Рецептор інсуліноподібного фактору росту 1 типу
Рецептор інсуліноподібного фактору росту 1 типу (англ. Insulin like growth factor 1 receptor, IGF-1R) – білок, який кодується геном IGF1R, розташованим у людини на довгому плечі 15-ї хромосоми.[5] Довжина поліпептидного ланцюга білка становить 1 367 амінокислот, а молекулярна маса — 154 793[6].
Це трансмембранний рецептор, який активується за допомогою інсуліноподібного фактору росту 1 типу (ІФР-1), а також за допомогою інсуліноподібного фактору росту 2 типу. Він належить до великого класу рецепторних тирозинкіназ. Цей рецептор опосередковує ефекти ІФР-1, який є білковим гормоном, що подібний за молекулярною структурою до інсуліну. ІФР-1 відіграє важливу роль в рості та продовжує й продовжує здійснювати анаболічний ефект у дорослих, а це означає, що він може викликати гіпертрофію скелетних м'язів і інших тканин-мішеней. Миші, позбавлені IGF-1R вмирають на пізніх стадіях розвитку, а також показують різке зниження маси тіла, що свідчить про сильний вплив цього рецептора на стимуляцію росту. Миші, що несуть тільки одну функціональну копію IGF-1R нормальні, але показують зниження маси тіла на ~ 15 %.
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MKSGSGGGSP | TSLWGLLFLS | AALSLWPTSG | EICGPGIDIR | NDYQQLKRLE | ||||
| NCTVIEGYLH | ILLISKAEDY | RSYRFPKLTV | ITEYLLLFRV | AGLESLGDLF | ||||
| PNLTVIRGWK | LFYNYALVIF | EMTNLKDIGL | YNLRNITRGA | IRIEKNADLC | ||||
| YLSTVDWSLI | LDAVSNNYIV | GNKPPKECGD | LCPGTMEEKP | MCEKTTINNE | ||||
| YNYRCWTTNR | CQKMCPSTCG | KRACTENNEC | CHPECLGSCS | APDNDTACVA | ||||
| CRHYYYAGVC | VPACPPNTYR | FEGWRCVDRD | FCANILSAES | SDSEGFVIHD | ||||
| GECMQECPSG | FIRNGSQSMY | CIPCEGPCPK | VCEEEKKTKT | IDSVTSAQML | ||||
| QGCTIFKGNL | LINIRRGNNI | ASELENFMGL | IEVVTGYVKI | RHSHALVSLS | ||||
| FLKNLRLILG | EEQLEGNYSF | YVLDNQNLQQ | LWDWDHRNLT | IKAGKMYFAF | ||||
| NPKLCVSEIY | RMEEVTGTKG | RQSKGDINTR | NNGERASCES | DVLHFTSTTT | ||||
| SKNRIIITWH | RYRPPDYRDL | ISFTVYYKEA | PFKNVTEYDG | QDACGSNSWN | ||||
| MVDVDLPPNK | DVEPGILLHG | LKPWTQYAVY | VKAVTLTMVE | NDHIRGAKSE | ||||
| ILYIRTNASV | PSIPLDVLSA | SNSSSQLIVK | WNPPSLPNGN | LSYYIVRWQR | ||||
| QPQDGYLYRH | NYCSKDKIPI | RKYADGTIDI | EEVTENPKTE | VCGGEKGPCC | ||||
| ACPKTEAEKQ | AEKEEAEYRK | VFENFLHNSI | FVPRPERKRR | DVMQVANTTM | ||||
| SSRSRNTTAA | DTYNITDPEE | LETEYPFFES | RVDNKERTVI | SNLRPFTLYR | ||||
| IDIHSCNHEA | EKLGCSASNF | VFARTMPAEG | ADDIPGPVTW | EPRPENSIFL | ||||
| KWPEPENPNG | LILMYEIKYG | SQVEDQRECV | SRQEYRKYGG | AKLNRLNPGN | ||||
| YTARIQATSL | SGNGSWTDPV | FFYVQAKTGY | ENFIHLIIAL | PVAVLLIVGG | ||||
| LVIMLYVFHR | KRNNSRLGNG | VLYASVNPEY | FSAADVYVPD | EWEVAREKIT | ||||
| MSRELGQGSF | GMVYEGVAKG | VVKDEPETRV | AIKTVNEAAS | MRERIEFLNE | ||||
