір, пов’язаний з їх надто тонкими “стеблами”, повинні уповільнювати та послаблювати синаптичні збуджувальні імпульси, тим самим відіграючи активну, а не пасивну роль в синаптичній інтеграції. Саме на основі цих результатів Чанга в 1970-х роках виникла нова цікавість до шипиків та їх ролі в навчанні та запам’ятовуванні

Також в 1950-х роках ряд дослідників повідомляло про реєстрацію антидромічних потенціалів дії та дендритних спайків , що повинно було б схилити більше нейробіологів до визнання активної ролі дендритів. Втім, тільки з кінця 1980-х початку 1990-х вчені почали поступово схилятись до думки, що дендрити не тільки передають інформацію, але й змінюють та зберігають. Найбільш однозначно існування дендритних спайків було показано в серії статей Стюарта та Сакменна протягом 1993-1998 років, які використали ціло-клітинні петч електроди для реєстрації одночасно соматичного потенціала дії та дендритного спайка. Це були перші безпосередні свідчення існування потенціалзалежних іонних каналів в дендритах для генерації та підтримки потенціалів дії

1990-ті та 2000-ні роки справедливо можуть бути названими періодом розквіту досліджень дендритів. Стрімкий прогрес технологій, молекулярної біології та обчислювальних технік призвів до швидкого зростання нових відкриттів, пов’язаних з дендритними обчисленнями та пластичністю, як структурною, так і функціональною.

Примітки

1) ↑  Дана величина вимірюється в сантиметрах і означає, що відстань, на яку поширюється зміна потенціалу, має зростати із збільшенням опору мембрани (який перешкоджає втраті струму внаслідок витоку струму) і, навпаки, має зменшуватись із збільшенням внутрішнього опору (що перешкоджає проходженню струму вздовж волокна). Відтак, чим більше значення r_m, тим більше значення $\lambda$, а чим більше значення $r_{i}$, тим менше значення $\lambda$.

Література

Монографії та підручники

• Вільям Ф. Ґанонґ. Фізіологія людини: Підручник/Переклад з англ.Наук.ред.перекладу М.Гжегоцький, В.Шевчук, О.Заячківська.—Львів:БаК, 2002.—784 с. ISBN 966-7065-38-3
• Николлс, Джон Г. (2012). От нейрона к мозгу. с. 671. ISBN 9785397022163.
• Stuart G, Spruston N, Hausser M., ред. (1999). Dendrites. Oxford University Press. с. 139—160. ISBN ISBN 0198566565.. {{cite book}}: Перевірте значення |isbn=: недійсний символ (довідка)
• Segev I., Rinzel J. and Shepherd G., ред. (1995). The Theoretical Foundation of Dendritic Function: Selected Papers of Wilfrid Rall with Commentaries. MIT Press. с. 456. ISBN 9780262193566.
• Yuste, Rafael (2010). Dendritic Spines. MIT Press. с. 264. ISBN 9780262013505.
• Hille, Bertil (2001). Ionic Channels of Excitable Membranes. Sinauer Associates, Incorporated. с. 814. ISBN 9780878933211.
• Korogod Sergey M. and Suzanne Tyč-Dumont (2009). Electrical Dynamics of the Dendritic Space. Cambridge University Press. с. 211. ISBN 9781139481229.
• Tuckwell, Henry C. (1988). Introduction to Theoretical Neurobiology: Volume 1, Linear Cable Theory and Dendritic Structure. Cambridge University Press. с. 304. ISBN 9780521350969.
• Koch, Christof (2004). Biophysics of Computation: Information Processing in Single Neurons. Oxford University Press. с. 562. ISBN 9780195181999.
• Koch Christof and Segev Idan, ред. (1998). Methods in Neuronal Modeling: From Ions to Networks. MIT Press. с. 671. ISBN 9780262112314.
• Galizia, C. Giovanni and Lledo, Pierre-Marie, ред. (2013). Neurosciences - From Molecule to Behavior: a university textbook. Springer. с. 736. ISBN 978-3-642-10769-6.
• Shepherd, Gordon M. (2009). Creating Modern Neuroscience: The Revolutionary 1950s. Oxford University Press. с. 304. ISBN 9780199741472.
• Squire, Larry, ред. (2008). Fundamental Neuroscience (вид. 3). с. 63. ISBN 978-0-12-374019-9.
• Ermentrout Bard and Terman David H. (2010). Mathematical Foundations of Neuroscience. Springer. с. 422. ISBN 9780387877075.

Оглядові статті

• Magee Jeffrey C and Johnston Daniel (2005). Plasticity of dendritic function. Current Opinion in Neurobiology. 15 (3): 334—342. doi:10.1016/j.conb.2005.05.013. ISSN 0959-4388.
• Sjostrom P. J., Rancz E. A., Roth A., Hausser M. (2008). Dendritic Excitability and Synaptic Plasticity. Physiological Reviews. 88 (2): 769—840. doi:10.1152/physrev.00016.2007. ISSN 0031-9333.
• Hausser M. (27 жовтня 2000). Diversity and Dynamics of Dendritic Signaling. Science: 739—744. doi:1126/science.290.5492.739. {{cite journal}}: Перевірте значення |doi= (довідка); Проігноровано невідомий параметр |Volume= (можливо, |volume=?) (довідка)
• Major Guy, Larkum Matthew E. and Schiller Jackie (2013). Active Properties of Neocortical Pyramidal Neuron Dendrites. Annual Review of Neuroscience. 36 (1): 1—24. doi:10.1146/annurev-neuro-062111-150343. ISSN 0147-006X.
• London Michael and Häusser Michael (2005). Dendritic computation. Annual Review of Neuroscience. 28 (1): 503—532. doi:10.1146/annurev.neuro.28.061604.135703. ISSN 0147-006X.
• Johnston D, Magee JC, Colbert CM, Christie BR (1996). Active Properties of Neuronal Dendrites. Annual Review of Neuroscience. 19 (1): 165—186. doi:10.1146/annurev.ne.19.030196.001121. ISSN 0147-006X.
• Mel Bartlett W. (1994). Information Processing in Dendritic Trees. Neural Computation. 6 (6): 1031—1085. doi:10.1162/neco.1994.6.6.1031. ISSN 0899-7667.
• Kasai Haruo, Fukuda Masahiro, Watanabe Satoshi, Hayashi-Takag Akiko, and Noguchi Jun (2010). Structural dynamics of dendritic spines in memory and cognition. Trends in Neurosciences. 33 (3): 121—129. doi:10.1016/j.tins.2010.01.001. ISSN 0166-2236.
• Johnston Daniel & Narayanan Rishikesh (2008). Active dendrites: colorful wings of the mysterious butterflies. Trends in Neurosciences. 31 (6): 309—316. doi:10.1016/j.tins.2008.03.004. ISSN 0166-2236.

Див. також

• Нейрон
• Синапс
• Мембранний потенціал спокою
• Аксон
• Потенціал дії
• Синаптична пластичність
• Неокортекс