Малярія

Матеріал з Вікіпедії — вільної енциклопедії.
Перейти до: навігація, пошук
Малярія
P vivax trophozoite4.jpg
Червоні кров’яні тільця, заражені P.vivax
МКХ-10 B50
МКХ-9 084
eMedicine med/1385
emerg/305

ped/1357

Малярі́я (с.в. італ. mala — «погане» і італ. aria — «повітря»), раніше відома як болотна лихоманка — інфекційне захворювання, що викликається протозойними паразитами роду плазмодіїв (Plasmodium, 80-90% випадків смерті — «тропічна малярія», що викликається Plasmodium falciparum) та передається людині при укусах комарів роду Anopheles (в переважній більшості випадків так званих «малярійних комарів»). Перебіг хвороби супроводжується гарячкою, ознобом, потом, спленомегалією (збільшенням розмірів селезінки), гепатомегалією (збільшенням розмірів печінки) і анемією, характеризується хронічним перебігом з можливістю рецидивів.

Малярія щорічно викликає близько 350—500 мільйонів випадків захворювання і приблизно 1,3-3 мільйонів смертей людини[1] — як мінімум одна смерть кожні 30 секунд. Африка на південь від Сахари відповідає за 85-90% цих випадків [2], значна більшість з яких відбуваються в дітей віком до 5 років[3]. Смертність, як очікується, зросте вдвічі протягом наступних 20 років[4].

Історія[ред.ред. код]

Стародавня Історія[ред.ред. код]

Вважається, що людина та малярія розвивалися разом. Наймовірніше за все, батьківщиною малярії є Західна (P. falciparum) та Центральна Африка (P. vivax). Предки малярійного плазмодія існували вже як мінімум півмільярда років тому. Молекулярно-генетичні дані свідчать, що передпаразитичний предок плазмодія був вільноживучим найпростішим, здатним до фотосинтезу, який пристосувався жити в кишечнику водних безхребетних. Також він міг жити у личинках перших кровососних комах ряду двокрилих (Diptera), які з'явилися 150—200 мільйонів років тому, скоро набувши здатності мати двох хазяїв. З появою людини розвилися малярійні паразити, здатні до чергування між людиною та комарами роду Anopheles. Найстаріші знайдені скам'янілості комарів з залишками малярійних паразитів мають вік 30 мільйонів років[5].

P. falciparum близько пов'язаний із збудником захворювання шимпанзе P. reichenowi та збудниками захворювання птахів, що виділілися у окрему лінію біля 130 млн років тому. P. falciparum виділився у окремий вид між 10 і 4 млн років тому, що приблизно збігалося із розходженням людини та інших великих людиноподібних мавп. Біля 100 млн років тому, видилілася ще одна група плазмодіїв, P. malariae, P. ovale, P. cynomolgi і P. vivax. Тоді як P. ovale заражає тільки людину, решта видів паразитують переважно на інших ссавцях. Колись предків людини заражав P. malariae, а P. vivax, що виділівся до окремого виду біля 2-3 млн років тому, продовжує заражати людину і зараз[5].

З розвитком сільського господарства в Африці приблизно 8 тисяч років тому з'явилися дуже сприятливі умови для пристосування малярії винятково до людини. Велика щільність населення та наявність штучних або природних водойм поруч з житлом людини дали малярійним комарам стабільне джерело їжі, завдяки чому їхня кількість значно зросла, вони пристосувалися до людини, вслід за чим і плазмодій значно підвищив свою ефективність інфікування людини. В інших частинах світу раннє одомашнення тварин запобігло цьому процесу, де індекс антропофілії, тобто відсоток укусів людей порівняно з загальним числом укусів, становить 10-20%. У Центральній Африці це число становить 80-100%, що пояснює інтенсивність сучасних епідемій у цьому регіоні.

Свідчення про малярію існували у літературі дуже давно: починаючи з першої згадки у 27 році до н. е. у «Ней-Чінг», китайській роботі з медицини; вони зустрічаються у «Сушрута Самхіта», медичній роботі, написаній санскритом; роботах Геродота та багатьох інших.

Перші засоби лікування[ред.ред. код]

Кора хінного дерева, відомий антималярійний засіб

Першим відомим засобом лікування був полин однорічний або цінхао (Artemisia annua L), який містить артемізинін, перша згадка про використання цієї рослини належить роботі Ге Конга 340 року до н. е.

