Коронавірусна хвороба 2019

Коронавірусна хвороба 2019 / COVID-19
Інші назви	Гостра респіраторна хвороба, яку спричинює коронавірус SARS-CoV-2 англ. SARS-CoV-2 acute respiratory disease; Гостра респіраторна хвороба, яку спричинює коронавірус 2019-nCoV англ. 2019-nCoV acute respiratory disease
Спеціальність	інфекційні хвороби, пульмонологія, вірусологія, епідеміологія і невідкладна медична допомога
Симптоми	кашель, гарячка, дихальна недостатність, головний біль, міалгія, перевтома, кровохаркання, діарея, задишка, лімфоцитопенія, анемія, аносмія, агевзія, гіпоксія, озноб, закладеність носа, анорексія, нудота, кон'юнктивіт, біль у животі, вірусна пневмонія, ушкодження мозку, делірій, психоз, енцефаліт, енантема, емоційне вигорання і еректильна дисфункція
Причини	SARS-CoV-2
Метод діагностики	полімеразна ланцюгова реакція зі зворотною транскрипцієюd, ІФА, КТ, ПЛР і експрес-тести на антиген COVID-19
Ведення	симптоматична терапія, противірусні препарати, оксигенотерапія, імунотерапія, імуноглобуліни для внутрішньовенного введення, імунодепресант, імунна сироватка і treatment of COVID-19d
Препарати	нірматрелвір/ритонавір, ремдесивір, молнупіравір, фавіпіравір, руксолітиніб, колхіцин, флувоксамін, касиривімаб/імдевімаб, інфліксімаб, абатацепт, ценікрівірок, тофацитиніб, лензілумаб, сарграмостим, маврілімумаб, отілімабd, традипітант, апрепітант, реместемцел-Ld, ібуділаст, апреміласт, іфенпродил, екулізумаб, равулізумаб, селінексор, празозин, лосмапімод, леронлімаб, нангіботид, пікліденозонd, фенретинід, ебселен, фостаматиніб, вададустат, ланаделумаб, зілукоплан, апабеталон, буцилламін, енісаміуму йодид і Деуремідевір
Класифікація та зовнішні ресурси
МКХ-11	RA01.0
МКХ-10	у версії МКХ-10 2016 року U07.1 (COVID-19, вірус ідентифіковано) [101] і U07.2 (COVID-19, вірус не ідентифіковано) [102]
OMIM	301051
DiseasesDB	60833
MeSH	D000086382
SNOMED CT	840539006
COVID-19 у Вікісховищі

Коронаві́русна хвороба 2019 (англ. Coronavirus disease 2019, абревіатура Covid-2019 або COVID-19, яка затверджена як офіційна скорочена назва) — інфекційна хвороба, яка виникла вперше у грудні 2019 року в місті Ухань, Центральний Китай. Хвороба почалася як спалах, який розвинувся у пандемію. Причиною хвороби став коронавірус SARS-CoV-2 (стара назва 2019-nCoV), циркуляція якого в людській популяції була до грудня 2019 року невідомою.

Пандемію цієї хвороби Всесвітня організація охорони здоров'я (ВООЗ) визнала надзвичайною ситуацією в галузі міжнародної охорони здоров'я та внесла заходи з боротьби проти неї до тимчасових рекомендацій згідно з Міжнародними медико-санітарними правилами 2005 року. Щоб уникнути стигматизації, пов'язаної з географічним регіоном, де виникли перші випадки захворювання, а також з расовою приналежністю чи певною етнічною групою, ВООЗ затвердила зрештою офіційну назву захворювання як «коронавірусна хвороба 2019 (COVID-19)».

Етіологія

Родина Coronaviridae (CoV, коронавіруси) включає дві підродини, 5 родів, 23 підродини та приблизно 40 відомих видів. Багато з цих вірусів спричинюють захворювання у ссавців і птахів, можуть передаватися від тварин до людини. Коронавіруси людини (hCoV) були вперше описані в 1965 році. Відомі коронавіруси людини в основному належать до роду бетакоронавірусів. Наприкінці грудня 2019 року в Ухані (Китай) вперше виявлено новий патогенний бетакоронавірус людини, який став відомим під назвою 2019-nCoV, зрештою офіційно позначений як SARS-CoV-2. Є третім коронавірусом людини, який прийшов за останні два десятиліття з тваринного джерела, став загалом сьомим з відомих людських коронавірусів.

Геномні дослідження

Порівнювання повнорозмірної послідовності геному SARS-CoV-2 та інших доступних геномів бетакоронавірусів показали, що у нього найтісніший зв'язок з кажанним штамом ВАРС BatCov RaTG13, гомологічність досягає 96 %, за іншими даними — 98 %. З вірусом SARS-CoV (збудником тяжкого гострого респіраторного синдрому / SARS / ТГРС) гомологічність сягає 79 %, з вірусом MERS-CoV, причиною близькосхідного респіраторного синдрому — 50 %. Існують заяви стосовно штучного походження цього збудника, але багато науковців і дослідницьких організацій це спростовують, стверджуючи, що він має безперечно тваринне походження. ВООЗ заявила, що усі наявні докази свідчать про те, що SARS-CoV-2 має тваринне джерело. Багато дослідників змогли дослідити геномні особливості цього вірусу і виявити, що немає підтвердження того, що SARS-CoV-2 є лабораторною конструкцією. Побудований вірус демонстрував би поєднання відомих елементів у геномних послідовностях — а це не так. CDC проаналізував геном коронавірусу, отриманого від першого пацієнта в США, який захворів 24 січня 2020 року, зробивши висновок, що послідовність майже ідентична послідовностям, про які повідомляли китайські науковці. Досліджено ступінь молекулярної дивергенції між SARS-CoV-2 та іншими коронавірусами. Хоча виявлено лише 4 % варіабельності геномних нуклеотидів між SARS-CoV-2 та SARS-CoV відносно кажанного RaTG13, різниця у нейтральних ділянках становила 17 %, що дозволяє припустити, що розбіжність між двома вірусами значно більша ніж раніше оцінювалось. Усі коронавіруси мають специфічний спосіб проникнення в клітини нового організму — за допомогою особливого білка на зовнішніх шипах. Відбулося утворення нових варіацій функціональних ділянок у рецептор-зв'язуючому домені (RBD) шипа, що спостерігається у SARS-CoV-2 та вірусу панголіну SARSr-CoV, геном якого на 90 % збігається з геномом SARS-CoV-2. Це ймовірно, спричинена мутаціями та природним відбором, крім рекомбінації. Вияснено, що структура шипів у вірусів панголіну і SARS-CoV-2 збігається на 99 %, а ось ступінь подібності зовнішніх шипах у кажанного і SARS-CoV-2 становить всього 77 %. Припускається, що кажанний та панголіновий віруси могли в організму якоїсь тварини на одній з тваринних ферм Китаю утворити SARS-CoV-2, який з цією або цими тваринами після потрапив до ринку в Ухані. Також повідомляється про новий коронавірус, що виявлений у кажанів, який позначається як RmYN02. Він ідентифікований за допомогою метагеномічного аналізу зразків 227 кажанів, зібраних з провінції Юньнань у Китаї в період з травня по жовтень 2019 року. Зокрема, RmYN02 має 93,3 % ідентичності нуклеотидів з SARS-CoV-2 за шкалою повного геному вірусу та 97,2 % ідентичності за геном 1ab, в якому він є найближчим родичем SARS-CoV-2, серед повідомлених на сьогоднішній день. При цьому RmYN02 виявляв низьку ідентичність послідовності (61,3 %) до SARS-CoV-2 в домені, що зв'язує рецептор (RBD), і не може зв'язуватися з ангіотензинперетворюючим ферментом 2 (ACE2). Аналогічно SARS-CoV-2, RmYN02 характеризувався введенням декількох амінокислот у місці стику S1 та S2 субодиниць білка шипа (S). Це дає вагомі докази того, що подібні події вставки можуть відбуватися природним шляхом у бетакоронавірусів тварин.

Разом з тим першовідкривач ВІЛ Нобелівський лауреат, вірусолог Люк Монтаньє стверджує, що пандемія коронавірусу 2019 року була створена людиною в лабораторії і це може бути результатом спроби створити вакцину проти ВІЛ-інфекції. Його звинувачення з'явилося після того, як США розпочали перевірку того, чи вийшов вірус з лабораторії. За словами Монтаньє, «наявність елементів ВІЛ та малярійного плазмодія в геномі коронавірусу є дуже підозрілими, і такі характеристики вірусу не могли виникнути природним шляхом»

Популяційний генетичний аналіз геномів виділених штамів SARS-CoV-2 показав, що вірус еволюціонував у два основні типи L та S. Незважаючи на те, що тип L (∼70 %) є більш поширеним, ніж тип S (∼30 %), останній виявився еволюційно трохи старшим. Оскільки тип L став поширенішим на ранніх стадіях спалаху в Ухані, частота типу L зменшувалася від початку січня 2020 року. Циркуляція серед людей може зчинити сильніший селективний тиск на тип L, який може стати агресивнішим і поширенішим за тип S. Останній є менш агресивним, міг би поширитися більше в світі через відносно слабший селективний тиск.

За іншими даними при проведенні філогенетичного мережевого аналізу 160 геномів SARS-Cov-2 виявлено три центральних варіанти, що відрізняються змінами амінокислот. Варіанти отримали назву A, B і C. Варіант A є тим, що безпосередньо відокремився від батьківського кажанного коронавірусу. Варіанти A та C широко циркулюють за межами Східної Азії, тобто у європейців та американців. Навпаки, тип B є найпоширенішим варіантом у Східній Азії, і, здається, геном його не поширився за межами Східної Азії, існує певна імунологічна або екологічна стійкість до цього варіанту за межами Азії. Варіант B походить від варіанту A і відрізняється двома мутаціями: синонімічною мутацією T8782C і несинонімічною мутацією C28144T, що змінює лейцин на серин. Варіант C відрізняється від батьківського варіанту B несинонімічною мутацією G26144T, яка змінює гліцин на валін. Це основний варіант в Європі, а також у Каліфорнії та Бразилії. Він відсутній у вибірці з материкового Китаю, але очевидний у Сингапурі, Гонконгу, Тайвані та Південній Кореї.

Культуральні особливості

Виділення вірусу проводили за допомогою різних клітинних ліній, таких як епітеліальні клітини дихальних шляхів людини, Vero E6 та Huh-7. Цитопатичні ефекти спостерігалися через 96 годин після інокуляції.

Білки та ферменти вірусу

Подібно SARS-CoV і MERS-CoV, геном SARS-CoV-2 кодує неструктурні білки (такі як основна 3-хімотрипсин-подібна протеаза, папаїн-подібна протеаза, РНК-геліказа і РНК-залежна РНК-полімераза), структурні білки (глікопротеїни) і допоміжні. Чотири неструктурні білки є ключовими ферментами в життєвому циклі коронавірусу, а поверхневі глікопротеїни необхідні для здійснення зв'язування коронавірусу з рецепторами на поверхні чутливих клітин, що сприяє його проникненню в клітину.

3-хімотрипсин-подібна протеаза (англ. coronavirus 3CL hydrolase enzyme) являє собою кристалічну структуру з високою роздільною здатністю. Вона необхідна вірусу для дозрівання. Вважається, що це багатообіцяюча мета для виявлення низькомолекулярних препаратів, які б гальмували розщеплення вірусного поліпротеїну та запобігали поширенню хвороби. Виявлено дуже високу ідентичність послідовності амінокислот (96 %) між основною протеазою SARS-CoV-2 і такою в SARS-CoV.

Результати швидкого секвенування SARS-CoV-2 у поєднанні з молекулярним моделюванням на основі геномів споріднених вірусних білків запропоновано кілька препаратів, які, ймовірно, будуть ефективними, включаючи комбінацію антиретровірусних лопінавіру та ритонавіру.

Морфологічні особливості

SARS-CoV-2 має певну мінливість форми — від круглої до овальної

Детальніші відомості з цієї теми ви можете знайти в статті SARS-CoV-2.

Епідеміологічні особливості

Джерело та резервуар

Джерелом та резервуаром інфекції підозрюються кажани, змії та ще невідомі тварини, від яких збудник потрапив поки що нез'ясованим шляхом до людей. Так є інформація про можливе джерело панголінів, які вживаються в їжу в Китаї, однак це дискутується. За аналогією з іншими зоонозними коронавірусними хворобами як то тяжкий гострий респіраторний синдром (SARS / ТГРС) чи близькосхідний коронавірусний респіраторний синдром (БКРС) припускається, що передача можлива від тварин до людини через безпосередній близький контакт із живою твариною або через певні продукти, зокрема верблюже молоко, як це дискутується при БКРС. Це відбулося ймовірно на ринку тварин і морепродуктів в Ухані, хоча деякі китайські науковці це почали спростовувати.

Механізм і фактори передачі

Зрозуміло, що коронавірус вже поширюється в людській популяції без залучення тваринного джерела виключно від людини до людини за допомогою повітряно-крапельного механізму передачі вірусу через аерозольні, переважно великодисперсні, виділення з дихальних шляхів. Ступінь активності цього механізму визначається як в'ялий, не такий активний як під час грипу. Потужним джерелом інфекції стали діти, у яких переважає безсимптомна форма. Індекс контагіозності доходить до 50 %, тоді як при кору досягає 90 %. Для оцінки контагіозності епідеміологи використовують математичні формули з чіткими та прийнятними припущеннями для обчислення показника заразливості. З цією метою обчислюється «базовий показник відтворення» (R0), і він вказує на очікувану кількість випадків, які безпосередньо заражаються від одного джерела інфекції в популяції (при тому, що до цієї хвороби, як вважається, мають бути чутливі всі). При SARS / ТГРС та БКРС цей показник приблизно дорівнює 2, що вказує на те, що кожна заражена людина може ефективно заразити двох людей у середньому при близькому контакті. Різні дослідження показують коливання цього показника в широких межах — 1,95, 2,2, 3,28 аж до 6,47. Така різниця обчисленого базового показника відтворювання пояснюється тим, що використовувалися різні методи обчислення та проводилися розрахунки в різний час пандемії.

Не виключається можливість зараження через потрапляння аерозолів на кон'юнктиви. Виявлено, що більші концентрації вірусу у підтверджених випадках виділяються з дихальних шляхів на ранніх стадіях захворювання, а з перебігом хвороби концентрація вірусу різко знижуються. Передачі сприяє тривалий тісний контакт із хворим в одному приміщенні, відстань до 1-2 м. Факторами передачі можуть бути харчові продукти та предмети побуту, що контаміновані (забруднені) SARS-CoV-2. Наразі не виявлено доказів того, що вірус може передаватися іншими механізмами передачі інфекції.

Сприйнятливість, фактори ризику

Поки що не визначено ступінь сприйнятливості. Досліджується питання того, чи захищають від коронавірусної хвороби 2019 антитіла до людських коронавірусів, які є у 80 % людей у світі. Найбільш уразливим контингентом наразі вважаються курці, у них за результатами численних проведених метааналізів передбачається частий тяжкий перебіг; особи чоловічої статі, люди азійської етногрупи, похилого віку й особи з тяжкими фоновими хворобами (цукровий діабет, есенціальна артеріальна гіпертензія тощо) і значними зрушеннями в імунній системі. Великий ризик мають медичні працівники, особливо лікарі, що безпосередньо і тривалий час контактують із хворими, в них він у 8 разів більший, ніж у звичайного населення. Виявлено часте внутрішньолікарняне інфікування як медичних працівників, так і пацієнтів, які перебували з іншими респіраторними захворюваннями в лікарні. Тривалість імунітету після перенесеної хвороби невідома. ВООЗ виступила із заявою, що хоча уряди деяких країн припускають, що виявлення антитіл до SARS-CoV-2 може послужити основою для «імунного паспорта» або «сертифіката відсутності ризику», наразі немає доказів того, що люди, які одужали від коронавірусної хвороби 2019 і мають антитіла до вірусу, захищені від повторної інфекції.