| ASVMKEFNCH | HVVRLLGVVS | QGQPTLVIME | LMTRGDLKSY | LRSLRPEMEN | ||||
| NPVLAPPSLS | KMIQMAGEIA | DGMAYLNANK | FVHRDLAARN | CMVAEDFTVK | ||||
| IGDFGMTRDI | YETDYYRKGG | KGLLPVRWMS | PESLKDGVFT | TYSDVWSFGV | ||||
| VLWEIATLAE | QPYQGLSNEQ | VLRFVMEGGL | LDKPDNCPDM | LFELMRMCWQ | ||||
| YNPKMRPSFL | EIISSIKEEM | EPGFREVSFY | YSEENKLPEP | EELDLEPENM | ||||
| ESVPLDPSAS | SSSLPLPDRH | SGHKAENGPG | PGVLVLRASF | DERQPYAHMN | ||||
| GGRKNERALP | LPQSSTC |
Дві альфа-субодиниці і дві бета-субодиниці утворюють IGF-1R. Обидві альфа і бета-субодиниці синтезуються з однієї пре-мРНК. Білки-попередники піддаються глікозильованню, протеолітичному розщепленню, і зшивнню цистеїнових зв'язків з утворенням функціональних трансмембранних αβ-ланцюгів. α-ланцюги розташовані позаклітинно, в той час як β-субодиниці пронизуюють мембрану і відповідають за внутрішньоклітинну трансдукцію сигналу при стимуляції лігандом. Зрілий IGF-1R має молекулярну масу приблизно 320 кДа. Цей рецептор належить до родини, до якої також входять інсуліновий рецептор, IGF-2R (і їх відповідні ліганди IGF-1 і IGF-2) разом з кількома IGF-зв'язуючими білками.
IGF-1R і інсуліновий рецептор мають сайт зв'язування АТФ, який використовується для втримання донора фосфатів, що використовуються при автофосфорилювання. Між структурами IGF-1R і рецептора інсуліну гомологія складає 60 %.
У відповідь на зв'язування ліганду, α-ланцюг індукує автофосфорилювання тирозину β-ланцюгів. Ця подія спричинює каскад внутрішньоклітинних сигналів, що у типо-специфічних клітин часто спричиняє виживання і їх проліферацію. Структура комплексів автофосфорилювання 1165 і 1166 залишків тирозину, була ідентифікована в кристалах кіназного домену IGF-1R.
IGF-1R причетний до декількох видів раку, включаючи рак молочної залози, простати та рак легенів. У деяких випадках його антиапоптичні властивості дозволяють раковим клітинам чинити опір цитотоксичним властивостям хіміотерапевтичних препаратів або променевої терапії. При раку молочної залози, де інгібітори EGFR, такі як ерлотиніб використовуються для пригнічення сигнального шляху EGFR, IGF-1R надає стійкості раковим клітинам за рахунок формування половинок гетеродимерів, дозволяючи EGFR сигналізації відновитися в присутності відповідного інгібітора. Цей процес згадується як перехресний між EGFR і IGF-1R. Він додатково залучений в рак молочної залози за рахунок збільшення метастатичного потенціалу початкової пухлини шляхом наділення здатністю сприяти васкуляризації.
Підвищені рівні IGF-IR виражені в більшості первинних і метастатичних пухлин пацієнтів з раком передміхурової залози. Наявні дані свідчать про те, що IGF-IR сигнализація необхідна для виживання і росту, коли клітини раку простати прогресують до андрогенної незалежності.