З відкриттям Нового Світу з'явився новий засіб, кора хінного дерева, яка віками використовувалася індіанцями як жарознижувальний засіб. Його назва пішла від першого відомого європейця, якого ним вилікували, графині Хінон, жінки віце-короля Перу.

Дослідження причин хвороби[ред.ред. код]

Альфонс Лаверан — перший, хто знайшов плазмодіїв в крові пацієнтів з малярією.

У 1880 році французький військовий лікар Шарль Луї Альфонс Лаверан навів перші свідоцтва, що малярія викликається найпростішими, — перший випадок, коли найпростіші були ідентифіковані як причина хвороби. За це та інші відкриття його було нагороджено Нобелівською премією з фізіології та медицини в 1907 році. Роком пізніше кубинський лікар Карлос Фінлей, який лікував хворих на жовту лихоманку в Гавані, вперше засвідчив, що хвороба може бути передана людині комарами. Британець Сер Рональд Росс показав в 1898 році, що певні види комарів передають малярію птахам, і одержав в 1902 році Нобелівською премією з медицини за опис життєвого циклу цього малярійного паразита. Дані, одержані Фінлеєм, були визнані дещо пізніше, в 1900 році, коли були підтверджені медичною радою, очоленою Вальтером Рідом; рекомендації цієї ради були вперше і з великою ефективністю використані Вільямом Горгасом в оздоровчих заходах, здійснених протягом будівництва Панамського каналу.

Етіологія[ред.ред. код]

Стадії розвитку плазмодія. Джерело:[1]

Збудниками малярії є найпростіші роду Plasmodium (плазмодії). Для людини патогенні чотири види цього роду: P. vivax, P. ovale, P. malariae і P. falciparum. Людина заражається ними у момент інокуляції (вприскування) самицею малярійного комара спорових форм збудника (так званих спорозоїтів) в кров або лімфатичну систему, яке відбувається при кровосмоктанні.

Після короткочасного перебування в крові спорозоїти малярійного плазмодія проникають в гепатоцити печінки, даючи тим самим початок доклінічній печінковій (екзоеритроцитарній) стадії захворювання. В процесі безстатевого розмноження, шизогонії, з одного спорозоїта у результаті утворюється від 2000 до 40 000 печінкових мерозоїтів, або шизонтів. В більшості випадків ці дочірні мерозоїти через 1-6 тижнів знову потрапляють в кров. При інфекціях, що викликаються деякими північноафриканськими штамами P. vivax, первинний вихід в кров мерозоїтів з печінки відбувається приблизно через 10 місяців від моменту зараження, в терміни, що збігаються з короткочасним періодом масового виплоду комарів наступного року.

При інфекціях, що викликаються P. falciparum і P. malariae, печінкова стадія розвитку паразитів на цьому і закінчується. При інфекціях, викликаних іншими видами малярійного плазмодія, «сплячі» печінкові стадії (так звані гіпнозоїти) залишаються в печінці, і через місяці і роки після зараження можуть викликати нові рецидиви (пізні) захворювання і нові епізоди виходу паразитів в кров (паразитемію).

Еритроцитарна, або клінічна, стадія малярії починається з прикріплення тих мерозоїтів, що потрапили в кров, до специфічних рецепторів на поверхні мембрани еритроцитів. Вважається, що рецептори, які є мішенями для зараження, різні для різних видів малярійних плазмодіїв.

Симптоми та діагностика[ред.ред. код]

Ознаки малярії зазвичай такі: гарячка, озноб, артралгія (біль у суглобах), блювання, анемія, викликана гемолізом, гемоглобінурія (виділення гемоглобіну у сечу) і конвульсії. Можливе також відчуття поколювання в шкірі, особливо у випадку малярії, викликаною P. falciparum. Наслідки малярійної інфекції, якщо її не лікувати, включають кому і смерть. Особливо уразливими є діти і вагітні жінки. Також можуть спостерігатися спленомегалія (збільшення селезінки), нестерпний головний біль, ішемія головного мозку і гемоглобінурія, викликана побічною дією деяких ліків, зокрема пошкодженням нирок.

Діагноз ставлять на основі виявлення паразитів у мазках крові. Традиційно використовують два типи мазків — тонкий та товстий («товста крапля»). Тонкі мазки подібні до звичайних мазків крові і дозволяють визначити різновиди, тому що зовнішність паразита краще всього збережена при цьому методі. Товсті мазки дозволяють мікроскопісту проглянути більший об'єм крові і тому вони в одинадцять разів чутливіші, ніж тонкі мазки, але зовнішність паразита набагато більш спотворена і не дозволяє легко відрізняти різновиди малярії. При аналізі товстого мазка досвідчений мікроскопіст може виявити паразитів на рівні 0.0000001%.[6] Мікроскопічний діагноз може бути складним, тому що ранні трофозоїти різних видів плазмодія важко відрізнити, і звичайно необхідно декілька з них для діагностики.