Розглядаються фактори, що можуть сприяти зараженню і тяжкості клінічного перебігу коронавірусної хвороби 2019. Зокрема досліджується вплив у різних країнах вакцинації людей БЦЖ на зменшення рівня захворюваності та летальності, різних факторів довкілля на летальність. Зокрема проведене дослідження порівняння між картографічним рівнем забруднення повітря оксидом азоту (NO₂) в тропосфері регіонів і рівнем летальності від коронавірусної хвороби 2019 там. Результати застосування просторового аналізу показали, що із 4443 випадків смертей 3487 (78 %) були у п'яти регіонах, розташованих на півночі Італії та центральній Іспанії. Крім того, в тих самих п'яти регіонах спостерігаються найвищі концентрації NO₂ у поєднанні із сталими низхідними потоками повітря, що запобігає ефективному розпорошенню забруднення повітря. Отримані результати на думку автора свідчать про те, що тривалий вплив NO₂ може бути одним із найважливіших факторів високого рівня смертей від COVID-19 у цих регіонах та, можливо, у всьому світі. Дослідження, проведені в Китаї, не показали зв'язку температури довкілля з кількістю захворілих, робиться висновок, що немає жодних доказів того, що кількість випадків COVID-19 може знизитися, коли погода стане теплішою. Дослідження іранських науковців виявило, що наростання випадків захворювання відбувається швидко в густонаселених районах при слабкому вітрі, високій вологості та низькому рівні сонячного опромінення. Дослідження турецьких науковців також свідчать про роль вітру та температурних показників у збільшенні захворюваності в 9-ти містах Туреччини.

Патогенез

Летальність за віковою групою від COVID-19 у Китаї

Наразі дані накопичуються. За аналогією з патогенезом тяжкого гострого респіраторного синдрому ймовірно за тяжкого клінічного перебігу розвивається недостатність легеневого сурфактанта, що спричинює гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), іноді виділяють окремо такий синдром у дітей, окремо у дорослих. Вже за 5-7 днів від початку захворювання виникає атипова пневмонія, спочатку вогнищева, яка швидко перетворюється на зливну часткову. Уражається система мононуклеарних фагоцитів (СМФ), розвивається лімфопенія, пригнічується синтез інтерферону. Новий коронавірус має виразний імуносупресивний ефект, що обумовлює часте приєднання грибкової та бактеріальної флори як суперінфекції. За легкого перебігу ці прояви не є виразними або відбувається лише просте запалення в епітелії дихальних шляхів, як при багатьох інших ГРВІ.

Дослідження показали, що SARS-CoV-2 використовує для потрапляння в клітини-мішені ті самі рецептори ангіотензин-перетворюючого ферменту II (ACE2), що і вірус тяжкого гострого респіраторного синдрому SARS-Cov. Тут, ґрунтуючись на загальнодоступній базі даних та найсучаснішій одноклітинній RNA-секвенуючій техніці, проаналізовано профіль експресії РНК ACE2 у здорових легенях людини. Результат вказує на те, що рецептори вірусу сконцентровані в невеликій популяції альвеолярних клітин типу II (АТ2), основна функція яких — синтез у пластинчатих тілах сурфактанта. Виявлено, що ця популяція АТ2 також сильно експресувала багато інших генів, які регулювали розмноження та передачу вірусів. Порівняння восьми окремих зразків показало, що у чоловіків азійської етногрупи в легенях є надзвичайно велика кількість таких клітин, що експресують АСЕ2. Не було виявлено взаємозв'язку між рівнем експресії рецептора і віком донорів, а також фактом куріння. Отриманий результат корелює з даними епідеміологічного дослідження, згідно з яким більшість пацієнтів з підтвердженими випадками інфікування SARS-CoV-2 були чоловіки. Також звертається увага на те, що у осіб монголоїдної (азійсько-американської) раси співвідношення клітин, які експресують рецептор АСЕ2, значно вище, ніж в осіб європеоїдної раси й афроамериканців. Це може пояснити велику кількість тяжких форм хвороби саме серед китайських громадян Центрального та Північного Китаю, які належать до однієї з груп цієї раси.

Певну роль у виникненні тяжких уражень у деяких хворих відіграє збільшення рівня цитокінів. Вторинний гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз (sHLH) є недостатньо розпізнаваним патофізіологічним синдромом надмірного запалення, що характеризується фульмінантною та фатальною гіперцитокінемією. Виникає поліорганний збій. У дорослих найчастіше це відбувається при вірусних інфекціях і у понад 40 % випадків сепсису. Профіль цитокінів, що корелює з тяжкістю захворювання на коронавірусну хворобу 2019, характеризується у 50 % випадків вкрай тяжкого клінічного перебігу цієї хвороби підвищенням рівнем інтерлейкінів IL-2, IL-7, гранулоцит-колоніального стимулюючого фактору, гаммаінтерферон індуцибельного протеїну 10, моноцитарного гемоатрактанту протеїну 1, макрофагального запального протеїну 1-α і фактору некрозу пухлини-α. Разом з тим виникає значна лейкопенія. Виявлено помітне збільшення 14 цитокінів у пацієнтів з коронавірусною хворобою 2019 порівняно зі здоровими контрольними групами. Постійно високий рівень трьох цих цитокінів (CXCL10, CCL7 та антагоніст рецепторів IL-1) був пов'язаний із збільшенням вірусного навантаження, втратою функції легень, пошкодженням їх та смертю. Хоча основна маса цитокінів, вироблення яких стимулює SARS-CoV-2, є значущими у процесі посилення запалення, але, ймовірно, вони не мають важливого значення для контролю виведення (кліренсу) вірусу. Ймовірно, вірусний кліренс в основному залежить від таких цитокінів, як IL-15, інтерферони типу I та гаммаінтерферону..

Значну роль у патогенезі хвороби як вважається грають зміни коагулопатійного характеру, запалення ендотелію судин, що призводить часто до тромбоемболічних ускладнень. Розтини померлих показали, шо у легенях відбуваються тяжке ураження ендотелію, пов'язане з вірусом SARS-CoV-2 та порушенням мембран ендотеліальних клітин; поширений судинний тромбоз з мікроангіопатією та оклюзією альвеолярних капілярів; значне зростання нових судин через механізм, який називається інтуссептичним ангіогенезом, що в цілому робить хворобу тяжчою ніж грип.

Розвиток імунітету до збудника через природну інфекцію є багатоетапним процесом, який зазвичай відбувається впродовж 1-2 тижнів. Організм реагує на вірусну (у тому числі, коронавірусну) інфекцію негайним неспецифічним процесом, в якому макрофаги, нейтрофіли та дендритні клітини сповільнюють прогресування вірусу і навіть можуть запобігти виникненню клінічно симптомної хвороби. Ця неспецифічна відповідь супроводжується адаптивним специфічним процесом, коли організм виробляє антитіла (імуноглубуліни), які специфічно зв'язуються з вірусом, створюється гуморальний імунітет. В організмі також утворюються Т-клітини, які розпізнають та усувають ті клітини, що заражені вірусом, створюється клітинний імунітет. Ця комбінована адаптивна відповідь може видалити вірус з організму, і якщо реакція досить сильна, може запобігти прогресуванню до тяжкої форми вірусної хвороби або повторному зараженню тим же вірусом. Більшість досліджень з утворення гуморальної ланки імунітету при коронавірусній хворобі 2019 показують, що люди, які одужали від хвороби, мають антитіла до вірусу. Однак деякі з цих людей мають дуже низький рівень нейтралізуючих антитіл у крові, що свідчить про те, що клітинна ланка імунітету може бути у них вирішальною для видужання. Люди, заражені будь-яким з інших коронавірусів, можуть виробляти антитіла, що перехресно реагують з антитілами, що утворюються у відповідь на коронавірусну хворобу 2019.

Серед захворілих у Китаї згідно з даними Китайського Центру з контролю та запобігання хворобам (дослідження на більше ніж 70 тисяч уражених) у понад 80 % випадків хвороба перебігала без ускладнень, у 13,8 % випадків спостерігався тяжкий перебіг і лише 4,7 % випадків — критичний, загалом рівень летальності від Covid-19 становив 2,3 %. Найвищий рівень смертей серед пацієнтів з підтвердженим діагнозом — у людей, яким понад 80 років. Серед тих, хто помер, більше було чоловіків (2,8 %), ніж жінок (1,7 %). Однак подальший перебіг пандемії коронавірусної хвороби 2019 вніс коректив у гіпотезу про переважну ураженість осіб монголоїдної раси. Загалом під час подальшого поширення вірусу середня летальність сягнула 6,3 %.

Згідно з ВООЗ, летальність при зараженні SARS CoV становила 10 %, а при MERS CoV досягає 36 %.

Також виявлене у хворих з тяжким перебігом підвищення активності амінотрансфераз свідчить про розвиток щонайменше реактивного гепатиту.

Клінічні прояви

Класифікація

Наразі виділяють наступні клінічні варіанти перебігу захворювання:

• неускладнені випадки з наявністю неспецифічних симптомів (нетяжке захворювання);
• пневмонія без дихальної недостатності (легка пневмонія);
• пневмонія з ознаками дихальної недостатності (тяжка пневмонія);
• гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС);
• сепсис;
• септичний шок;

Також виділяють тяжку гостру респіраторну інфекцію — тобто таке гостре респіраторне захворювання з гарячкою в анамнезі або вимірюваною температурою ≥38 °C та кашлем упродовж останніх 10 днів. Такі пацієнти потребують госпіталізації. Однак відсутність гарячки не виключає вірусну інфекцію.

Нетяжке захворювання

Інкубаційний період триває від 2 до 14 днів, хоча є свідчення, що може досягати і до 20 днів. Імовірно багато випадків зараження не супроводжуються появою симптомів. Нетяжка форма типово проявляються невисокою гарячкою до 38 °C, кашлем, ринітом. Пацієнти з нетяжким захворюванням можуть також скаржитися на біль у горлі, головний біль, міальгії та нездужання. У цих пацієнтів відсутні ознаки зневоднення, сепсису, задишка або утруднене чи надмірно посилене дихання, наявність мокротиння або кровохаркання, нудота, блювання та / або діарея, немає змін психічного стану — сплутаності свідомості, млявості. Літні та імуносупресивні пацієнти можуть мати атипові симптоми.

Нетяжка пневмонія

Пацієнти з нетяжкою пневмонією не мають ознак дихальної недостатності. Їх турбують такі ж скарги, як і в хворих на нетяжке захворювання. Кашель може бути з мокротинням, при аускультації вислуховуються вологі хрипи. Головним у діагностиці є виявлення на комп'ютерній томографії вогнищ запалення в легенях, як правило, дрібних за розміром.

Тяжка пневмонія

При тяжкій пневмонії у підлітків або дорослих: гарячка або підозра на респіраторну інфекцію, плюс частота дихання > 30 вдихів / хвилину, виражена дихальна недостатність або SpO₂ <90 % на спонтанному диханні в приміщенні. Дитина з кашлем або утрудненням дихання плюс хоча б одне з наступних:

• центральний ціаноз або SpO₂ <90 %;
• виражена дихальна недостатність (наприклад, хрипи, напруження грудної клітки);
• ознаки пневмонії із загальними небезпечними проявами: відмова від грудного годування та пиття, млявість чи непритомність, судоми.

Можуть бути й інші ознаки пневмонії: участь допоміжних м'язів у диханні, часте дихання (кількість дихань / хвилину): при віці <2 місяців — 60 і більше; 2–11 місяців — 50 і більше; 1–5 років — 40 і більше.

Гострий респіраторний дистрес-синдром

Проявляється появою нових симптомів або погіршенням респіраторних симптомів упродовж одного тижня після початку COVID-19.

Критеріями гострого респіраторного дистрес-синдрому (надтяжкої форми при COVID-19) визнані:

• задишка з частотою дихання більше 30 вдихів / хвилину;
• гіпоксемія (за результатами пульсоксиметрії);
• дані комп'ютерної томографії грудної клітки з наявністю мультичасткових інфільтратів або міжчасткової легеневої інфільтрації, не пояснена плевральним випотом, колапсом частки або легені або вогнищами, що прогресувала більше ніж на 50 % упродовж 24 — 48 годин. Дихальна недостатність у такій ситуації не повністю пояснюється серцевою недостатністю або перевантаженням введеною рідиною.

Сепсис

Небезпечна для життя дисфункція органів, спричинена порушенням імунної відповіді пацієнта на підозрювану чи доказану інфекцію, що супроводжується поліорганною недостатністю. Ознаки такої дисфункції органів:

• змінений психічний стан,
• утруднене або часте дихання,
• низьке насичення киснем,
• зниження діурезу,
• тахікардія,
• слабкий пульс,
• холодні кінцівки або артеріальна гіпотензія,
• зміна кольору шкіри,
• лабораторні докази коагулопатії, тромбоцитопенії, ацидозу, високий рівень лактату або гіпербілірубінемія.

Септичний шок

У дорослих зберігається артеріальна гіпотензія, незважаючи на адекватне стану введення рідини, існує нагальна потреба у вазопресорах для підтримки середнього артеріального тиску ≥65 мм рт.ст. та рівня лактату в сироватці крові> 2 ммоль / літр.

Діагностика

Визначення випадку коронавірусної хвороби 2019 (COVID-19)

• Підозрілий випадок:

1. Пацієнти з тяжкою гострою респіраторною інфекцією (гарячкою, кашлем і стан яких потребує госпіталізації), та без будь-якого іншого етіологічного чинника, який би міг повністю пояснити клінічні прояви, І які за 14 днів до появи симптомів відповідали принаймні одному із наступних критеріїв:

• тісний контакт з підтвердженим або ймовірним випадком коронавірусної хвороби 2019;

або

• перебували в районах з відомою суспільною передачею COVID-19.

2. Пацієнти з будь-яким гострим респіраторним захворюванням та наявністю хоча б одного з наступних критеріїв протягом попередніх 14 днів:

• перебував у контакті із підтвердженим або ймовірним випадком COVID-19;
• працював або відвідував заклад охорони здоров'я, де проходили лікування пацієнти з підтвердженою або ймовірною COVID-19.

• Епідеміологічно пов'язаний випадок — це такий підозрілий випадок, коли ще не проведено адекватного лабораторного обстеження, але який мав контакт з іншим лабораторно підтвердженим випадком COVID-19 за 14 днів до появи симптомів у себе.
• Ймовірний випадок: пацієнт з підозрою на коронавірусну хворобу 2019, результат лабораторного дослідження якого на SARS-CoV-2 є сумнівним або, що отримав позитивний результат на загальний для всіх бетакоронавірусів антиген (панкоронавірусний антиген), а також відсутні лабораторні підтвердження наявності інших (некоронавірусних) респіраторних патогенів.
• Підтверджений випадок: людина з лабораторно підтвердженою коронавірусною хворобою 2019, незалежно від наявності або прояву клінічних ознак і симптомів.