IGF-1 зв'язується з, щонайменше, двома рецепторами клітинної поверхні: IGFR і рецепторами інсуліну. IGF-1R здається «фізіологічним» рецептором — він зв'язується при IGF-1 з значно більш високою афінністю, ніж з інсуліном. Як і інсуліновий рецептор, IGF-1R є рецепторною тирозинкіназою — це означає, що він здійснює передавання сигналу, викликаючи приєднання молекули фосфату до певних тирозинових залишків. IGF-1 активує рецептор інсуліну при приблизно 0,1x потенції інсуліну. Частина цього сигналювання може бути здійснена через IGF1R/IR гетеродимери.
Мутації в IGF1R, пов'язані з краніосиностозом.
Через подібність структур IGF-1R і рецептора інсуліну (IR), особливо в області сайту зв'язування АТФ та тирозинкіназної області, синтезування селективних інгібіторів для IGF-1R є досить складним. Важливе місце в сучасних дослідженнях посідають три основні класи інгібіторів:
- Терфостини (tyrphostins), такі як AG538 і AG1024. Вони показують деяку селективність по відношенню до IGF-1R щодо IR.
- Піроло[2,3-d]піридинові похідні, такі як NVP-AEW541, винайдений Novartis, які показують набагато більшУ (в 100 разів) селективність по відношенню до IGF-1R щодо IR.
- Моноклональні антитіла є, ймовірно, найбільш специфічні і перспективні терапевтичні сполуки.
IGF1R негативно регулюється мікроРНК MIR-7.
- The status, quality, and expansion of the NIH full-length cDNA project: the Mammalian Gene Collection (MGC). Genome Res. 14: 2121—2127. 2004. PMID 15489334 DOI:10.1101/gr.2596504
- Cooke D.W., Bankert L.A., Roberts C.T. Jr., Leroith D., Casella S.J. (1991). Analysis of the human type I insulin-like growth factor receptor promoter region. Biochem. Biophys. Res. Commun. 177: 1113—1120. PMID 1711844 DOI:10.1016/0006-291X(91)90654-P
- Tollefsen S.E., Stoszek R.M., Thompson K. (1991). Interaction of the alpha beta dimers of the insulin-like growth factor I receptor is required for receptor autophosphorylation. Biochemistry. 30: 48—54. PMID 1846292 DOI:10.1021/bi00215a008
- Soos M.A., Field C.E., Siddle K. (1993). Purified hybrid insulin/insulin-like growth factor-I receptors bind insulin-like growth factor-I, but not insulin, with high affinity. Biochem. J. 290: 419—426. PMID 8452530 DOI:10.1042/bj2900419
- Craparo A., O'Neill T.J., Gustafson T.A. (1995). Non-SH2 domains within insulin receptor substrate-1 and SHC mediate their phosphotyrosine-dependent interaction with the NPEY motif of the insulin-like growth factor I receptor. J. Biol. Chem. 270: 15639—15643. PMID 7541045 DOI:10.1074/jbc.270.26.15639
- Furlanetto R.W., Dey B.R., Lopaczynski W., Nissley S.P. (1997). 14-3-3 proteins interact with the insulin-like growth factor receptor but not the insulin receptor. Biochem. J. 327: 765—771. PMID 9581554 DOI:10.1042/bj3270765
- ↑ Захворювання, генетично пов'язані з рецептор інсуліноподібного фактору росту 1. типу переглянути/редагувати посилання на ВікіДаних.
- ↑ Сполуки, які фізично взаємодіють з insulin like growth factor 1 receptor переглянути/редагувати посилання на ВікіДаних.
- ↑ Human PubMed Reference:.
- ↑ Mouse PubMed Reference:.
- ↑ HUGO Gene Nomenclature Commitee, HGNC:5465 (англ.) . Процитовано 26 квітня 2018.
{{cite web}}: Обслуговування CS1: Сторінки з параметром url-status, але без параметра archive-url (посилання) - ↑ UniProt, P08069 (англ.) . Процитовано 26 квітня 2018.
|
Це незавершена стаття про білки. Ви можете допомогти проєкту, виправивши або дописавши її. |