Імунітет[ред.ред. код]

Імунна відповідь проти малярійної інфекції розвивається повільно та дуже слабка і практично не захищає проти повторних інфекцій. Набутий імунітет розвивається після декількох захворювань малярії за декілька років. Цей імунітет — специфічний до стадії захворювання, до видів та навіть до ліній плазмодія. Він має слабкий стерилізуючий ефект на паразитів, тому в імунних дорослих хвороба все ще розвивається. Проте клінічні прояви і симптоми зменшуються з розвитком клінічного імунітету.

Були запропоновані різні пояснення цих спостережень. Серед можливих пояснень такої слабкої імунної відповіді називають знаходження плазмодія у клітинах протягом більшої частини його життєвого циклу, загальне ослаблення імунної системи, присутність антигенів, що не впізнаються T-клітинами і тому не можуть викликати імунної відповіді, придушення проліферації B-клітин, значний плеоморфізм плазмодія та швидку зміну потенційних антигенів на його поверхні.

Лікування[ред.ред. код]

Найпоширенішим медикаментом для лікування малярії зараз, як і у давні часи, є хінін. На деякий час він був замінений хлорокіном, який був найпопулярнішим протималярійним засобом протягом багатьох років в більшості частин світу, але недавно хінін знову набув популярності, коли Pasmidium falciparum з мутацією, яка надала йому резистентності проти хлорокіну, виник в Азії та розповсюдився в Африці та деяких інших частинах світу.

Також існують декілька інших речовин, які використовуються для лікування і, іноді, для профілактики малярії. Багато з них можуть використовуватися для обох цілей, з підвищенням дози для лікування. Їхнє застосування залежить переважно від стійкості паразитів в області, де використовується той чи інший препарат.

Найвідоміші антималярійні препарати
Препарат Англ. назва Профілактика Лікування Примітки
Артеметер-люмефантрин Artemether-lumefantrine - + комерційна назва Коартем
Артезунатамодіахін Artesunate-amodiaquine
Атовакуонпрогуаніл Atovaquone-proguanil + + комерційна назва Маларон
Хінін Quinine - +
Хлорокін Chloroquine + + після появи резистентності використання обмежене
Cotrifazid + +
Доксициклін Doxycycline + +
Мефлохін Mefloquine + + комерційна назва Ларіам
Прогуаніл Proguanil - +
Primaquine + -
Сульфадоксін-піріметамін Sulfadoxine-pyrimethamine + +

Екстракти рослини Artemisia annua, які містять речовину артемізинін (речовина іншого класу, ніж хінін), та її синтетичні аналоги мають ефективність понад 90%, але їхнє виробництво дороге. Зараз (2006) вивчаються клінічні ефекти та можливість розробки нових препаратів на основі артемізиніну[7]. Інша команда — французьких і південноафриканських дослідників — розробила ще одну групу нових препаратів, відомих як G25 та TE3, успішно випробуваних на приматах.[8][9]

Хоча протималярійні ліки є на ринку, хвороба зберігає загрозу для людей, що живуть в ендемічних областях, де не існує належного доступу до ефективних препаратів. Згідно з даними організації «Лікарі без кордонів», середні витрати на лікування людини, зараженої малярією, у деяких африканських країнах становлять 0,25 — 2,40 доларів США.[10]

Профілактика[ред.ред. код]

Методи, які використовують для запобігання розповсюдженню хвороби або щоб захиститися в областях, де малярія ендемічна, включають профілактичні ліки, знищення комарів та запобігання укусам комарів. Зараз немає вакцини проти малярії, але ведуться активні дослідження для її створення.

Профілактичні ліки[ред.ред. код]

Декілька препаратів, більшість з яких також використовуються для лікування малярії, можуть вживатися для профілактики. Загалом, ці ліки приймають щодня або щотижня в нижчій дозі, ніж для лікування. Використання профілактичних ліків рідко практичне для мешканців ендемічних областей і, звичайно, обмежене до короткочасних відвідувачів малярійних областей завдяки потенційно високій вартості та побічним ефектам цих ліків.