Визначення контакту

Контактний/а — це особа, яка відповідає будь-якому з наступних критеріїв:

• надання прямої медичної допомоги пацієнтам з коронавірусною хворобою 2019 — медичний працівник або інша особа, яка надавала медичну допомогу або проводила догляд за хворим на неї навіть за умови використання відповідних засобів індивідуального захисту;
• працівники лабораторій, які обробляють зразки з дихальних шляхів отримані від хворих на коронавірусну хворобу 2019 або працівники патологоанатомічних / судово-медичних бюро / відділень, які безпосередньо розтинали тіла і проводили процедури, які можуть призводити до утворення інфекційного аерозолю (застосування операційної кісткової пилки, центрифуги, аспіраційного обладнання тощо), в тому числі брали зразки для проведення лабораторного дослідження навіть за умови використання відповідних засобів індивідуального захисту;
• робота з медичними працівниками, зараженими SARS-CoV-2, відвідування пацієнтів або перебування в одному приміщенні з пацієнтом з коронавірусною хворобою 2019;
• особа, яка мала прямий фізичний контакт з хворим на COVID-19 (зокрема, через рукостискання);
• особа, яка мала незахищений контакт без використання засобів індивідуального захисту із слизовими виділеннями з дихальних шляхів хворого на COVID-19 (зокрема, перебування поблизу від такого пацієнта під час кашлю, чи доторкування руками до використаних серветок);
• особа, що контактувала із хворим або кількома на відстані до одного метру протягом 15 хвилин і більше, без використання відповідних засобів індивідуального захисту або при підозрі на їх неправильне використання (зокрема, при порушенні цілісності рукавичок);
• спільна робота або навчання в безпосередній близькості з пацієнтом з коронавірусною хворобою 2019;
• подорож разом із пацієнтом з коронавірусною хворобою 2019 у будь-якому транспорті, при контакті в літаку в межах двох сидінь (у будь-якому напрямку) з хворим, контактами вважаються супутники подорожі та члени екіпажу, які обслуговували в салоні літака, де знаходився хворий, якщо тяжкість симптомів (наприклад, частий кашель) або переміщення особи вказують на більшу зону ризику щодо зараження, пасажири, які сидять у всій секції, або всі пасажири літака;
• проживання в одному домогосподарстві з хворим на коронавірусну хворобу 2019 упродовж 14 днів після виникнення симптомів у цього хворого.

Клінічна діагностика сепсису

Оцінка неспроможності органів (SOFA) коливається в межах від 0 до 24 і включає бали, пов'язані з 6 системами організму:

• дихальна (гіпоксемія, визначена низьким рівнем PaO₂ / FiO₂);
• згортання крові (низький рівень тромбоцитів);
• печінка (високий рівень білірубіну);
• серцево-судинна (артеріальна гіпотензія);
• центральна нервова система (низький рівень свідомості, визначений за шкалою Глазго);
• ниркова (знижений діурез або високий вміст креатиніну).

Сепсис визначається збільшенням послідовної (пов'язаної з сепсисом) оцінки SOFA на ≥2 бали.

Комп'ютерна томографія (КТ) легень у хворої на COVID-19: вліво (тонкі зрізи КТ) і вправо (КТ з високою роздільною здатністю) показали множинні вогнища пневмонії (неправильної форми білі тіні) в обох легенях на тлі загального невеликого ущільнення паренхіми легенів і порушення цілісності міжчасткових перегородок

Інструментальна діагностика

Для діагностики атипової пневмонії при коронавірусній хворобі 2019 проводиться рентгенографія легень та комп'ютерна томографія (КТ). Рентгенографія є доступним методом, адже навіть у лежачого пацієнта її можна зробити за допомогою переносного рентгенівського апарату. Але вона часто не показує зміни у хворих з нетяжкою пневмонією. На рентгенологічних знімках у самих тяжких випадках відзначається двосторонні рентгенологічні затемнення в обох легенях, що демонструється появою світлого забарвлення на тлі притаманній рентгенологічній картині нормальній темній паренхіми легень. КТ грудної клітки показує двостороннє ураження у більшості пацієнтів. Відзначаються вогнища ущільнення паренхіми по типу «матового скла». Через технічну складність проведення рентгенографії та КТ у хворих, що знаходяться на штучній вентиляції легень, рекомендується для контролю стану легенів застосовувати ультразвукову діагностику (УЗД) за допомогою переносних апаратів, яка до цього в діагностиці ураження легень у рутинній клінічній практиці рідко використовувалася, через наявність рентгенографії та КТ. Наявність переважно підплевральних уражень цьому сприяє.

Лабораторна діагностика

У госпіталізованих пацієнтів із пневмонією відмічено лейкопенію або лейкоцитоз, лімфопенію, тромбоцитопенію, підвищену активність аланінамінотрансферази (АЛТ) та аспартатамінотрансферази (АСТ). У пацієнтів, які перебували на лікуванні у відділенні інтенсивної терапії, додатково відзначалися відхилення в лабораторних показниках, які можуть бути обумовлені розвитком клітинного імунодефіциту, активацією коагуляції, пошкодженням міокарда, порушенням функції печінки і нирок. Виявлено статистично достовірне збільшення кількості нейтрофілів з прогресивною лімфопенією, підвищення рівня D-димеру, сечовини і креатиніну сироватки крові, прокальцитоніну (поліпептиду, який є неактивним попередником кальцитоніну), С-реактивного білка і феритину, інтерлейкіну 6, 8 і 10.

Специфічна діагностика

Вірусні тампони для взяття матеріалу з дихальних шляхів у хворого на коронавірусну хворобу 2019

Швидке збирання та дослідження відповідних зразків від пацієнтів, які відповідають визначенню підозрілого випадку, є пріоритетом для подальших клінічних дій і контролю спалаху. Відбираються зразки з верхніх і нижніх дихальних шляхів для тестування на SARS-CoV-2 за допомогою ПЛР (в режимі реального часу — rRT-PCR), яка є одним з видів тестів на ампліфікацію нуклеїнових кислот (Nucleic acid amplification tests або NAAT). За необхідності проводиться підтверджуюче секвенування нуклеїнової кислоти. Матеріал для дослідження відбирають медичні працівники, одягнені в засоби індивідуального захисту. Виявлення РНК SARS-CoV-2 проводиться всім пацієнтам з клінічною симптоматикою респіраторного захворювання, підозрілого на коронавірусну хворобу 2019, особливо особам, які прибувають з епідеміологічно неблагополучних регіонів, а також контактним особам. Для дослідження береться матеріал, отриманий при взятті мазка з носа, носоглотки і / або ротоглотки, промивні води бронхів, отримані при фібробронхоскопії (бронхоальвеолярний лаваж), ендотрахеальний, назофарингеальний аспірат, мокротиння, цільна кров, сеча. Від пацієнтів з механічною вентиляцією легень можна збирати тільки зразки виділень з нижніх дихальних шляхів. При збиранні зразків матеріалу з верхніх дихальних шляхів використовуються вірусні тампони та вірусні транспортні носії. Не слід при взяття мазка торкатися ніздрів або мигдаликів. У пацієнта з підозрою на коронавірусну хворобу 2019, особливо з пневмонією або тяжкими респіраторним проявами, один зразок з верхніх дихальних шляхів є недостатнім, і рекомендується взяття додаткових зразків з верхніх дихальних і з нижніх дихальних шляхів, останнім надається перевага. Для підвищення ймовірності виявлення SARS-CoV-2 наголошується на доцільності тестування кількох матеріалів, взятих з різних місць, наприклад, зразки, взяті з нижніх і верхніх дихальних шляхів. Один позитивний тест підтверджується другим тестом ПЛР, який визначає інший ген SARS-CoV-2. Одиничний негативний тест на виявлення SARS-CoV-2 (особливо, якщо це зразок з верхніх дихальних шляхів) або позитивний результат дослідження щодо виявлення іншого респіраторного збудника не виключає коронавірусної хвороби 2019. Якщо існує обґрунтована підозра на інфікування, слід перевірити інший зразок за допомогою первинного та вторинного ПЛР.

У госпіталізованих пацієнтів з підтвердженою COVID-19 необхідно повторно взяти зразки з верхніх та нижніх дихальних шляхів для визначення змін кількості коронавірусу (вірусного кліренсу). Забір зразків має проводитися щонайменше кожні 2 — 4 дні, поки у пацієнта, що клінічно одужав, не буде досягнуто інтервал не менше 24 годин між двома наступними один за одним негативними результатами (обидва зразки з верхніх дихальних шляхів і з нижніх дихальних шляхів, за умови, якщо обидва були зібрані). Всі зразки слід зберігати при температурі 2-8 °C до 48 годин після збору. Для обробки та доставки через 48 годин рекомендується зберігання зразків при температурі -70 °C. Дослідження слід проводити щонайменше у боксах біологічної безпеки II класу. Лабораторії проводять тестування на ПЛР стосовно SARS-CoV-2 самостійно та у співпраці зі спеціалізованими лабораторіями у випадках неоднозначних чи сумнівних результатів. Робити забір зразків крові, сечі та випорожнень для проведення обстеження хворого на SARS-CoV-2 методом ПЛР не рекомендується.

Повідомлено про створення швидкого тесту ампліфікації нуклеїнових кислот (Nucleic acid amplification tests або NAAT) за допомогою ПЛР, який дає результат через 5 хвилин від початку дослідження. Тест проводиться на основі приладної спеціальної швидкої ізотермічної системи для якісного виявлення інфекційних захворювань. Це дозволить клініцистам приймати клінічні рішення, засновані на доказах, безпосередньо під час візиту пацієнта.

З міркувань біологічної безпеки CDC не рекомендує проводити виділення SARS-CoV-2 на культурах клітин у звичайних лабораторіях. Це дослідження можливо проводити лише у боксах біологічної безпеки III класу.

Розроблені експрес-тести на основі імунохроматографії для виявлення антитіл класів IgM та IgG. На основі хроматографічного іммуноаналізу бічного потоку можливе швидке якісне роздільне виявлення анти-SARS-CoV-2 IgG та IgM у зразках цільної крові людини, сироватки крові або плазми. Цей метод може бути застосований у польових (не лабораторних) умовах. Важливо зазначити, що на ранніх стадіях хвороби (3-7 день) ці антитіла можуть бути в концентрації нижче межі виявлення для цього тесту. Ці тести не підтверджують наявність коронавірусної хвороби 2019.

Також в Україні розроблені і впроваджені методи виявлення антитіл класів IgM та IgG у лабораторному режимі в імуноферментному аналізі (ІФА), вони є точнішими за експрес-тести, але також не є підтверджуючими наявність коронавірусної хвороби 2019.

Бажане обстеження для виявлення ко-інфекцій з іншими респіраторними вірусами, такими як збудники грипу A і B, пташиного грипу, респіраторно-синцитіальний вірус, віруси парагрипу, аденовіруси, ентеровіруси (зокрема, EVD68), метапневмовірус людини та ендемічний коронавірус людини БКРС / MERS (тобто штами HKU1, OC43, NL63 та 229E). Зразки також слід перевірити на бактеріальні збудники, зокрема Legionella pneumophila (збудник легіонельозу), які спричинюють тяжкі респіраторні ураження. Для встановлення причини пневмонії також рекомендовано застосування класичної (звичайної) ПЛР, ПЛР зі зворотною транскрипцією (ЗТ-ПЛР), мультиплексною ПЛР на 19 вірусних і 7 бактеріальних збудників, ПЛР з детекцією продукту ампліфікації в реальному часі. Це є перспективним для виявлення таких збудників, як M. pneumoniae і C. pneumoniae, а також респіраторних вірусів.

Через частий розвиток сепсису та вторинної бактеріальної пневмонії при тяжкому перебігу COVID-19 збір зразків для лабораторної діагностики не повинен відкладати початок антимікробної терапії. Слід проводити бактеріологічний посів крові для виділення культури бактерій, а також посів мокротиння, в ідеалі перед початком антибактеріальної терапії.

Лікування

Обґрунтування пробного призначення ймовірних етіотропних і патогенетичних препаратів

У зв'язку з відсутністю доказового специфічного лікування пацієнтам із підозрою або підтвердженою COVID-19, яким ніщо інше (патогенетичні засоби, киснева неінвазивна підтримка) не допомогло і стан пацієнта наближається до критичного, можливе застосування неліцензованих методів лікування або препаратів поза прямих їх показань до застосування за фармакологічною інструкцією (out-of-treatment treatment або off lable drug use), за рішенням консиліуму та згоди самого пацієнта. Така можливість використовується при ситуації з такими інфекційними хворобами, які мають тяжкі наслідки, несподіваний тяжкий ефект для пацієнта. Етично запропонувати окремим пацієнтам експериментальні втручання в екстрених випадках поза клінічними випробуваннями, за умови:

• що не існує доведеного ефективного лікування;
• неможливо негайно розпочати клінічні дослідження;
• пацієнт або його законний представник дав усвідомлену згоду;
• і невідкладне використання втручання контролюється, а результати документуються та своєчасно передаються широкій медичній та науковій спільноті.

Рішення запропонувати пацієнтові недоведене або експериментальне лікування приймається виключно лікарем та пацієнтом, але повинно відповідати національному законодавству. Там, де можливо і здійснено можливість лікування в рамках клінічного випробування, це слід робити, якщо пацієнт не відмовиться брати участь у дослідженні.

Через відсутність доказових схем лікування, препаратів з підтвердженою антикоронавірусною дією клінічний підрозділ ВООЗ продовжує збирати клініцистів по всьому світу двічі на тиждень у режимі телеконференції (COVID-19 Clinical Network) для обміну знаннями та досвідом лікарів, які лікують пацієнтів з COVID-19, і висвітлює оперативні виклики та технічні питання, що виникають.

Наразі препарати з можливою етіотропною та патогенетичною дією, які використано при лікуванні коронавірусної хвороби 2019, скомпоновано у класифікацію видів лікування:

• неспецифічні противірусні препарати — інтерферони, імуноглобулін, інтерлейкін-2;
• антивірусні препарати широкого спектра дії — фавіпіравір, рибавірин, тріазавірин, уміфеновір, софосбувір+даклатасвір, софосбувір+ледіпасвір, уміфеновір+рибавірин, яньпінг, нітазоксанід, галідесавір;
• антиретровірусні препарати — ASC09, азвудін, данопревір, дарунавір, дарунавір+собіцистат, лопінавір+ритонавір, ремдесивір, данопревір+ритонавір, ASC09+ритонавір, клевудин;
• інші противірусні препарати — балоксавіра марбоксіл, озельтамівір, BLD-2660;
• антивірусна комбінація (коли йде поєднання противірусних препаратів різних фармакологічних груп) — інтерферон альфа+лопінавір, уміфеновір+інтерферон альфа, лопінавір+ритонавір+рибавірин+інтерферон бета1, ASC09F+озельтамівір, ритонавір+озельтамівір, лопінавір+ритонавір+яньпінг, лопінавір+ритонавір+інтерферон бета1;
• протималярійні препарати — хлорохін, гідроксихлорохін, дигідроартемізин, мефлохін, GNS561 (аналог хлорохіна)
• протималярійні + антибіотики — гідроксихлорохін+азитроміцин;
• антибіотики + протималярійні + моноклональні антитіла — азитроміцин+гідроксихлорохін+тоцилізумаб;
• антибіотики — канаміцин, цефтріаксон, левофлоксацин або моксифлоксацин, піперацилін+тазобактам, цефтароліна фозарміл, амоксицилін+потассіум клавунат, стандартний курс макролідів, тейкопланін, азитроміцин;
• антипаразитарні — сураміна содіум, левамізол, сенікапок, ніклозамід, нітазаксонід, івермектін;
• протималярійні + антипаразитарні — гідроксихлорохін+івермектин;
• протигрибкові — ітраконазол;
• неспецифічні протизапальні препарати — метилпреднізолон, ціклозонід, дексаметазон, будесонід+фармотерол, гідрокортизон, інші глюкокортикостероїди, преднізон;
• протизапальні — колхіцин, пікліденосон;
• імуносупрессанти — фінголімод, лефлуномід, талідомід;
• інгібітори тирозинкінази — джакотініба гідрохлорід, руксолітініб, нінтеданіб езілат, імітініб мезілат, акалабрутініб;
• неспецифічні протизапальні + імуносупресанти — метилпреднізолон+такролімус;
• інгібітори протеаз — камостата мезілат;
• моноклональні антитіла — адалімумаб, бевацізумаб, камрелізумаб, екулізумаб, меолізумаб, PD-1 mAb, сарілумаб, тоцилізумаб, адамумаб+тозумаб, іксекізумаб, ніволумаб, IFX-1, леронлімаб (PRO 140), клазікізумаб;
• противірусні + моноклональні антитіла — фавіпіравір+тоцилізумаб;
• противірусні + протималярійні — дарунавір+кобіцістат+гідрооксихлорохін, фавіпіравір+хлорохіна фосфат;
• імуномодулятори — CD24, анакінра;
• інгібітори ангіотензинових рецепторів — лозартан, рекомбінантний людський ангіотензинконвертуючий фермент 2 (rhACE2), телмісартан, валсартан, каптоприл, Renin-Angiotensin-System-Blockade;
• протиаритмічні — аміодарон;
• блокатори кальцієвих каналів — верапаміл;
• вазоділятатори — ангіотензин 1-7;
• кардіопротектори — аспірін+клопідогрель+ривароксабан+аторвастатин+омепразол;
• антикоагулянти — еноксапарину содіум, ривароксабан, тинзапарин;
• антивірусні + антагістамінні препарати — ебастин+інтерферон альфа;
• ненаркотичні анальгетики (NSAID) — ібупрофен, напроксен;
• муколітики — ацетилцистеїн, бромгексину гідрохлорид;
• антидепресанти — флувоксамін;
• інші препарати — авіптаділ (вазоактивний інтестінальний пептид), бісмута потассіума цитрат (блокатор SARS-CoV1-гелікази), дипіридамол, пірфенідон (препарат, що застосовується при ідіопатичному фіброзі легень), поліінозинна-поліцитіділічна кислота (polyinosinic-polycytidylic acid), rhG-CSF, тимозин, траніласт, улінастатин, вітамін С, содіума аесцінат, тетранандрін, ліпоєва кислота ін'єкційна, PUL-042 розчин для інгаляцій, носкапін, Т89 (поліпшує сатурацію крові киснем), напроксен+лансопразол, нейрокінін-1 антагоніст, дефероксамін, рабепразол, з'єднання амінокислот, транексамова кислота, розчин, що виділяє оксид азоту, хлорид цинку, селінексор, розчин для ін'єкцій Т3, куркумін С3, берберин, піридостигмін, даларгін, фебуксостат, вазегепант, дапагліфлозин;
• вакцини — БЦЖ, рекомбінантна нова коронавірусна вакцина аденовірусного вектору (Recombinant Novel Coronavirus (2019-nCOV) Vaccine (Adenovirus Vector), bacTRL-Spike vaccine, ChAdOx1 nCoV-19 vaccine, CIGB 2020 vaccine;
• не ліки:

