У 997 році Григорій V вів боротьбу з антипапою Іваном XVI, якого римський правитель Кресцентій II та міська знать намагались обрати папою. Бунт Кресченція II був подоланий імператором Оттоном III, який прибув до Риму. Антипапа Іван XVI утік, а Кресцентій зачинився у Замку Сант-Анджело. Війська імператора захопили антипапу в полон, йому було відрізано носа, вуха, язик, виколото очі, та публічно принижено перед папою та імператором. Імператорське військо оточило Замок Сант-Анджело, Кресченція було захоплено у полон і повішено на мурах замку.
Григорій V помер раптово. Існують підозри, що він помер не своєю смертю.