З початку 17 століття для профілактики використовують хінін. Розвиток ефективніших альтернатив, таких як хінакрін, хлорокін і примакін, в 20 столітті скоротив використання хініну. З появою штаму Plasmodium falciparum, резистентного проти хлорокіну, хінін повернувся, але не для профілактики малярії.

Сучасні ліки для профілактики включають мефлокін (Ларіам®), доксициклін та атовакуон-прогуаніл гідрохлорид (Маларон®). Вибір, який препарат приймати, звичайно залежить від резистентності паразитів в області та побічних ефектів. Профілактичний ефект не проявляється негайно, тому слід починати приймати профілактичні ліки за 1-2 тижні до прибуття до небезпечної зони та продовжувати 1-4 тижні після повернення.

Знищення комарів[ред.ред. код]

Знищення комарів за допомогою ДДТ

Зусилля зі знищення малярії шляхом усунення комарів досягли успіху в деяких областях. Колись малярія була поширена в Сполучених Штатах і Південній Європі, але висушування боліт і покращення санітарії, разом з контролем і лікуванням заражених людей, вивели ці області з ряду небезпечних. Наприклад, у 2002 році у США було зареєстровано 1 059 випадків малярії, зокрема 8 смертей. Проте ці зусилля були поки що не в змозі викоренити малярію в багатьох частинах світу, що розвиваються — проблема найпоширеніша в Африці.

Ефективним засобом проти комарів зарекомендував себе ДДТ. Він був розроблений під час Другої світової війни як перший сучасний інсектицид. Тоді як його спочатку використовували проти малярії, він розповсюдився і на сільське господарство. Згодом контроль сільськогосподарських шкідників, замість контролю комарів, став переважати у використанні ДДТ, особливо в країнах, що розвиваються. Протягом 1960-х усвідомлення негативних наслідків його нерозбірливого використання збільшилося, і кінець кінцем привело до заборони в багатьох країнах в 1970-х. До того часу його широке використання вже привело до еволюції стійкого до ДДТ комара в багатьох областях. Але зараз є перспектива його можливого повернення. Всесвітня організація охорони здоров'я (ВОЗ) зараз радить використання ДДТ проти малярії в ендемічних областях. Наприклад, ефективне нанесення ДДТ на внутрішні стіни кімнат, де сідають комарі. ВОЗ також рекомендує альтернативні інсектициди в областях, де комарі стійкі до ДДТ, щоб уповільнити еволюцію резистентності.[11]

Протикомарині сітки і запобігання укусам[ред.ред. код]

Протикомарина сітка — ефективний засіб проти малярії

Протикомарині сітки допомагають відокремити комарів від людей, і тому значно зменшити інфекцію і передачу малярії. Сітки — не ідеальний бар'єр, тому вони часто використовуються разом з інсектицидом, що розпилюється, щоб убити комарів перед тим, як вони знайдуть шлях крізь сітку. Тому сітки, просочені інсектицидами, набагато ефективніші.[4]

Для персонального захисту також ефективні закритий одяг та репеленти.

Репеленти — субстанції, що наносяться на шкіру або одяг для запобігтання контакту з комарами. Вони тільки відганяють, але не вбивають комарів. Репеленти класифіковані в дві категорії: природні і хімічні. Поширені природні репеленти — ефірні масла деяких рослин: цитронемова, німова та лимонникова олії.

Приклади хімічних репелентів включають:

Трансгенні комарі[ред.ред. код]

Метод безплідних комах розглядається як потенційний метод контролю над комарами. Зараз досягнуто значного прогресу у напрямку розроблення трансгенного або генетично зміненого комара, стійкого до малярії. У 2002 році дві групи вже повідомили про розробку перших зразків подібних комарів[12][13].

Вакцинація[ред.ред. код]

Зараз багато вакцин проти малярії різного типу дії знаходяться на стадії розробки, проте діячої вакцини все ще не існує. Перші обнадійливі результаті були отримані у 1967 році, коли миші, інфіковані обробленими радіацією плазмодіями, в 60% випадків були стійкими до повторної інфекції здоровими плазмодіями[14]. З того часу були здійснені подібні дослідження на людях, проте за оцінками для виробитку захисту людина повинна бути вкушена ослабленими комарами понад 1000 разів, що не є практичним[15].

На початку 21 століття були розроблені методи виділення кількості паразитів, еквівалентних великому числу комариних укусів, у чистому вигляді, на клінічні дослідження яких компанія Sanaria отримала значні кошти від уряду США та благодійних фондів[16].