• розширена терапія медичними продуктами (Advanced Therapy Medicinal Products) — аерозоль vMIP (вірусний макрофагальний запальний білок), анкілозавр (Ankylosaurus — M1 макрофагальна ціль), інактивована анти-2019-nCoV плазма реконвалесцентів / тих, хто видужав , інактивована анти-2019-nCoV-2 плазма реконвалесцентів, лікувальна плазма, мезенхімальні стовбурові клітини крові, стовбурові клітини людської менструальної крові, імуноглобулін від пацієнтів, що вилікувалися, інактивована вакцина проти мікобактерій, мезенхімальні стовбурові клітини, атомізовані екзосоми мезенхімальних стовбурових клітин, мРНК-1273, NK-клітини (природні кілери), ін'єкція білка рекомбінантного цитокіну, регулювання кишкової мікрофлори, антитіла від хворих, що видужали від коронавірусної пневмонії, мононуклеарні клітини пуповинної крові, мезенхімальні стовбурові клітини пуповиннної крові (hucMSC), мезенхімальні стовбурові клітини Вортона Джеллі, стовбурові клітини зубної пульпи людини, сарграмостім (Rhu GM-CSF), рекомбінантний суперскладений інтерферон (rSIFN-co), алогенна мезенхімальна терапія стовбуровими клітинами (HBadMSC), мезенхімальні стовбурові клітини кісткового мозку;
• перегрупована метаболомічна група — з'єднана амінокислота;
• захисні пристрої — під час гастрофіброскопії саморобна «гастроскопічна маска», медична маска, респіратор N95;
• засоби інфекційного контролю — пропофоловий наркоз, поширена екстубація та післяопераційна стратегія «кровообіг — індуковане дихання», анестезія севофлураном;
• реабілітація — легенева реабілітація за допомогою затіненого екрану телевізора, тренування з реабілітації легенів, реабілітація з дистанційним моніторингом, освіта пацієнтів;
• інгаляції газу — вдихання оксиду азоту, застосування концентратору кисню, застосування водно-кисневого небулайзеру, вдихання водню, використання постійного позитивного тиску в дихальних шляхах;
• респіраторна підтримка — високопотокова киснева терапія за допомогою носових канюль (HFNC), киснева маска з оксигенацією (SMO), високопотокова киснева (безканюльна) носова оксигенація, постуральне позиціонування (на животі);
• життєва підтримка — ниркова замісна терапія (гемодіаліз), штучна печінкова терапія, озонована аутогемотерапія, екстрокорпоральна мембранна оксигенація (ECMO), цитосорб-терапія, одноразовий гемоперфузійний картридж HA330;
• мікробіотичне (мікрофлорове) втручання — пробіотики, комбіновані порошкові пробіотики бета-глютену Newgen, промиті трансплантаційні мікробіоти, регулювання кишкової мікрофлори;
• медичні прилади — ультра короткохвильова електротерапія, інспіраторні тренування, експіраторні тренувальні апарати;
• промивання ротової порожнини — повідон-йодин, перекис водню, Німа екстракт (Azadirachta indica);
• навчання — навчання носінню маски.

Показання до госпіталізації

Госпіталізація показана хворим з підозрою або підтвердженою коронавірусною хворобою 2019 при:

• середньотяжкому (нетяжка пневмонія) і тяжкому перебігу, коли є аускультативні ознаки пневмонії та / чи дихальної недостатності (збільшення частоти дихальних рухів вище фізіологічної норми, кровохаркання, показник SpO₂ при вимірюванні пульсоксиметром ≤ 93 %) за наявності рентгенологічно підтвердженої пневмонії;
• наявність клініко-інструментальних даних гострого респіраторного дистрес-синдрому;
• наявність клініко-лабораторних даних сепсису та / чи септичного шоку;
• наявність клініко-лабораторних даних іншої, окрім дихальної, органної / системної недостатності;
• пацієнти, незалежно від тяжкості стану, які належать до групи ризику розвитку ускладнень: тяжкий перебіг артеріальної гіпертензії, декомпенсований цукровий діабет, ниркова недостатність, тяжка хронічна патологія дихальної та серцево-судинної систем, тяжкі алергічні хвороби, цереброваскулярні захворювання в фазі декомпенсації, аутоімунні захворювання, онкологічні захворювання;
• хворі незалежно від тяжкості стану, в яких відзначається гарячка вище 38°С, що погано піддається корекції (короткочасне, не більше ніж на 1-1,5 години зниження температури тіла на тлі прийому жарознижуючих препаратів, з подальшим її підвищенням).

Особам, які звернулися за екстреною медичною допомогою по телефону, диспетчер цієї служби проводить опитування відповідно до алгоритму пошуку особи з підозрою на коронавірусну хворобу 2019. Якщо під час опитування відсутні показання до виїзду бригади, то пацієнту надаються відповідні рекомендації. Якщо вони наявні, то до такої особи виїжджає бригада у засобах індивідуального захисту, проводить обстеження, встановлює попередній діагноз та ступінь тяжкості захворювання і наявність показань до госпіталізації. Пацієнтам, які не мають таких, надаються поради по самоізоляції та наголошується на необхідності звернення до сімейного лікаря (а за відсутності сімейного лікаря — до регіональної чи національної гарячої лінії COVID-19). Пацієнти, у яких є показання до госпіталізації, транспортуються бригадою екстреної медичної допомоги у визначений для приймання таких хворих регіональний заклад охорони здоров'я.

Етіотропна терапія

Етіотропних препаратів з достовірною дією на SARS-CoV-2 не створено. ВООЗ вважає, що етично запропонувати окремим пацієнтам експериментальні втручання в екстрених випадках поза клінічними випробуваннями, за умови, що не існує перевіреного ефективного лікування; неможливо негайно розпочати клінічні дослідження; пацієнт або його законний представник дав усвідомлену згоду; і невідкладне використання втручання контролюється, а результати документуються та своєчасно передаються широкій медичній та науковій спільноті.

Лопінавір / Ритонавір

Для лікування тяжких форм пропонується застосування антиретровірусних препаратів класу інгібіторів протеаз, їхніх комбінацій (зокрема ритонавір + лопінавір 2 стандартні дози на день). Рекомендується застосування разом з інтерфероном (який призначається інгаляційно, 5 млн одиниць розчиняють у воді для ін'єкцій та використовують двічі на день). Це зроблено на основі рекомендацій для лікування інших тяжких коронавірусних інфекцій (ТГРС і БКРС). Застосування рибавірину та інтерферону не рекомендується як лікування першої лінії через ризик виникнення побічних ефектів; однак використання цих ліків може бути розглянутим при неефективності лікування лопінавіром / ритонавіром.

Ремдесивір

Також розглядається призначення таким хворим препаратів аналогів нуклеозидів — ремдесивіру (GS-5734) і галідесивіру, які виявили високу активність проти вірусів SARS-CoV і MERS-CoV у моделях на тваринах. Наразі вже є позитивний досвід застосування препарату ремдесивір при COVID-19. Ремдесивір вводили декільком сотням пацієнтів із підтвердженою тяжкою пневмонією при COVID-19 у США, Європі та Японії за допомогою програм розширеного доступу або милосердного використання. Запити на милосердне використання повинні бути направлені виробнику ліків (Gilead Science, Inc.) лікуючим лікарем. In vitro ремдесивір виявив потужну противірусну активність щодо клінічного ізоляту (штаму) SARS-CoV-2, пригнічував активність штамів MERS-CoV і кажанного штаму 2002 року, показав профілактичну та терапевтичну ефективність проти SARSCoV 2002 року на мишачій моделі. Мутації, які б збільшували резистентність коронавірусу до препарату, не виявлені.

1 травня 2020 року американська державна організація Управління з контролю продовольства і медикаментів (Food and Drug Administration, FDA) дала дозвіл на застосування препарату в США в лікуванні пацієнтів на коронавірусну хворобу 2019 в умовах пандемії, що вирує в країні.

Проведене доказове подвійне сліпе рандомізоване плацеборегульоване дослідження ремдесивіру в лікуванні хворих на коронавірусну хворобу 2019. Воно не підтвердило, що внутрішньовенний ремедесивір суттєво покращив час клінічного поліпшення, смертності чи часу очищення від вірусу у пацієнтів із серйозною COVID-19 порівняно з плацебо.

Випробування ремдесивіру у хворих з середньотяжким та тяжким перебігом COVID-19 тривають. Клінічне рандомізоване, подвійне сліпе, плацебоконтрольоване дослідження, що включало 1063 пацієнтів, яке розпочалося 21 лютого 2020 року, відоме як «Випробування на адаптаційне лікування COVID-19 (ACTT)» Національного інституту здоров'я США (NIH) показує станом на кінець квітня 2020 року, що ремдесивір прискорює одужання хворих на COVID-19 та зменшує летальність.

Комітет Європейського агентства з лікарських засобів (EMA) по лікарських препаратах (CHMP) оголосив, що розпочав «поступовий огляд» даних про використання досліджуваного антивірусного препарату ремдесивіру для лікування хворих на коронавірусну хворобу (COVID-19). Початок поступового огляду не означає, що його переваги переважають над ризиками. Цей вид огляду є одним із регуляторних інструментів, що застосовуються EMA для прискорення оцінки перспективних досліджуваних лікарських засобів під час надзвичайних ситуацій у сфері охорони здоров'я. ВООЗ 4 травня 2020 року заявила, що США залучатимуть до поширення лікування хворих на коронавірусну хворобу 2019 ремдесивіром. Японське Міністерство охорони здоров'я, праці та добробуту 8 травня 2020 року схвалило ремдесивір для лікування Covid-19 в країні. Схвалення японською владою підтримується результатами глобального випробування фази III Національного інституту алергії та інфекційних захворювань США (NIAID) та випробування Gilead III фази у пацієнтів із тяжкими проявами Covid-19.

Детальніші відомості з цієї теми ви можете знайти в статті Ремдесивір.

Фавіпіравір

У лютому 2020 року препарат фавіпіравір, блокатор РНК-залежної РНК-полімерази РНК-вмісних вірусів, був застосований у Китаї для лікування коронавірусної хвороби 2019. 17 березня китайський уряд офіційно запропонував лікувати хворобу в Ухані та Шеньжені за допомогою фавіпіравіру., препарат рекомендується включити до наступної версії «Керівних принципів профілактики, діагностики та лікування пневмонії при COVID-19», яке видає Національна комісія з охорони здоров'я КНР для лікування COVID-19.

Детальніші відомості з цієї теми ви можете знайти в статті Фавіпіравір.

Ритатолімод

Ритатолімод— агоніст рецептора TLR-3, що досліджується як потенційний етіотропний препарат для лікування коронавірусної хвороби 2019 Національним інститутом інфекційних хвороб Японії, Токійський університет Токіо. Це противірусний засіб широкого спектра дії.

Хлорохін та гідроксихлорохін

Отримані попередні обнадійливі результати застосування протималярійного препарату хлорохіну або близького до нього гідроксихлорохіну, які виявили здатність блокувати розмноження SARS-CoV-2 у культурі клітин. Показано, що хлорохіна фосфат має очевидну ефективність та прийнятну безпеку при пневмонії під час COVID-19, що показано у багатоцентрових клінічних випробуваннях, проведених у Китаї. Препарат рекомендується включити до наступної версії «Керівних принципів профілактики, діагностики та лікування пневмонії при COVID-19», яке видає Національна комісія з охорони здоров'я КНР для лікування COVID-19 у більшій кількості населення в майбутньому. Опубліковано результати нерандомізованого дослідження використання гідроксихлорохіну разом з азитроміцином для лікування хворих на коронавірусну хворобу 2019, яке проведено колективом авторів під керівництвом відомого французького науковця Дідьє Рауля. Було проведено дослідження на 20 хворих, серед яких шестеро не мали симптомів. Їм було призначено 0,6 г гідроксихлорохіну щодня, а азитроміцин добавляли за клінічної необхідності. Результат оцінювався за зменшенням вірусного навантаження в ПЛР (зразки з дихальних шляхів) і тривалості клінічного перебігу, визнаний перспективним.

Американська державна організація Управління з контролю продовольства і медикаментів (Food and Drug Administration, FDA) дала дозвіл на застосування препаратів хлорохіну та гідроксихлорохіну для експериментального лікування хворих на коронавірусну хворобу 2019. Національний інститут здоров'я США розпочав у травні 2020 року клінічне дослідження гідроксихлорохіну та азитроміцину для лікування 2 тисяч дорослих хворих на COVID-19.

Є дані рандомізованого дослідження, які не виявили того, що гідрооксихлорохін дозволяє швидше елімінувати SARS-CoV-2 з організму хворого або полегшити клінічний перебіг у пацієнтів із COVID-19 порівняно зі стандартною терапією. Але самі автори через відсутність проведеної наукової експертизи їхньої роботи вважають, що їхні результати поки не слід використовувати як рекомендації у клінічній практиці. Проведене дослідження ефективності гідроксихлорохіну у 1446 пацієнтів з коронавірусною хворобою 2019, які потрапили до лікарні, введення гідроксихлорохіну не було пов'язане ні зі зниженим, ні з підвищеним ризиком інтубації чи смерті. Серед пацієнтів, госпіталізованих у Нью-Йорку з COVID-19, лікування гідроксихлорохіном, азитроміцином або обома, порівняно з жодним лікуванням, не було суттєво пов'язане з відмінностями в стаціонарній смертності. Однак інтерпретація цих висновків може бути обмежена спостережною схемою.

Понад 130 000 пацієнтів планується для участі в клінічних дослідженнях, що оцінять ефективність хлорохіну та гідроксихлорохіну в усьому світі. Хоча ці препарати розглядаються в першу чергу як варіант лікування, існує також значний інтерес до профілактичного застосування гідроксихлорохіну. 52 дослідження відповідають найвищому стандарту дизайну (рандомізовані, подвійні сліпі та плацебо-контрольовані)

Опубліковане нерандомізоване дослідження 96032 історій хвороб у 671 медичному закладі різних країн, в якому зроблено висновок, що авторам не вдалося підтвердити користь гідроксихлорохіну або хлорохіну при застосуванні самостійно або з макролідним антибіотиком (азитроміцином чи кларитроміцином). Вказується на часте виникнення шлуночкових аритмій в такій ситуації, що призводило на думку авторів до більшої летальності, хоча самі автори указують на те, що на їхні результати дослідження історій хвороби могли відбитися багато факторів, але це потребує за їхньою думкою терміново отримати результати рандомізованих клінічних досліджень. Але більше 100 науковців та клініцистів виявили сумнів стосовно цього нерандомізованого дослідження по історіях хвороб, через що вони звернулися з відкритим листом у New York Times, де піддали сумніву справжність цієї великої бази даних, яка послужила основою для дослідження. Вони попросили часопис The Lancet надати детальну інформацію про походження даних і закликали до незалежної перевірки досліджень ВООЗ або іншого незалежного медичного наукового центру. Експерти також піддали критиці методологію дослідження і відмову авторів вказати будь-яку з лікарень, що надають дані про пацієнтів, або назвати країни, в яких вони перебували. А французькій вірусолог Дідьє Рауль заявив, що він «не знає, чи вбиває гідроксихлорохін десь в іншому місці, але тут (у Франції) він врятував багатьох людей, і тому в країні найнижча летальність у світі — 0,5 %. Він не вважає вірним брати дані, якість яких невідомо, все змішувати, включаючи дані про ліки, для яких ми не знаємо оптимальну дозу».

Згідно із заявою Генерального директора ВООЗ Виконавча група Solidarity Trial, що представляє 10 країн-учасниць, зібралася і погодилася переглянути всебічний аналіз та критичну оцінку всіх доказів, наявних у всьому світі стосовно застосування хлорохіну і гідрооксихлорохіну при коронавірусній хворобі 2019. В огляді будуть враховані дані, зібрані до цього часу в рамках Solidarity Trial, і, зокрема, надійні рандомізовані наявні дані, щоб адекватно оцінити потенційну користь і шкоду від цих препаратів. Виконавча група впровадила тимчасову паузу підрозділу гідроксихлорохіну під час випробувань у цих країнах. Ще раз зазначається, що ці препарати приймаються як загальнобезпечні для застосування у пацієнтів з автоімунними захворюваннями або малярією.

Троє з чотирьох авторів статті в журналі The Lancet про небезпеку застосування гідроксихлорохіну при лікуванні коронавірусної хвороби 2019 відкликали її з цього журналу. Науковці заявили, що не можуть провести перевірку даних, використаних під час дослідження, і більше не мають впевненості в їхній надійності. Після публікації в The Lancet виявилося, що відомості про вплив гідроксихлорохіну на 96 тисяч хворих на коронавірусну хворобу 2019, які перебували на лікуванні в 671-й лікарні по всьому світу, були надані науковцям маловідомою американською компанією Surgisphere. За даними The Guardian, в цій компанії, яку очолює четвертий співавтор статті, працює лише кілька людей. Компанія наполягала, що має «найбільшу та оперативну» базу даних про пацієнтів у всьому світі, проте доказів цього журналістам не надала. Контактні дані Surgisphere на її сайті були відсутні, замість цього там розміщені посилання на матеріали, присвячені криптовалюті. Як зазначили автори статті про гідроксихлорохін у журналі The Lancet, після того, як результати їхнього дослідження поставлено під сумнів, вони вимагали провести незалежний аудит даних. Однак в Surgisphere повідомили, що не нададуть дані про пацієнтів. Раніше The Guardian написала, що дані Surgisphere зокрема суперечать офіційній статистиці в Австралії. За інформацією, що її надала Surgisphere, 21 квітня 2020 року в країні зафіксували 73 летальні випадки від COVID-19. Однак згідно з даними влади Австралії, в цей день кількість померлих не перевищила 67. Крім того, в австралійських лікарнях, на які посилається Surgishere, заявили, що ніколи не чули про цю компанію.

3 червня 2020 року ВООЗ заявила, що клінічні випробування гідроксихлорохіну поновлюються після огляду безпеки, який виявив, що немає підстав змінювати чи припиняти клінічні випробування. Заборона використання препарату позбавило лікарів важливого інструменту, коли його призначають у правильній дозі та потрібному пацієнту, що вже застосовано у багатьох пацієнтів по всьому світі, з можливістю, хоча й не доведеною поки що, пом'якшити в першій фазі хвороби запальну реакцію, уникаючи жахливих наслідків цитокінової бурі. Єдиний спосіб оцінити, чи є гідроксихлорохін ефективним методом лікування хворих на Covid-19 — це пройти серйозне перспективне рандомізоване дослідження з дотриманням принципів доказової медицини.

17 червня 2020 року ВООЗ оголосила, що підрозділ гідроксихлорохіну Solidarity Trial припиняє свою діяльність. Виконавча група Solidarity Trial обґрунтувала це на основі досліджень Recovery, Discovery і Кохренівського ревю, які показали, що гідроксихлорохін не призводить до зниження летальності госпіталізованих пацієнтів із COVID-19 у порівнянні зі стандартною терапією. Це рішення стосується лише проведення досліджень у Solidarity Trial і не поширюється на використання або оцінку гідроксихлорохіну в до- або післяекспозиційній профілактиці у людей, які можуть заразитися або потенційно заразилися COVID-19.

Баріцитініб

Проводяться клінічні дослідження ефективності у пацієнтів з COVID-19 баріцитінібу, який здатний пригнічувати AP2-асоційовану протеїнкіназу 1 — основний регулятор ендоцитозу. Передбачається, що призначення цього препарату може запобігти проникненню SARS-CoV-2 в клітину, а також блокувати внутрішньоклітинну збірку вірусних частинок.

Арбідол

Проводяться дослідження можливої противірусної дії препарату арбідол. Одне з проведених досліджень показало, що монотерапія арбідолом може бути кращою за терапію лопінавіром / ритонавіром при лікуванні COVID-19. Виявлено повне щезнення коронавірусу у хворих, що отримували арбідол, на відміну від тих, хто отримував лопінавір / ритонавір. Проведене інше дослідження показало, що арбідол може прискорити та посилити процес вірусного кліренсу, покращити вогнищеву абсорбцію, що виявлено на рентгенологічних знімках, і зменшити необхідність кисневої терапії при госпіталізації. Ці ефекти були особливо вираженими у пацієнтів із легким захворюванням при вступі. Отримані результати дають підґрунтя для клінічного застосування арбідолу та підтримують необхідність проведення подальших рандомізованих контрольованих випробувань у пацієнтів коронавірусною хворобою 2019. Препарат було включено до шостої попередньої версії китайської Національної програми діагностики та лікування коронавірусної хвороби 2019.

Інші препарати

Інші протикоронавірусні засоби, які тестуються на ефективність при лікуванні коронавірусної хвороби 2019, включають азудін (інгібітор нуклеозидної зворотної транскриптази), данопревір (інгібітор протеази NSV / 4A HCV), плітідепсин, який є членом класу сполук, відомим як дидемніни. Дослідження in vitro з Іспанії показують, що цей препарат потенційно націлюється на EF1A, що є ключовим для розмноження та поширення коронавірусу.

Комбінації препаратів

Дані експерименту показали, що РНК-залежна РНК-полімераза SARS-CoV-2 тісно зв'язується з софосбувіром та рибавірином, тим самим засвідчуючи можливу ефективність цих препаратів у лікуванні COVID-19. А от одночасне введення лопінавіру / ритонавіру разом з рибавірином та глюкокортикостероїдами визнане несприятливим, з окремими смертями на 21-й день від початку хвороби. Так само не виявлено ефективності застосування рибавірину спільно з глюкокортикостероїдами, навіть після початкового зменшення гарячки та поліпшення перебігу пневмонії у 85 % пацієнтів виникли рецидиви гарячки, 73 % мали водянисту діарею, у 80 % рентгенологічно погіршилася картина пневмонії, а у 45 % спостерігалося погіршення респіраторних симптомів.

Деякі рекомендації з етіотропного лікування

Опубліковані деякі рекомендації щодо етіотропного лікування хворих на COVID-19. Так у Південній Кореї рекомендують, як сказано вище: лопінавір / ритонавір 2 стандартні дози, або, хлорохін 0,5 г один раз на добу, або гідроксихлорохін 0,4 г один раз на добу упродовж 7-10 днів. Вважається що їхня комбінація призводить до небажаних кардіальних наслідків, через що лопінавір / ритонавір не слід поєднувати з хлорохіном чи гідроксихлорохіном.

Етіотропне лікування супутніх станів та коінфекцій

Рекомендовано призначення впродовж першої години після надходження пацієнта за наявності ознак сепсису емпіричного лікування проти ймовірних збудників, що могли стати причиною розвитку його. Також за підозри на зараження вірусом грипу, ця емпірична терапія повинна включати інгібітори нейрамінідази, що мають активність проти вірусу грипу: озельтамівіру фосфат, занамівір, перамівір і балоксавіру марбоксил.

Патогенетична терапія

За наявності помірної гарячки доцільно її не зменшувати через нестійкість коронавірусу до підвищеної температури тіла. У разі поганої переносимості гарячки або її надмірності (збільшення температури тіла вище 40 °C, погане індивідуальне самопочуття навіть при нижчих цифрах) бажано у помірних дозах вживати жарознижувальні засоби (щоб температура тіла не падала нижче 38 °C) перевагу надаючи парацетамолу.

Інгібітори інтерлейкіну-6 (IL-6) можуть полегшити тяжке ураження легеневої тканини, яке спричинює вивільнення цитокінів у пацієнтів з тяжкими проявами коронавірусної хвороби 2019.

Сарілумаб

З початку березня 2020 року проходить клінічне рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження фази 2/3 інгібітора IL-6 сарілумаба. Наприкінці квітня 2020 року внесено зміни до фази 3 цього дослідження, оцінку дії сарілумабу проведуть у пацієнтів з коронавірусною хворобою 2019 у критичних станах (тобто тих, хто потребує ШВЛ або оксигенації з високим потоком або інтенсивної терапії). Поточна частина випробування фази 3, яка продовжує розширюватися, наразі включає понад 600 пацієнтів із критичним станом. Пацієнти в ході дослідження отримували або високу дозу сарілумабу (0,4 г), або нижчу дозу (0,2 г), або плацебо. За попередніми результатами, показано, що сарілумаб швидко знижує рівень С-реактивного білку (СРБ) відповідно поставленим клінічним завданням дизайну дослідження. Кінцеві результати дослідження планується отримати до червня 2020 року

Тоцилізумаб

Виробники іншого відомого інгібітора IL-6, моноклонального антитіла тоцилізумаба у співпраці з FDA і Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) ініціювали з квітня 2020 року рандомізоване, подвійне сліпе. плацебоконтрольоване клінічне дослідження III фази для оцінки безпеки та ефективності препарату при цій хворобі. Ціль дослідження — приблизно 330 пацієнтів у всьому світі. Первинні та вторинні кінцеві показники дослідження включають клінічний стан, летальність, час підключення на ШВЛ та мінливі змінні. Заплановане ще одно інтернаціональне рандомізоване, подвійне сліпе. плацебоконтрольоване клінічне дослідження ефективності тоцилізумабу у 100 пацієнтів з початком 26 квітня і кінцем у жовтні 2020 року

Дані китайського нерандомізованого дослідження показали, що тоцилізумаб покращив клінічний результат у тяжких та критичних пацієнтів із COVID-19, є ефективним лікуванням, що знижує летальність.

Наразі розробляються й інші моноклональні антитіла проти інтерлейкіну-6 — TZLS-501.

Очищення крові від цитокінів та інших медіаторів запалення

Агентство з контролю за продуктами харчування та ліками США (Food and Drug Administration, FDA) видало дозвіл на екстрене використання пристрою очищення крові для лікування пацієнтів віком 18 років або старше з підтвердженою коронавірусною хворобою 2019, які прийняті до реанімаційного відділення з підтвердженою або неминучою дихальною недостатністю. Дозволений пристрій працює за рахунок зменшення кількості цитокінів та інших медіаторів запалення, які контролюють імунну відповідь, шляхом фільтрації крові та повернення відфільтрованої крові пацієнту.

Аскорбінова кислота

Обговорюється питання про можливий позитивний ефект призначення внутрішньовенно аскорбінової кислоти (вітаміну С), тому що останній здатний зменшувати активацію і акумуляцію у вогнищі запалення нейтрофілів, утворення позаклітинних пасток нейтрофілів, що служить субстратом ушкодження стінки кровоносних судин, і, як наслідок, знижувати набряк альвеол.

Оксид азоту

Опубліковані дані відносно лікування хворих на тяжкий гострий респіраторний синдром 2002—2004 років свідчать про потенційну роль оксиду азоту, що вдихається, як допоміжний захід для лікування пацієнтів з легеневими ускладненнями. Лікування ним знизило легеневу гіпертензію, зменшило виражену гіпоксію та скоротило тривалість вентиляційної підтримки порівняно з відповідними контрольними пацієнтами з ГРВІ. Наразі проводиться 2 фаза клінічного дослідження дії препарату у пацієнтів з коронавірусною хворобою 2019 з метою запобігання прогресування хвороби у хворих з тяжким перебігом.

Внутрішньовенна дезінтоксикаційна терапія

Проводиться з обережністю у пацієнтів з тяжкою пневмонією без ознак шоку, так як агресивне внутрішньовенне введення розчинів може погіршити оксигенацію, особливо в умовах обмеженого доступу для проведення штучної вентиляції легенів.

Ставлення до глюкокортикостероїдів

Не рекомендується рутинне призначення системних глюкокортикостероїдів для лікування вірусної пневмонії або гострому респіраторному дистрес-синдромі при COVID-19 за умови, що їх призначення не показано з інших причин. Є дані, що призначення їх не допомагає в деяких випадках при значному рівні ураження легенів, виникненні в клінічному перебігу сепсису та септичного шоку. Глюкокортикостероїди збільшують тривалість перебування вірусів в організмі, таким чином затримуючи терміни запалення. Їхня здатність пригнічувати імунітет призводить до зниження захисних властивостей та поширення вірусів по органах в організмі. Дослідження застосування глюкокортикостероїдів у лікуванні грипу, респіраторно-синцитіальної інфекції, близькосхідного коронавірусного респіраторного і тяжкого гострого респіраторного синдрому показали підвищення ризиків смерті серед осіб, які їх отримували, збільшення тривалості перебування у відділенні інтенсивної терапії, а також ризиків виникнення вторинних бактеріальних чи грибкових інфекцій. Виявлено маніфестацію цукрового діабету та аваскулярного некрозу як ускладнень терапії глюкокортикостероїдами. Будь-яких обґрунтованих доказів користі застосування цих препаратів не знайдено, через що їхнє призначення не рекомендується.