Також багато зусиль спрямовано на дослідження процесів утворення імунітету, зокрема було з'ясовано, що найчастіше імунна система утворює антитіла проти білка CSP (англ. circumsporozoite protein) на поверхні спорозоїту[17], що запобігають зараженню гепатоцитів[18]. Зараз на основі CSP ведеться велике число праць з розробки антималярійної вакцини.

Серед потенційно ефективних типів вакцин найбільшою групою є прееретроцитні вакцини (що діють на протозоїв до зараження еритроцитів), включаючи засновані на CSP. Інші кандидати включають ті, що запобігають поширенню протозоїв на стадії зараження крові, ті, що запобігають адгезії до стінок кровоносних судин і плаценти, та ті, що зупиняють розвиток паразиту вже після попадання до тіла комара[19].

Першою вакциною, що вже пройшла через серію клінічних випробувань, є SPf66, розроблена Мануелем Елкіном Патарройо в 1987 році. Ця вакцина прадставляє собою комбінацію антигенів проти паразитів на стадіях спорозоїту та мерозоїту. Кілька випробувань, проведених з моменту розробки до 1993 року, показали досить різноманітні результати, з числом вилікуваних пацієнтів від 0 до 75%, через що ефективність вакцини все ще залишається недоведеною. Суперечки щодо ефективності цієї вакцини придбали політичного забарвлення, із звинувачуванням розвинутих країн з боку представників країн, що розвиваються, у неповазі до дослідників з останніх країн.

Другою вакциною стала вакцина, розроблена на основі CSP та білка (Asn-Ala-Pro15Asn-Val-Asp-Pro)2-Leu-Arg(R32LR), зв'язаного з токсином A9 Pseudomonas aeruginosa, проте цього разу результати кліничних досліджень були навіть менш успішними.

Найдовший період клінічних досліджень мала вакцина RTS,S/AS02A, розроблена в колаборації «PATH Malaria Vaccine Initiative» (на гроші Фонду Гейтсів), фармацевтичної компанії GlaxoSmithKline і військового інституту Вольтера Ріда[20]. В цій вакцині частини CSP були зв'язані з імуногенним «S-антигеном» вірусу гепатиту B; цей рекомбінантний білок вводився разом з AS02A[19]. В жовтні 2004 року досліднки заявили, що у випробуванні фази IIb на 2 тис. пацієнтів з Мозамбіку вакцина знизила ризик зараження приблизно на 30% та в понад 50% випадків знизила важкість захворювання[21]. Випробування I/IIb фази 2007 року на 214 мозамбікських дітей від 10 до 18 місяців показало зниження інфекцій на 62%[22]. Наступні результати випробувань цієї вакцини очікуються в 2011 році[23].

Значення[ред.ред. код]

Африканський госпіталь з хворими на малярію

Малярія завжди була і є однією з найнебезпечніших хвороб людини. Вона приводила до занепаду великі країни, знищувала народи, вирішувала результати війн. До відомих жертв, що найбільш ймовірно померли від малярії, належать: Олександр Македонський, Аларіх (король готів), Аттила (король гунів), Чингісхан, святий Августин, принаймні 5 римських пап, італійський поет Данте, імператор Священної Римської імперії Карл V, Христофор Колумб, Олівер Кромвель, лорд Байрон та багато інших[24].

Сучасні дані щодо малярії приведені нижче:

  • В районах, небезпечних на малярію, мешкає 2,4 мільярди людей або 40% населення світу.
  • Щороку від 300 до 500 мільйонів людей заражуються малярією, та, згідно з даними ВОЗ, ця цифра щорічно зростає на 16%. 90% випадків реєструється у Африці, із решти країн 70% випадків припадає на Індію, Бразилію, Шрі-Ланку, В'єтнам, Колумбію та Соломонові острови.
Розповсюдження малярії у світі
  • Щороку від 1,5 до 3 мільйонів людей вмирає від малярії (в 15 разів більше, ніж від СНІДу).
  • За останнє десятиліття з третього місця за числом смертних випадків у рік (після пневмонії та туберкульозу) малярія вийшла на перше серед інфекційних захворювань.
  • Щороку близько 30 000 відвідувачів небезпечних районів захворюють на малярію, 1% з них вмирає.
  • Витрати на дослідження малярії у світі становлять 58 мільйонів доларів США, або близько 0,02% всіх витрат на дослідження з медицини.
  • На одну смерть від малярії припадає 65 доларів на лікування та дослідження (у світі). Для порівняння, на одну смерть від СНІДу припадає 3400 доларів.