16 червня 2020 року представник проведених у Великій Британії рандомізованих досліджень у хворих на коронавірусну хворобу 2019 поінформував, що вони отримали попередні результати, які свідчать, що препарат дексаметазон може врятувати життя пацієнтам, які критично хворіють. Для пацієнтів, що підключені до ШВЛ, таке лікування зменшило летальність приблизно на третину, а для пацієнтів, які потребують лише неінвазивної кисневої підтримки, летальність була скорочена приблизно на одну п'яту. Користь спостерігалася лише у пацієнтів, які тяжко хворіли на COVID-19, і не спостерігалася у пацієнтів із легшими клінічними формами. ВООЗ привітала результати клінічних випробувань і чекатиме повного аналізу даних, в тому числі, отримання позитивних рецензій на це дослідження.

Інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту і блокатори ангіотензинових рецепторів 1-го типу

Наразі не виявлено передумов для збільшення ураження легенів SARS-CoV-2 на тлі прийому препаратів для лікування серцево-судинних захворювань — інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту і блокаторів ангіотензинових рецепторів 1-го типу. Від застосування цих препаратів для лікування есенціальної гіпертензії в передбаченні гіпотетичного зараження SARS-CoV-2 не слід відмовлятися, як і непотрібно починати їх приймати без наявності показань з боку серцево-судинної системи задля можливої, але непідтвердженої, профілактичної дії для розвитку тяжких уражень легень під час коронавірусної хвороби 2019. Прийом блокаторів ангіотензинових рецепторів 1-го типу (сартанів) і, меншою мірою, інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту збільшує вміст ангіотензину 2 в крові, і він починає зв'язуватися з більшою кількістю АТ-2 рецепторів. Як наслідок, доступність цих рецепторів для SARS-CoV-2 теоретично може зменшуватися. Одночасно сартани можуть блокувати надмірну активацію АТ-1 рецепторів, яка, ймовірно, відбувається в умовах респіраторної вірусної інфекції і є шкідливою для організму. Блокатори ангіотензинових рецепторів 1-го типу збільшують кількість ангіотензин-перетворюючого ферменту 2-го типу, що розщеплює ангіотензин-2 з утворенням ангіотензину 1-7. Останній здатен розширювати й легеневі судин. Оскільки одним з механізмів гострого ушкодження легень є зв'язування SARS-CoV-2 з ангіотензин-перетворюючим ферментом 2-го типу зі зменшенням утворення ангіотензину 1-7, терапія сартанами, теоретично, має перешкоджати цьому.

Ікатібант

Можливість блокування патогенетичного механізму набряку легень ікатібантом вивчається в експерименті при коронавірусній хворобі 2019.

Сироватка крові перехворілих

Китайські лікарі пропонують застосувати для лікування введення сироватки крові, отриманої від перехворілих, яка має містити захисні антитіла проти SARS-CoV-2.

Інтенсивна терапія

Критеріями критичного стану хворих, які потребують лікування у відділення інтенсивної терапії або реанімації, є:

• гостра дихальна недостатність;
• септичний шок;
• інша органна недостатність, яка вимагає прийому до відділення інтенсивної терапії.

Всім лежачим пацієнтам з тяжким перебігом хвороби здійснюється профілактика загальних ускладнень. Згідно з розрахунками 5 % хворих на коронавірусну хворобу 2019 знадобиться інтенсивна терапія.

Киснева вентиляція легень

Згідно з розрахунками 14 % хворих на коронавірусну хворобу потребують кисневої підтримки. У хворого на COVID-19 може продовжуватися порушення дихання або гіпоксемія, навіть коли кисень доставляється через маску для обличчя з резервуарним мішком. Гіпоксемічна дихальна недостатність при гострому респіраторному дистрес-синдромі зазвичай є наслідком невідповідності внутрішньолегеневої вентиляції та перфузії / шунту і зазвичай потребує механічної вентиляції. Носовий кисень з високим потоком / неінвазивна (за допомогою маски) вентиляція застосовується лише у деяких пацієнтів з гіпоксемічною дихальною недостатністю. Пацієнти, які отримували неінвазивну вентиляцію, мають високий ризик неефективності лікування, і пацієнтів, які отримували цей вид лікування, необхідно ретельно моніторувати стосовно можливого погіршення клінічного стану. Пацієнти, які отримують неінвазивну вентиляцію, повинні знаходитись у контрольованих умовах за наявності досвідченого персоналу, здатного застосувати ендотрахеальну інтубацію, якщо стан пацієнта гостро погіршиться або не покращиться після короткого випробування (близько 1-ї години). При цьому слід враховувати, що доказових рекомендацій щодо неінвазивної вентиляції не існує, а повідомлення про результати застосування цього методу у пацієнтів з ТГРС та БКРС обмежені. Неінвазивна вентиляція наразі не рекомендована при тяжкому клінічному перебігу грипу чи ГРВІ іншої етіології. Пацієнти з гемодинамічною нестабільністю, поліорганною недостатністю (як при сепсисі) або порушенням психічного стану не повинні отримувати неінвазивну вентиляцію. Припускається, що новіші технічні системи реалізації цього методу з герметичним інтерфейсом не створюють широкої дисперсії повітря, що видихається, і тому вони мають низький ризик передачі збудників через повітря.

Ендотрахеальна інтубація проводиться для забезпечення інвазивної (штучної) вентиляції легень. Через те, що вона в цій ситуації проводиться хворому у тямі, який починає інстинктивно цьому опиратися, а також для забезпечення синхронізації з респіратором та досягнення цільових об'ємних показників (об'єм вдиху, pH крові тощо) проводиться глибока седація. Слід використовувати протоколи відлучення, що включають щоденну оцінку готовності хворого до спонтанного дихання. Також звести до мінімуму безперервну або періодичну седацію, орієнтуючись на конкретні кінцеві точки титрування (легка седація, якщо не протипоказана), або з щоденним перериванням седації. Пацієнтам із вираженим ГРДС рекомендується інвазивна вентиляція у положенні на животі більше 12 годин на день. Але слід уникати невиправданого відключення пацієнта від апарату штучної вентиляції, що призводить до небажаних наслідків, зокрема до ателектазу. Необхідно застосовувати вбудовані катетери для відсмоктування секрету дихальних шляхів і затискання ендотрахеальної трубки, коли потрібно відключення (наприклад, при переведенні на транспортну вентиляцію). Респіраторна підтримка проводиться із забезпеченням нормального газообміну (PaO₂ в межах 60-75 мм рт. ст., SaO₂ — 90-93 %). Тримати пацієнта слід у напівлежачому положенні (підйом голови в ліжку 30-45º). Починати кисневу терапію слід зі швидкістю 5 л / хвилину для досягнення цільового значення SpO₂≥90 % у дорослих і SpO₂≥92-95 % у вагітних.

Достовірні результати видужання хворих на COVID-19 з легеневими проблемами отримані при застосуванні методу екстракорпоральної мембранної оксигенації (штучні легені). Але метод є дуже кошторисним.

Лікування сепсису та септичного шоку

При виборі інфузійної терапії перевагу слід віддавати розчинам кристалоїдів як на початковому етапі терапії сепсису / септичного шоку (дорослим вводять не менше 30 мл / кг маси тіла ізотонічного кристалоїда (фізіологічний розчин та розчин Рінгера лактатний) в перші 3 години), так і в подальшому для поповнення обсягу внутрішньосудинної рідини. Як основне доповнення до розчинів кристалоїдів можуть бути використані розчини альбуміну, однак не рекомендується застосовувати гідроксиетилкрохмаль для заміщення об'єму внутрішньосудинної рідини, що пов'язане з підвищеним ризиком смерті та гострим ураженням нирок порівняно з кристалоїдами. Гіпотонічні (проти ізотонічних) розчини менш ефективні для збільшення внутрішньосудинного об'єму. Надмірне введення рідини може призвести до об'ємного перевантаження, включаючи виникнення дихальної недостатності. Якщо немає реакції на введення рідини і з'являються ознаки перевантаженості об'ємом: здуття яремної вени, крепітація при аускультації легенів, набряк легенів на рентгенівських знімках або гепатоспленомегалія (збільшення печінки та селезінки) у дітей, то слід зменшити або припинити введення рідини. Це вкрай важливо тоді, коли відсутня механічна вентиляція легень.

Лікування сепсису вимагає призначення антибіотиків, нерідко по декілька, згідно з існуючими правилами його лікування. Але ВООЗ стурбована тим, що загрозлива тенденція наростання в світі резистентності мікроорганізмів до антибіотиків надалі буде підживлюватися нераціональним їх використанням під час пандемії COVID-19. Докази свідчать, що лише незначна частка пацієнтів із коронавірусною хворобою 2019 потребує антибактеріальної терапії для лікування подальших бактеріальних інфекцій і сепсису, через що ВООЗ видала вказівки не надавати антибіотикотерапію чи профілактику антибіотиками пацієнтам із легким або середньотяжким клінічним перебігом COVID-19 якщо немає клінічних показань для цього.

За відсутністю ефекту внутрішньовенної дезінтоксикаційної терапії для підтримки середнього артеріального тиску≥65 мм рт. ст. до терапії слід додати вазоактивні препарати (вазопресори). Норадреналін є препаратом вибору першої лінії вазопрессоров, можливо додавання адреналіну до норадреналіну з метою підвищення середнього артеріального тиску до цільового рівня, а також додавання вазопресину (до 0,03 одиниць / хвилину) з метою зменшення дози норадреналіну. Якщо центральні венозні катетери недоступні, вазопресори можна вводити через периферичну вену, але використовувати при цьому вену великого діаметру та ретельно стежити за ознаками екстравазації і локального некрозу тканин. Якщо відбувається екстравазація, слід припинити введення. Вазопресори також можна впорскувати через внутрішньокісткові голки. Як альтернатива норадреналіну у пацієнтів з низьким ризиком тахіаритмії, з абсолютною чи відносною брадикардією як вазопресорний препарат може бути призначений дофамін. Для стабілізації гемодинаміки при адекватному водному навантаженні та достатній вазопресорній терапії не показано призначення внутрішньовенно глюкокортикостероїдів. Тільки в разі того, що незважаючи на проведені заходи, стабілізація не настає, можливе призначення гідрокортизону в дозі 0,2 г / добу.

У більшості хворих із септичним шоком виникає тяжка вазоплегія і виразна недостатність міокарда. Для цієї групи пацієнтів існує потенційна можливість отримання користі від застосування глюкокортикостероїдів. Проте шок на тлі тяжкої гіпоксемії та респіраторної недостатності нерідко є наслідком підвищеного внутрішньогрудного тиску (особливо під час інвазивної вентиляції), що перешкоджає кровонаповненню міокарда, а не є наслідком вазоплегії. Тому в подібних клінічних ситуаціях призначення глюкокортикостероїдів не є корисним для хворого.

Підтримувальна терапія у тяжких хворих

Для зменшення частоти пролежнів слід перевертати пацієнта з тяжкими проявами кожні дві години. Для зменшення гіподинамії слід активно мобілізувати хворого на початку хвороби, коли це безпечно. Для профілактики стресових виразок шлунко-кишкової системи, кровотеч з них слід якнайшвидше перейти на ентеральне (через рот) харчування (протягом 24–48 годин після прийому хворого в стаціонар). Застосовують блокатори H2-гістамінових рецепторів або інгібітори протонної помпи пацієнтам із факторами ризику таких ускладнень. Задля зменшення ризику венозної тромбоемболії слід вводити гепарин з низькою молекулярною вагою (˂ 12 тис. дальтон) або звичайний гепарин (молекулярна вага в межах 12-16 тис. дальтон) 5000 одиниць підшкірно двічі на день у осіб без протипоказань. Тим, у кого є протипоказання, необхідно застосовувати механічну профілактику — переривчасті пневматичні компресійні пристрої.

Ведення вагітних з COVID-19

Вагітним жінкам із підозрою або підтвердженою COVID-19 проводиться терапія з урахуванням стандартів ведення вагітності. Використання досліджуваних терапевтичних препаратів поза межами клінічного дослідження розглядається на основі індивідуального аналізу ризику та корисності на основі потенційної користі для вагітної та безпеки для плода після консультації досвідчених акушерів та за рішенням консиліуму. Рішення щодо екстрених пологів і припинення вагітності розглядається та ґрунтується на багатьох чинниках: вік гестації, стан вагітної та стабільність плоду, після мультидисциплінарних консультацій з акушерами, неонатологами та фахівцями з інтенсивної терапії.

Правила виписування хворого зі стаціонару

Рішення про виписку приймає лікар, що лікує хворого, на підставі відсутності або зменшення клінічних ознак захворювання, стійкої тенденції до нормалізації загальнолабораторних показників (клінічного аналізу крові, С-реактивного білку, АЛТ, АСТ, сечовини, креатиніну) та за двократного негативного результату ПЛР. Якщо у хворого, попри відсутність клінічних і лабораторних ознак активного інфекційного процесу ПЛР показує позитивний або сумнівний результат, хворий може бути виписаний додому на самоізоляцію зі спостереженням сімейного лікаря. Тестування ПЛР з метою прийняття рішення про виписку пацієнта починається не раніше 5-го дня клінічного поліпшення перебігу хвороби. Згідно з уточненими настановами ВООЗ хворі, що перенесли коронавірусну хворобу 2019 і не мають клінічних симптомів, але тривалий час у них позитивні результати тестування в ПЛР, імовірно не є заразними і не здатні передати коронавірус здоровим людям, тому їхнє виписування зі стаціонару можливе

Амбулаторне лікування

Пацієнтам з підозрою на COVID-19, з нетяжким захворюванням або нетяжкою пневмонією, включаючи ситуації, коли стаціонарна допомога недоступна, або у випадку інформованої відмови від госпіталізації потрібне надання медичної допомоги в амбулаторних домашніх умовах. Так можуть лікуватися лише пацієнти, що не мають супутніх серйозних хронічних захворювань, таких як хвороби легенів чи серця, ниркової недостатності, первинних та вторинних імунодефіцитів, алергологічної та автоімунної патології, які зумовлюють підвищений ризик розвитку ускладнень. Така допомога застосовується і до пацієнтів, що одужують, які вже не потребують продовження стаціонарного лікування.

Додаткові заходи лікування

Велике значення слід приділяти проблемам ментального здоров'я і психічної резистентності, особливо у дітей та категорій ризику. Зважаючи на руйнівну дію хвороби, включаючи соціальне дистанціювання, яке домінує в нашому повсякденному житті під час пандемії, важливо, щоб люди перевіряли один одного, дзвонили та спілкувались у відеочаті та були чутливими до унікальних потреб психічного здоров'я. Занепокоєння та страхи слід визнати, а не ігнорувати, а краще зрозуміти та вирішити, щоб це робили люди, громади та уряди.

Протокол лікування хворих в Україні

2.04 2020 року затверджено протокол надання медичної допомоги для лікування коронавірусної хвороби. Через те, що на момент затвердження протоколу відсутнє специфічне противірусне лікування коронавірусної хвороби 2019, а в світі проводиться понад 350 клінічних досліджень різних лікарських засобів, включаючи дослідження SOLIDARITY, співавтором якого є ВООЗ, у клінічний протокол внесено інформацію щодо лікарських препаратів, що рекомендовані офіційним органом Сполучених Штатів Америки, країн — членів Європейського Союзу, Великої Британії, Швейцарської Конфедерації, Японії, Австралії, Канади, Китайської Народної Республіки, Держави Ізраїль для лікування коронавірусної хвороби 2019, що зареєстровані з іншими показаннями або не зареєстровані в Україні, але застосовуються для лікування окремих груп пацієнтів з коронавірусною хворобою 2019 у цих країнах, що регламентується Законом України від 30 березня 2020 року № 539-IX «Про внесення змін до деяких законів України щодо забезпечення лікування коронавірусної хвороби (COVID-19)». Протокол ставить за мету реалізацію порядку призначення та застосування лікарських засобів для лікування груп пацієнтів із підтвердженою коронавірусною хворобою 2019 при середньотяжкому, тяжкому, критичному клінічному перебігу. При госпіталізації здійснюються для оцінки клінічного стану хворого та визначення можливості застосування зазначених у протоколі лікарських засобів з огляду на наявність індивідуальних протипоказань та взаємодію препаратів. Призначення лікарських засобів здійснюється за умови отримання інформованої згоди від пацієнта. Призначення цих препаратів не передбачено для застосування на амбулаторному етапі, без нагляду кваліфікованого лікаря. У протоколі розглянуто експериментальне етіологічне і патогенетичне лікування із застосуванням гідроксихлорохіну, хлорохіну, лопінавіру / ритонавіру, і, в крайніх випадках, ремдесівіру та тоцилізумабу.