(Дані Malaria Site)

Посилання[ред.ред. код]

  1. Campbell, Neil A. et al. «Biology» Seventh edition. Menlo Park, CA: Addison Wesley Longman, Inc. 2005
  2. Scott P. Layne, M.D. UCLA Department of Epidemiology, «Principles of Infectious Disease Epidemiology / EPI 220»
  3. Greenwood BM, Bojang K, Whitty CJ, Targett GA Malaria // Lancet, 365 (2005) С. 1487-1498. — PMID 15850634.
  4. а б Hull, Kevin. (2006) "Malaria: Fever Wars". PBS Documentary
  5. а б «History of Malaria Parasite And Its Global Spread». Malaria Site. Архів оригіналу за 2013-06-21. 
  6. Warhurst DC, Williams JE Laboratory diagnosis of malaria // J Clin Pathol, 49 (1996) С. 533–38. — PMID 8813948.
  7. «Malaria drug resistance warning», BBC News, 2005-06-06
  8. Malaria drug offers new hope. BBC News 2002-02-15.
  9. Salom-Roig, X. et al. (2005) Dual molecules as new antimalarials. Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening 8:49-62.
  10. Medecins Sans Frontieres, «What is the Cost and Who Will Pay?»
  11. WHO frequently asked questions on DDT use for disease vector control
  12. Imperial College, London, «Scientists create first transgenic malaria mosquito», 2000-06-22.
  13. Jacobs-Lorena et al, «Researchers genetically alter mosquitoes to impair malaria transmission», Case-Western, 2002.
  14. Nussenzweig R, Vanderberg J, Most H, Orton C Protective immunity produced by the injection of x-irradiated sporozoites of plasmodium berghei // Nature, 216 (1967) (5111) С. 160–2. — DOI:10.1038/216160a0. — PMID:6057225.
  15. Hoffman SL, Goh LM, Luke TC, et al' Protection of humans against malaria by immunization with radiation-attenuated Plasmodium falciparum sporozoites // J. Infect. Dis., 185 (2002) (8) С. 1155–64. — DOI:10.1086/339409. — PMID:11930326.
  16. Sanaria Press and Publications
  17. Zavala F, Cochrane A, Nardin E, Nussenzweig R, Nussenzweig V Circumsporozoite proteins of malaria parasites contain a single immunodominant region with two or more identical epitopes // J Exp Med, 157 (1983) (6) С. 1947–57. — DOI:10.1084/jem.157.6.1947. — PMID:6189951.
  18. Hollingdale M, Nardin E, Tharavanij S, Schwartz A, Nussenzweig R Inhibition of entry of Plasmodium falciparum and P. vivax sporozoites into cultured cells; an in vitro assay of protective antibodies // J Immunol, 132 (1984) (2) С. 909–13. — PMID:6317752.
  19. а б Matuschewski K Vaccine development against malaria // Curr Opin Immunol, 18 (2006) (4) С. 449–57. — DOI:10.1016/j.coi.2006.05.004. — PMID:16765576.
  20. Heppner DG, Kester KE, Ockenhouse CF, et al' Towards an RTS,S-based, multi-stage, multi-antigen vaccine against falciparum malaria: progress at the Walter Reed Army Institute of Research // Vaccine, 23 (2005) (17-18) С. 2243–50. — DOI:10.1016/j.vaccine.2005.01.142. — PMID:15755604.
  21. Alonso PL, Sacarlal J, Aponte JJ, et al' Efficacy of the RTS,S/AS02A vaccine against Plasmodium falciparum infection and disease in young African children: randomised controlled trial // Lancet, 364 (2004) (9443) С. 1411–20. — DOI:10.1016/S0140-6736(04)17223-1. — PMID:15488216.
  22. Aponte JJ, Aide P, Renom M, et al' Safety of the RTS,S/AS02D candidate malaria vaccine in infants living in a highly endemic area of Mozambique: a double blind randomised controlled phase I/IIb trial // Lancet, 370 (November 2007) (9598) С. 1543–51. — DOI:10.1016/S0140-6736(07)61542-6. — PMID:17949807.
  23. Africa: Malaria - Vaccine Expected in 2011. Accra Mail. 9 January 2007. Accessed 15 January 2007.
  24. «History of Malaria: Famous Victims». Malaria Site. Архів оригіналу за 2013-06-21. 

Ресурси Інтернет[ред.ред. код]