Профілактика

Ілюстрація епідемічної кривої в залежності від обачності чи безтурботності населення. Запобіжні заходи (такі як носіння масок, миття рук, самокарантин) «випрямляють» криву нових захворювань, що дозволяє медичній системі впоратися зі всіма випадками до появи ліків чи вакцини. Натомість відсутність запобіжних заходів сприяє швидкому переповненню лікарень і неналежному догляду за хворими.

Активний епідеміологічний пошук випадків здійснюється шляхом лабораторного тестування на SARS-CoV-2 серед осіб, які відповідають критеріям підозрілого випадку, або в рамках диференціальної діагностики у пацієнтів з вірусною пневмонією та / чи тяжкими проявами гострої респіраторної хвороби.

Під час міжнародних поїздок слід дотримуватися рекомендацій: уникати тісного контакту з хворими людьми, тваринами (живими або мертвими), а також ринків, де продають тварин і продукти харчування (сире м'ясо). Намагатися не торкатися очей, носа і рота немитими руками. Часто мити руки з милом і водою не менше 20 секунд, особливо після відвідування туалету, перед їжею, після кашлю та чхання. Якщо мило і вода недоступні, необхідно використовувати дезінфікувальний засіб для рук на спиртовій основі з вмістом спирту не менше 60 %. Наразі визначено, що внаслідок зараження достатньо великої кількості людей в осередках, багато з них можуть бути джерелом інфекції не маючи симптомів і не розуміючи того, що вони здатні поширювати коронавірус, тому в багатьох країнах світу прийнято рішення носити маски всім людям за межами домівки.

За аналогією з профілактикою інших коронавірусних інфекцій рекомендується обробка контамінованих металевих, пластикових, скляних поверхонь протягом 1 хвилини 70 % етанолом, 0,2 % розчином перекису водню або 0,1 % гіпохлориту калію. Інші дезінфікувальні засоби менш ефективні.

Захист медичних працівників

Усі медичні працівники, які безпосередньо надають медичну допомогу пацієнтам з COVID-19, контактують з їхніми біологічними матеріалами, мають застосовувати засоби індивідуального захисту від інфекційного захворювання. Медичним працівникам, а також тим, хто забезпечує життєдіяльність ізольованих чи підозрюваних, слід захищати себе за допомогою:

• Рукавички для огляду, з нітрилу, без порошку, нестерильні. Повинні мати довгі манжети, що сягають значно вище зап'ястя, в ідеалі, до середини передпліччя. (згідно з державними стандартами України це ДСТУ EN 455-І:2014 і ДСТУ EN 165233-1:2018).
• Щиток для лиця, зроблений з прозорого пластику, що забезпечує хорошу видимість як для користувача, так і для пацієнта, з регульованою смугою, яка міцно прикріплюється навколо голови і щільно прилягає до чола, стійкий до запотівання, повністю покриває сторони і довжину обличчя, багато- (виготовлені з міцного матеріалу, який можна очистити та дезінфікувати) або одноразові / маска хірургічна, з високою стійкістю до рідини, гарною повітропроникністю, внутрішні та зовнішні поверхні повинні бути чітко визначені, структурована конструкція, яка не змінює форми при використанні, зокрема, у формі каченяти-дзьоба чи чашки (згідно з державними стандартами України це ДСТУ EN 166:2017).
• Окуляри захисні, що добре прилягають до шкіри обличчя, гнучка рамка з ПВХ, яка легко вписується в контури обличчя рівномірним тиском, закриває очі та навколишні ділянки, вміщує окуляри для корекції зору, прозору пластикову лінзу із захистом від запотівання та подряпин, регульовану смугу для міцного закріплення, щоб не загубилися під час діяльності, непряма вентиляція для уникнення запотівання, багато- (з можливістю знезараження) або одноразові (згідно з державними стандартами України це ДСТУ EN 166:2017).
• Халат одноразового використання, стійкий до рідини, завдовжки до середини литок, щоб покрити верх черевиків, світлих кольорів для кращого виявлення можливих забруднень, з петлями для пальця / пальців або еластичною манжетою для закріплення рукавів (згідно з державними стандартами України це ДСТУ EN 13795:2004, ДСТУ EN 14126:2008, ДСТУ EN 13034:2017, ДСТУ EN 14605:2017). Для захисту працівників лабораторій застосовуються водонепроникні лабораторні костюми із захистом від інфекційних агентів (ДСТУ EN 14126:2008). Також під час пандемії використовують одноразові або багаторазові захисні комбінезони типу Chemsafe C1, AllSet, Tyvek тощо.

Виконувати медичні процедури слід у добре провітрюваному приміщенні, зокрема, з доступним надходженням повітря до нього в обсязі не менше ніж 160 літрів / секунду на пацієнта або із забезпеченням мінімум 12-кратним обміном повітря за годину в приміщенні з негативним тиском або із застосуванням механічної вентиляції. При цьому слід використовувати протиаерозольні респіратори:

• сертифікований Національним інститутом США з охорони праці промисловий гігієнічний респіратор N95;
• сертифікований Європейським союзом респіратор FFP2 або будь-який інший еквівалентний респіратор.

Згідно з державними стандартами України це ДСТУ EN 149:2017. При використанні таких одноразових респіраторів обов'язково проводиться перевірка герметичності — якісний чи кількісний фіт-тест. Ці респіратори здатні захистити від дрібнодисперсних аерозолів, надати максимальний захист від твердих та рідких аерозолів при концентрації не нижче 12 гранично допустимих концентрацій (ГДК).

Після закінчення процедури діагностичного відбору зразків, клінічного обстеження хворого або підозрілого на коронавірусну хворобу 2019, лікувальних дій медичний працівник з метою недопущення інфікування має зняти та утилізувати засоби індивідуального захисту, які він одягав перед проведенням обстеження, в одній із послідовностей: або рукавички, захисні окуляри або щиток, ізоляційний (захисний) халат, респіратор; або ізоляційний (захисний) халат разом із рукавичками, захисні окуляри або щиток, респіратор. Після зняття та утилізації засобів індивідуального захисту слід обов'язково провести гігієну рук. Заходи безпеки, направлені на запобігання передачі, як контактні, так і крапельні, мають тривати до тих пір, поки у пацієнта будуть проявлятися симптоми, тобто до закінчення періоду контагіозності.

Тестування методом ПЛР проводити кожні 5 днів медичним працівникам, які безпосередньо надають медичну допомогу хворим на коронавірусну хворобу 2019 або проводять догляд за хворими на неї в умовах стаціонару, працівникам лабораторій, які обробляють зразки з дихальних шляхів отримані від таких хворих, працівникам патологоанатомічних, судово-медичних бюро, які безпосередньо беруть участь у розтині тіла, в тому числі — у взятті зразків секційного матеріалу.

ВООЗ ініціює проведення міжнародного багатоцентрового дослідження оцінки факторів ризику коронавірусної хвороби 2019 у медичних працівників. Медичні працівники з підтвердженим COVID-19 будуть набиратися як група дослідження, тоді як інші медичні працівники, які перебувають у тій самій установі охорони здоров'я без зараження, будуть набиратися до контрольної групи (вибірка щільності захворюваності). Набір випадків буде здійснюватися за допомогою доступного шаблону збору даних Go.Data. ВООЗ координує це дослідження, яке, безсумнівно, призведе до більш ґрунтовного аналізу потенційних факторів.

Особливості захисту медичних працівників в Україні

З фізіолого-гігієнічних засад праця медичного персоналу в Україні в умовах подолання пандемії коронаврусної хвороби 2019 відповідно до критеріїв «Гігієнічної класифікації праці за показниками шкідливості та небезпечності факторів виробничого процесу, важкості та напруженості праці» за умовами роботи належить до небезпечної (екстремальної) — 4-го класу. Ризик небезпеки згідно з індексом розвитку професійної хвороби для цього класу робіт перевищує 1, тоді як такий індекс при проведенні робіт у шкідливих умовах (клас 3) становить 0,05-1,0, допустимих (клас 2) — менше 0,05; оптимальних (клас 1) — 0. Зрештою ризик розвитку професійної хвороби на COVID-19 у медичного персоналу, навіть працюючого у спеціальних засобах індивідуального захисту, є надзвичайно високим і ймовірним.

Листи Міністерства охорони здоров'я України і Державної служба України з питань праці зазначили, що лабораторно підтверджені випадки інфікування коронівірусною хворобою 2019 медичних та інших працівників, що виконують професійні обов'язки в умовах підвищеного ризику зараження, підлягають розслідуванню як випадки гострого професійного захворювання відповідно до вимог «Порядку розслідування та обліку нещасних випадків, професійних захворювань та аварій на виробництві», затвердженого постановою Кабінету Міністрів України від 17 квітня 2019 року № 337. Таким чином лабораторно підтверджений професійно зумовлений випадок коронавірусної хвороби 2019 у медичного працівника обліковується як гостре професійне захворювання «Коронавірусна хвороба COVID-19» з відшкодуванням усіх передбачених чинним законодавством збитків для випадку професійного захворювання.

Запобігання зараження при амбулаторному контакті

Якщо хворого на COVID-19 залишають лікуватися амбулаторно вдома, то його слід розмістити у добре провітрюваному приміщенні. Слід обмежити кількість доглядачів пацієнта, в ідеалі призначається одна людина не з категорій ризику. Відвідування пацієнта забороняються. Члени домогосподарств мусять перебувати в іншій кімнаті або, якщо це неможливо, дотримуватися відстані не менше 1 м від хворої людини. Винятком вважається мати, що годує грудьми: враховуючи переваги грудного вигодовування та незначну роль грудного молока в передачі інших респіраторних вірусів, мати може продовжувати годувати грудьми, водночас вона повинна носити медичну маску (ДСТУ EN 14683:2014), коли вона знаходиться поруч з дитиною, і дотримуватися ретельної гігієни рук перед тісним контактом з дитиною. Їй потрібно також застосувати інші гігієнічні заходи. Слід обмежити рухливість пацієнта та мінімізувати його загальний простір. Загальні приміщення, зокрема, кухня, ванна кімната, мають добре провітрюватися. Доглядач хворого повинен носити медичну маску, що щільно прилягає до обличчя, коли знаходиться в одній кімнаті з хворою людиною. Під час використання маски її не слід чіпати. Якщо маска намокне або забрудниться виділеннями, її потрібно негайно змінити. Застосовуються одноразові маски. Це має бути медична / хірургічна маска, з високою стійкістю до рідини, гарною повітропроникністю, внутрішні та зовнішні поверхні якої повинні бути чітко визначені, структурованої конструкції, що не змінює форми при використанні. Після зняття маски необхідно провести гігієнічну обробку рук.

ВООЗ, яка на початку пандемії не вітала застосування масок серед населення, переконуючи, що немає достатньо доказів, аби стверджувати, що здорові люди повинні носити маски, змінила свій погляд на цю проблему і заявила, що здоровим людям рекомендується носити «тканинну — тобто немедичну маску» у районах, де існує ризик передачі захворювання, тому що люди можуть бути сильно заразними для оточуючих за кілька днів до того, як у них з'являться симптоми хвороби. Інші люди передають вірус, але у них самих симптоми хвороби так і не з'являться. Отож, там де безпечна відстань неможлива, слід прикривати обличчя тканинними масками. Представник ВООЗ заявила, що її нові рекомендації зумовлені останніми дослідженнями і організація радить урядам країн заохочувати громадськість носити маски.

Слід проводити гігієнічну обробку рук після будь-яких контактів із хворим або його найближчим оточенням. Гігієну рук також слід застосовувати до і після приготування їжі, перед вживанням її, після туалету, кожного разу, коли руки забруднюються. Якщо на руках відсутнє помітне забруднення, можна застосувати витирання рук засобом на основі спирту. Руки при помітному забрудненні слід мити з милом та водою. Для осушування рук після цього бажано використовувати одноразові паперові рушники для рук. Якщо немає, слід використовувати виділені рушники з тканини та замінити їх, коли вони стануть вологими.

Хворим слід пояснити засади гігієни дихання, що слід прикривати рот і ніс під час кашлю або чхання за допомогою медичних масок, тканинних масок, тканин або згинання ліктя з подальшою гігієнічною обробкою рук. Необхідно відмовитися від багаторазового використовування матеріалів для покриття рота або носа або відповідним чином очищувати їх після використання (наприклад, прання хусток, використовуючи звичайне мило або миючий засіб та воду). Слід уникати прямого контакту з біологічними рідинами організму, зокрема пероральними, дихальними виділеннями та випорожненнями пацієнта. Використовуються одноразові рукавички для надання догляду за ротовою порожниною або диханням та при поводженні з фекаліями, сечею та іншими відходами. Застосовується гігієнічна обробка рук до і після зняття рукавичок. Рукавички, тканини, маски та інші відходи хворих осіб або доглядальників за хворими, слід розміщувати в окремому контейнері в приміщенні, де знаходиться хвора людина, до вивезення цих відходів.

Необхідно уникнути інших видів можливого потрапляння виділень хворих або забруднених предметів у безпосереднє оточення здорових. Не слід користуватися спільно зубними щітками, цигарками, посудом, напоями, рушниками, мочалками або постільною білизною. Посуд після використання слід мити з милом або миючим засобом та водою; використовувати повторно, а не викидати. Щодня слід дезінфікувати поверхні, такі як тумбочки, покривала та інші меблі для спальні звичайним побутовим дезінфікувальним засобом, що містить розведений розчин хлорного вапна (1 частина розчину хлорного вапна до 99 частин води). Необхідно дезінфікувати поверхні ванної та туалету принаймні один раз на день звичайними побутовими дезінфікувальними засобами, що містять розведений розчин хлорного вапна (1 частина розчину хлорного вапна до 99 частин води). Слід прати одяг, постільну білизну, рушники для ванни та рук хворих людей, використовуючи звичайне мило та воду для прання чи машинне прання при температурі 60–90 °C загальним побутовим миючим засобом, та ретельно висушувати. Забруднену білизну необхідно викидати у мішок для білизни. Не дозволяється струшувати забруднену білизну. Слід уникати прямого контакту шкіри та одягу із забрудненими матеріалами. Необхідно використовувати одноразові рукавички та захисний одяг при обробці поверхонь, одягу чи білизни, забруднених біологічними рідинами хворого. Слід дотримуватися гігієни рук до і після зняття рукавичок.

Особи з проявами хвороби повинні залишатися вдома до тих пір, поки не буде доведено відсутність її на підставі клінічних та / або лабораторних результатів — два негативних ПЛР-тестів з інтервалом не менше 24 годин. Усі члени домогосподарства вважаються контактними, а їхнє здоров'я слід контролювати.

Дії медичного працівника за появи симптомів COVID-19 у контактної особи

Слід повідомити заклад охорони здоров'я, який виділено для лікування таких хворих, що контактна особа з симптомами направлена до їхнього закладу. Під час транспортування пацієнт повинен носити, якщо це дозволяє його стан, медичну маску. Слід при цьому уникнути громадського транспорту, якщо це можливо; викликати екстрену медичну допомогу або перевезти хворого на приватному транспортному засобі та, якщо можливо, відкрити вікна під час транспортування. Пацієнту слід порадити, якщо дозволяє його стан, завжди дотримуватись етикету гігієни дихання та гігієни рук; стояти або сидіти на відстані від 1 м або більше від інших, під час транспортування і перебування в закладі охорони здоров‘я. Належну гігієнічну обробку рук слід робити й іншим контактним особа та доглядальникам. Будь-які поверхні, які під час транспортування забруднилися виділеннями або рідинами пацієнта, повинні бути очищені та дезінфіковані звичайними побутовими засобами.

Вакцинація

Нині немає у клінічній практиці вакцини проти SARS-CoV-2. У січні 2020 року декілька організацій і установ почали працювати над створенням такої вакцини на основі опублікованого геному. Перше випробування вакцини розпочалося швидко, лише через 60 днів після того, як Китай поділився генетичною послідовністю коронавірусу, що є безпрецедентним для світової практики. Китайський центр по контролю і профілактиці захворювань активно розробляє вакцину проти нового коронавірусу. Також університет Гонконгу оголосив, що вакцина вже знаходиться в стадії розробки, але поки що науковці не почали випробування на тваринах (I стадія клінічних досліджень). Між тим у США заявлено, що почалося тестування вакцини на добровольцях. Уряд Великої Британії виділив 14 млн фунтів стерлінгів на розробку ефективного лікування та 250 млн фунтів на швидку розробку та впровадження вакцини з метою вивести Велику Британію на перший план у міжнародних зусиллях по боротьбі з вірусом. Швидка розробка та виробництво коронавірусної вакцини доручена новій робочій групі під керівництвом уряду

Станом на 2 червня 2020 року в світі за даними ВООЗ досліджується 10 кандидатів у вакцини в клінічному випробуванні (фази I—III), які створюються на різних платформах (нереплікований вірусний вектор, інактивований вірус, РНК, ДНК, білкова субодиниця); 123 кандидати у вакцини перебувають у доклінічних випробуваннях.

Детальніші відомості з цієї теми ви можете знайти в статті Вакцина проти COVID-19.

Можливий вплив вакцинації БЦЖ на запобігання розвитку коронавірусної хвороби 2019

Деякі науковці наголосили, що вакцинація проти туберкульозу за допомогою вакцини БЦЖ, яка була розроблена на початку XX століття, може захистити від тяжкого перебігу коронавірусної хвороби 2019. Проведене порівняння у великій кількості країн щодо вакцинації БЦЖ із захворюваністю та летальністю від COVID-19. Виявлено, що країни, які не мають універсальної політики вакцинації БЦЖ (Італія, Нідерланди, США), зазнали серйозного впливу в порівнянні з країнами, що мають універсальну та давню політику вакцинації БЦЖ.

Країни, які пізно впровадили загальну політику вакцинації БЦЖ як-от Іран (1984), мали високу летальність, що відповідає думці, що БЦЖ захищає вакциноване літнє населення. Також з'ясовано, що вакцинація БЦЖ ще й зменшила кількість зареєстрованих випадків COVID-19 у таких країнах. Для підтвердження цього в березні 2020 року розпочато клінічне мультицентрове відкрите рандомізоване дослідження в Австралії, яке передбачає участь 4178 медичних працівників. Одна група отримала ін'єкцію 0,1 мл вакцини БЦЖ данського виробництва, друга є контрольною, їм вакцину не введено. Передбачається, що впродовж 12 місяців учасники будуть проводити спостереження з регулярними текстовими повідомленнями з мобільного телефону (щотижня) та опитуваннями для виявлення та деталізації COVID-19. Додаткова інформація про тяжкі захворювання буде отримана з лікарняних медичних записів та державних баз даних. Зразки крові будуть взяті до рандомізації та через 12 місяців для визначення ступеня клінічного перебігу COVID-19. За необхідності для оцінки можливості інфікування SARS-CoV-2 будуть взяті зразки.

У березні 2020 року Товариство імені Макса Планка оголосило, що один з її інститутів біомедичної секції Інститут біомедицини перевіряє кандидата на вакцину проти SARS-CoV-2. Іде фаза III цього дослідження, де науковці хочуть дослідити, чи ефективна проти коронавірусної хвороби 2019 вакцина VPM1002, спочатку розроблена проти туберкульозу. Масштабне дослідження має бути проведене в декількох лікарнях Німеччини і буде включати людей похилого віку та медичних працівників. VPM1002 на думку дослідників може допомогти у створенні захисту, поки не буде доступна специфічна вакцина, ефективна проти SARS-CoV-2. VPM1002 заснована на вакцині БЦЖ. Дослідження на мишах показали, що вакцина БЦЖ може захистити не тільки проти туберкульозу, але і від вірусних інфекцій дихальних шляхів. У мишей, що були заражені вірусом грипу, в крові відзначалася менша за рівнем вірусемія, якщо вони раніше були вакциновані БЦЖ. У таких тварин виявляли менші пошкодження легенів. Останні дослідження показали, що VPM1002 також може бути ефективною проти раку та запобігати рецидиву пухлин сечового міхура. Вакцина перевіряється в дослідженні фази III на дорослих добровольцях Індії. Його передбачається завершити до середини 2020 року. Результати показують, що вакцинація VPM1002 є безпечнішою та ефективнішою, ніж стандартна вакцинація БЦЖ. VPM1002 може бути виготовлена за допомогою сучасних методів, які дозволять отримати мільйони доз за дуже короткий час.

12 квітня 2020 року ВООЗ заявила, що немає доказів того, що вакцина БЦЖ захищає людей від зараження SARS-CoV-2. Тривають два клінічні випробування, що стосуються цього питання, і ВООЗ оцінить докази, коли вони будуть доступні. Існують експериментальні докази як досліджень на тваринах, так і на людях, що вакцина БЦЖ має неспецифічний вплив на імунну систему. Ці ефекти були недостатньо охарактеризовані, їх клінічна значимість невідома. 11 квітня 2020 року ВООЗ оновила поточний огляд доказів основних наукових баз даних та сховищ клінічних випробувань, використовуючи пошук для англійської, французької та китайської мов для понять COVID-19, SARS-CoV-2 та БЦЖ, в яких автори порівнювали частоту випадків COVID-19 у країнах, де вакцину БЦЖ застосовують, з країнами, де її не застосовують, та спостерігали, що у країнах, які регулярно застосовували на сьогоднішній день БЦЖ у новонароджених, було менше зареєстрованих випадків COVID-19. Такі дослідження схильні до значної упередженості, включаючи відмінності в національній демографії та поширенні хвороби, тестуванні на COVID-19 та стадії розвитку пандемії в кожній країні. Тому за відсутності доказів ВООЗ не рекомендує вакцинацію БЦЖ для профілактики проти COVID-19 і продовжує її рекомендувати для новонароджених у країнах чи установах з високою захворюваністю на туберкульоз.

Цілі в боротьбі з пандемією коронавірусної хвороби 2019

Стратегічні цілі ВООЗ:

• перервати передачу людини від людини, включаючи зменшення вторинних випадків серед близьких контактів джерел, та у медичних працівників, запобігаючи посиленню передачі та подальшому міжнародному поширенню. Цього можна досягти за допомогою комбінації заходів системи охорони здоров'я, таких, як швидке виявлення випадків, їхня клінічна діагностика та лікування, ідентифікація контактів і спостереження за ними, профілактика та контроль цього з боку закладів охорони здоров'я, здійснення заходів із охорони здоров'я мандрівників, підвищення обізнаності серед населення та запобігання ризикового спілкування;
• швидко виявляти, ізолювати та доглядати пацієнтів, включаючи надання їм оптимізованої допомоги;
• виявити та зменшити передачу від тваринного джерела;
• виявити і розшифрувати найважливіші невідомі фактори для оцінки клінічної тяжкості, ступеня ризику передачі, варіантів лікування, прискорення розвитку специфічної діагностики, терапії та вакцинації;
• донести до всієї громадськості інформацію про критичні ризики, події, протидіяти дезінформації;
• мінімізувати соціальний та економічний вплив через багатогалузеві партнерства.

Див. також

• Пандемія коронавірусної хвороби 2019
• Поширення пандемії коронавірусної хвороби 2019 в Україні
• SARS-CoV-2
• Сепсис
• Септичний шок
• Гострий респіраторний дистрес-синдром
• Контроль ризику на робочому місці під час COVID-19
• Коронавірусна інфекція
• Тяжкий гострий респіраторний синдром
• Близькосхідний коронавірусний респіраторний синдром

Джерела

• Закон України № 539-IX від 30 березня 2020 року. «Про внесення змін до деяких законів України щодо забезпечення лікування коронавірусної хвороби (COVID-19)» [103].
• Наказ МОЗ України від 2.04.2020 № 762 "Про затвердження протоколу «Надання медичної допомоги для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19)» [104]
• Наказ МОЗ України від 25.02.2020 № 552 «Про затвердження та впровадження стандартів медичної допомоги при короновірусній хворобі 2019 (COVID-19)». 25 лютого 2020 [105]
• Наказ МОЗ України від 23.04.2020 № 953 «Про внесення змін до наказу Міністерства охорони здоров'я України від 28 березня 2020 року № 722» [106]
• Наказ МОЗ України від 28.03.2020 № 722 «Організація надання медичної допомоги хворим на коронавірусну хворобу (COVID-19)» [107]
• «Про запобігання поширенню на території України гострої респіраторної хвороби COVID-19, спричиненої коронавірусом SARS-CoV-2». ЗАТВЕРДЖЕНО постановою Кабінету Міністрів України від 2 квітня 2020 р. № 255
• Голубовская О. А., Безродная А. В., Кондратюк Л. А., Шкурба А. В. Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): патогенетические особенности заболевания, диагностика, лечение и меры профилактики / Coronavirus Disease (COVID-19): Pathogenetic Characteristics of the Disease, Diagnosis, Treatment and Preventive Measures. «Clinical infectology and parasitology» / «Клиническая инфектология и паразитология», Международный научно-практический журнал, 2020, volume 9, № 1. p. 6—16 DOI: https://doi.org/10.34883/PI.2020.9.1.001 (рос.)
• Голубовская О. А., Шкурба А. В., Безродная А. В. Особенности диагностики и лечения коронавирусной болезни 2019 (COVID-19). «Clinical infectology and parasitology» / «Клиническая инфектология и паразитология», Международный научно-практический журнал, 2020, том 9, № 1, ч.2 Спецвыпуск, стр. 9—31 [108] (рос.)
• Український центр контролю за соціально небезпечними хворобами Міністерства охорони здоров'я України. Індивідуальний захист органів дихання в контексті інфекційного контролю. 2017.[109]^{[недоступне посилання з квітень 2020]}
• David J Cennimo Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Updated: Mar 20, 2020 Medscape. Drugs & Diseases. Infectious Diseases (Chief Editor: Michael Stuart Bronze) [110] (англ.)
• Scott J Bergman, David J Cennimo, Molly Marie Miller, Keith M Olsen Treatment of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): Investigational Drugs and Other Therapies. Updated: Apr 04, 2020 Medscape. Drugs & Diseases. Infectious Diseases (Chief Editor: Michael Stuart Bronze) [111] (англ.)
• David J Cennimo, Scott J Bergman, Keith M Olsen Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment & Management. Updated: May 13, 2020 Medscape. Drugs & Diseases. Infectious Diseases. (Chief Editor: Michael Stuart Bronze) [112] (англ.)
• Global Surveillance for human infection with novel coronavirus (2019-nCoV). Interim guidance v3 31 January 2020 [113] (англ.)
• CDC. Interim guidance for persons who may have 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV) to prevent spread in homes and residential communities. February 1, 2020 [114] (англ.)
• CDC. 2019 Novel Coronavirus Home. About 2019-nCoV. Prevention & Treatment. [115] (англ.)
• CDC. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Healthcare Professionals. Infection Control. Interim Infection Prevention and Control Recommendations for Patients with Suspected or Confirmed Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in Healthcare Settings. [116] (англ.)
• Ling Lin, Lianfeng Lu, Wei Cao, Taisheng Li Hypothesis for potential pathogenesis of SARS-CoV-2 infection–a review of immune changes in patients with viral pneumonia. Journal Emerging Microbes & Infections. Volume 9, 2020 — Issue 1 [117] (англ.)
• Peter Richardson, Ivan Griffin, Catherine Tucker, Dan Smith, Olly Oechsle, Anne Phelan et al. Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease. The Lancet. Published Online February 3, 2020 [118] (англ.)
• Caibin Fan, Kai Li, Yanhong Ding, Wei Lu, Jianqing Wang ACE2 Expression in Kidney and Testis May Cause Kidney and Testis Damage After 2019-nCoV Infection. medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.12.20022418 (англ.)
• Zumla, A., Chan, J. F., Azhar, E. I., Hui, D. S. & Yuen, K. Y. Coronaviruses — drug discovery and therapeutic options. Nat. Rev. Drug Discov. 15, 327—347 (2016).
• Clinical management of severe acute respiratory infection (SARI) when COVID-19 disease is suspected. Interim guidance. WHO. 13 March 2020 [119]
• Coronavirus disease (COVID-19) technical guidance: Laboratory testing for 2019-nCoV in humans [120] (англ.)
• Case definition for EU surveillance of COVID-19, as of 25 February 2020 [121] (англ.)
• Global Surveillance for COVID-19 disease caused by human infection with novel coronavirus (COVID-19). Interim guidance. 27 February 2020. [122] (англ.)
• Laboratory testing for coronavirus disease (COVID-19) in suspected human cases. Interim guidance. 19 March 2020 [123] (англ.)
• Laboratory testing strategy recommendations for COVID-19. Interim guidance. 22 March 2020 [124] (англ.)
• Report of the WHO-China Joint Mission on Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) [125] (англ.)
• Rational use of personal protective equipment for coronavirus disease 2019 (COVID-19). Interim guidance 27 February 2020 [126] (англ.)
• European Centre for Disease Prevention and Control. Laboratory support by specialised laboratories in the EU/EEA. [127] (англ.)
• Xiaolu Tang, Changcheng Wu, Xiang Li, Yuhe Song, Xinmin Yao, Xinkai Wu, Yuange Duan, Hong Zhang, Yirong Wang, Zhaohui Qian, Jie Cui, Jian Lu On the origin and continuing evolution of SARS-CoV-2. National Science Review, nwaa036, https://doi.org/10.1093/nsr/nwaa036. Published: 03 March 2020 [128] (англ.)
• Tim Smith, Tony Prosser COVID-19 Drug Therapy — Potential Options Elsevier | March 2020 [129] (англ.)
• WHO. Off-label use of medicines for COVID-19. Scientific brief [130] (англ.)
• Use of chest imaging in COVID-19. A rapid advice guide. 11 June 2020. COVID-19: Clinical care [131] (англ.)

Посилання

• Коронавірус в Україні. Офіційний інформаційний портал Кабінету Міністрів України
• Застосування ліків при COVID-19
• In Memoriam: Healthcare Workers Who Have Died of COVID-19. Updated: Apr 08, 2020 Medscape. News. Medscape Medical News. Features [132] (англ.) (Оновлюваний світовий список медичних працівників, що померли від коронавірусної хвороби 2019 від початку пандемії)
• WHO. R&D Blueprint [133] (англ.)
• Cryptic transmission of novel coronavirus revealed by genomic epidemiology. 2 Mar 2020 by Trevor Bedford (англ.)
• Інформація про короновірусну хворобу 2019 на сайті Інстутуту вірусології та інфекційних захворювань імені Роберта Коха (Німеччина)
• Guidance for Managing Ethical Issues in Infectious Disease Outbreaks. World Health Organization. 2016. ISBN 978 92 4 154983 7 [134] (англ.)
• COVID Care for Clinicians. COVID Care Protocol. Updated 05-14-2020. [135] (англ.)
• Незалежні дослідження науковців медичних закладів Китаю, Колумбійського університета (США) та Мазандаранського медичного університета Ірану підтвердили зв'язок між групою крові і важкістю коронавіруса.